• -Kalydeco comprimés pelliculés est également indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans et plus et pesant moins de 25 kg, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Kalydeco comprimés pelliculés est également indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 12 mois et plus et pesant de 7 kg à moins de 25 kg, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé avant l’initiation du traitement afin de confirmer la présence de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) indiquée cidessus ou d’une mutation R117H sur au moins un allèle du gène CFTR. La phase du variant polythymidique [poly-T] identifié avec la mutation R117H doit être déterminée conformément aux recommandations cliniques locales.
• +La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n’est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé avant l’initiation du traitement afin de confirmer la présence de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) indiquée cidessus ou d’une mutation R117H sur au moins un allèle du gène CFTR. La phase du variant polythymidique [poly-T] identifié avec la mutation R117H doit être déterminée conformément aux recommandations cliniques locales.
• -Les doses recommandées chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 2 anset plus sont présentées dans le tableau 1.
• -Tableau 1. Recommandations posologiques chez les patients âgés de 2 ans et plus
• +Les doses recommandées chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 12 mois et plus sont présentées dans le tableau 1.
• +Tableau 1. Recommandations posologiques chez les patients âgés de 12 mois et plus
• -Moins de 14 kg ≥ 7 kg bis < 14 kg Un sachet de 50 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 100 mg
• +7 kg à moins de 14 kg Un sachet de 50 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 100 mg
• -25 kg et plus Un comprimé de 150 mg pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 300 mg
• +25 kg et plus Un comprimé pelliculé de 150 mg pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 300 mg
• -La sécurité et l’efficacité de Kalydeco chez les enfants de moins de 2 ans porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +La sécurité et l’efficacité de Kalydeco chez les enfants de moins de 12 mois porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -L’efficacité de Kalydeco chez les patients de moins de 18 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Propriétés / Effets » mais elles ne permettent pas d’établir de recommandations concernant la posologie adaptée.
• +L’efficacité́ de Kalydeco chez les patients de moins de 18 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Propriétés / Effets » mais elles ne permettent pas d’établir de recommandations concernant la posologie adaptée.
• -En cas d’augmentation des transaminases, le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à sa normalisation. Le traitement doit être interrompu chez les patients ayant un taux d’ALAT ou d’ASAT supérieur à 5 x LSN. La décision d'une éventuelle reprise du traitement par Kalydeco après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu.
• +En cas d’augmentation des transaminases, le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à sa normalisation. Le traitement doit être interrompu chez les patients ayant un taux d’ALAT ou d’ASAT supérieur à 5 x LSN. La décision d’une éventuelle reprise du traitement par Kalydeco après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu.
• -Tableau 2. Effets indésirables chez les patients traités par l’ivacaftor âgés de 2 ans
• +Tableau 2. Effets indésirables chez les patients traités par l’ivacaftor âgés de 12 mois et plus
• -La sécurité a été évaluée chez 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins de 18 ans.
• +La sécurité a été évaluée chez 19 patients âgés de 12 à moins de 24 mois, 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins de 18 ans.
• -Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 34 enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (étude 6), une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 14,7 % d’entre eux (5/34). Les cinq patients avaient des taux d’ALAT ou d’ASAT maximaux > 8 x LSN, qui sont revenus aux valeurs initiales après l’interruption du traitement par l’ivacaftor granulés. Le traitement par l’ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 15,0 % (6/40) des patients traités par l’ivacaftor et chez 14,6 % (6/41) des patients qui recevaient le placebo. Un seul de ces enfants traités par l’ivacaftor (2,5 %) a présenté une élévation des ALAT et des ASAT > 8 x LSN. Les augmentations maximales des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT) étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique « Effets indésirables »). Des cas évocateurs d’un rechallenge positif ont été observés.
• +Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 34 enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (étude 6), une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 14,7 % d’entre eux (5/34). Les cinq patients avaient des taux d’ALAT ou d’ASAT maximaux > 8 x LSN, qui sont revenus aux valeurs initiales après l’interruption du traitement par l’ivacaftor granulés. Le traitement par l’ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 15,0 % (6/40) des patients traités par l’ivacaftor et chez 14,6 % (6/41) des patients qui recevaient le placebo. Un seul de ces enfants traités par l’ivacaftor (2,5 %) a présenté une élévation des ALAT et des ASAT > 8 x LSN. Les augmentations maximales des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT) étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d’une élévation des transaminases (voir rubrique « Effets indésirables »). Des cas évocateurs d’un rechallenge positif ont été observés.
• +Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines de l’ivacaftor menée chez des patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (étude 8), l’incidence de l’augmentation des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 3, > 5 et > 8 x LSN était respectivement de 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) et 11,1 % (2/18). Aucun patient n’a présenté d’augmentation de la bilirubine totale. Le traitement par l’ivacaftor n’a été arrêté chez aucun patient en raison de transaminases élevées. Le traitement par l’ivacaftor a été interrompu chez les deux patients présentant des augmentations des ALAT ou des ASAT > 8 x LSN et a été repris ensuite avec succès (voir la rubrique « Mises en garde et précautions » pour la prise en charge des augmentations des transaminases).
• +
• -L’ivacaftor potentialise de façon sélective l’activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l’ouverture du canal CFTR dans les mutations de défaut de régulation spécifiées (dont la liste figure à la rubrique « Indications / Possibilités d’emploi ») impliquées dans la diminution de la probabilité d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d’ouverture (régulation) et une diminution de l’amplitude du courant ionique (conductance). La mutation G970R provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui pourrait expliquer les résultats observés chez les patients porteurs de cette mutation dans l’étude 5 (voir « Pharmacodynamique » et « Données d’efficacité et de sécurité cliniques »).
• +L’ivacaftor potentialise de façon sélective l’activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l’ouverture du canal CFTR dans les mutations de défaut de régulation spécifiées (dont la liste figure à la rubrique « Indications / Possibilités d’emploi ») impliquées dans la diminution de la probabilité d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d’ouverture (régulation) et une diminution de l’amplitude du courant ionique (conductance). La mutation G970R provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui pourrait expliquer les résultats observés chez les patients porteurs de cette mutation dans l’étude 5 (voir « Pharmacodynamique » et « Données d’efficacité et de sécurité cliniques »).
• -Dans l’étude 7 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, de chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/l (IC à 95 % : -28 ; -20).
• +Dans l’étude 7 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, de chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/L (IC à 95 % : -28 ; -20).
• +Dans l’étude 8 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de moins de 24 mois, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (n = 10) était de -73,5 mmol/L (IC à 95 % : -86,0, -61,0).
• +
• -L’étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d’étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase-alpha (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l’association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l’âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
• +L’étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d’étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase-alpha (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l’association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l’âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
• -IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements. a Différence entre les traitements = effet de l’ivacaftor - effet du placebo b CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose. c Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans ont été groupées dans l’étude 1 ; les données de l’étude 2 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans. d Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d’apparition de la première exacerbation pulmonaire. e Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
• +IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements. a Différence entre les traitements = effet de l’ivacaftor - effet du placebo. b CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose. c Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans ont été groupées dans l’étude 1 ; les données de l’étude 2 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans. d Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d’apparition de la première exacerbation pulmonaire. e Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
• -Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion (VEMS moyen 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans l’étude ; 59 % des patients (23/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle. Au total, 36 patients ont poursuivi l'étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).
• +Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion (VEMS moyen 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans l’étude ; 59 % des patients (23/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle. Au total, 36 patients ont poursuivi l’étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).
• -G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75 ; -34) -80 (-82 ; -79) -53 (-65 ; -35) -68† -6 (-16 ; -2) -54 (-84 ; -7) -78 (-82 ; -74) -74 (-93 ; -53) -61†† (-71 ;-54) 8 (-1 ; 18) 20 (3 ; 36) 8 (-1 ; 18) 3† 3 (-1 ; 5) 9 (-20 ; 21) 3 (-1 ; 8) 11 (-2 ; 20) 5 (-3 ; 13)
• +G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75 ; -34) -80 (-82 ; -79) -53 (-65 ; -35) -68† -6 (-16 ; -2) -54 (-84 ; -7) -78 (-82 ; -74) -74 (-93 ; -53) -61†† (-71 ;-54) 8 (-1 ; 18) 20 (3 ; 36) 8 (-1 ; 18) 3† 3 (-1 ; 5) 9 (-20 ; 21) 3 (-1 ; 8) 11 (-2 ; 20) 5 (-3 ; 13)
• -Dans l’étude 4, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les études 1 et 2 ont permuté pour recevoir l’ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l’ivacaftor ont continué à recevoir l’ivacaftor pendant au moins 96 semaines; la durée de traitement par l’ivacaftor était donc d’au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d’au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
• +Dans l’étude 4, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les études 1 et 2 ont permuté pour recevoir l’ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l’ivacaftor ont continué à recevoir l’ivacaftor pendant au moins 96 semaines ; la durée de traitement par l’ivacaftor était donc d’au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d’au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
• -Dans une analyse en sous-groupe de patients âgés de 6 à 11 ans (8 patients recevant le placebo et 9 patients traités par l’ivacaftor), le groupe recevant le placebo a présenté une amélioration moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique allant de la valeur initiale de 94,0 % lors de l’inclusion à 98,4 % pendant la durée de l’étude ; une légère diminution du VEMS moyen allant de 97,5 % lors de l’inclusion à 96,2 % pendant toute l’étude, a été observée dans le groupe traité par l’ivacaftor. La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique observée pendant une période allant jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,8 % dans le groupe ivacaftor et de 3,5 % dans le groupe placebo. La différence observée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de -6,3 % [IC à 95 % : -12,0 ; -0,7]. Il n’a pas été effectué d’analyse statistique chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans la mesure où deux patients seulement étaient inclus dans cette étude.
• -Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,3 % [IC à 95 % 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant génétique R117H-7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 %: -8,1 ; 8,5].
• +Dans une analyse en sous-groupe de patients âgés de 6 à 11 ans (8 patients recevant le placebo et 9 patients traités par l’ivacaftor), le groupe recevant le placebo a présenté une amélioration moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique allant de la valeur initiale de 94,0 % lors de l’inclusion à 98,4 % pendant la durée de l’étude; une légère diminution du VEMS moyen allant de 97,5 % lors de l’inclusion à 96,2 % pendant toute l’étude, a été observée dans le groupe traité par l’ivacaftor. La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique observée pendant une période allant jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,8 % dans le groupe ivacaftor et de 3,5 % dans le groupe placebo. La différence observée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de -6,3 % [IC à 95 % : -12,0 ; -0,7]. Il n’a pas été effectué d’analyse statistique chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans la mesure où deux patients seulement étaient inclus dans cette étude.
• +Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,3 % [IC à 95 % : 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant génétique R117H- 7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 % : -8,1 ; 8,5].
• +Étude 8 : étude chez des enfants atteints de mucoviscidose et âgés de moins de 24 mois
• +Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité de l’ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 mois à moins de 24 mois ont été évalués dans une cohorte de patients issus d’une étude clinique de phase III de 24 semaines en cours, conduite en ouvert chez des patients âgés de moins de 24 mois (étude 8).
• +Dans la partie B de l’étude 8, 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge moyen de 15,2 mois lors de l’inclusion) ont été inclus dont 18 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines. Les patients recevaient l’ivacaftor 50 mg ou 75 mg en fonction de leur poids corporel lors de chaque visite de l’étude (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »). L’ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses. Les patients continuaient à recevoir leurs traitements conventionnels prescrits pour la mucoviscidose.
• +Dans la partie B de l’étude 8, le critère principal de sécurité a été évalué jusqu’à la semaine 24 (voir rubrique « Effets indésirables »). Les critères secondaires étaient l’évaluation de la pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 24 de traitement (voir rubrique « Pharmacodynamique »). Les critères tertiaires incluaient des mesures d’efficacité telles que le taux d’élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
• +Chez les patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles, le score z moyen du poids pour l’âge à l’inclusion était de 0,32 (écart-type : 0,76), avec une variation absolue moyenne de 0,15 (écart-type : 0,42) à la semaine 24, le score z moyen de la taille pour l’âge à l’inclusion était de -0,24 (écart-type : 0,83), avec une variation absolue moyenne de 0,28 (écart-type : 0,60) à la semaine 24 et le score z moyen du poids pour la taille à l’inclusion était de 0,62 (écart-type : 0,94), avec une variation absolue moyenne de 0,07 (écart-type : 0,65) à la semaine 24.
• +Chez les patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles, neuf présentaient une insuffisance pancréatique lors de l’inclusion (définie comme un taux d’élastase-1 fécale < 200 µg/g), avec des taux moyens d’élastase-1 fécale à l’inclusion et à la semaine 24 de respectivement 13,1 µg/g (écart-type : 13,2) et 261,1 µg/g (écart-type : 137,6) (variation absolue moyenne de 248,1 µg/g [écart-type : 132,9]).
• +
• -L’exposition systémique attendue à l’ivacaftor, déterminée suivant une analyse pharmacocinétique de population à partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d’âge dans le tableau 6. Les expositions systémiques attendues chez les enfants âgés de 6 à 11 ans ont été estimées à partir d’une analyse modélisée de pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d’âge.
• +L’exposition systémique attendue à l’ivacaftor, déterminée suivant une analyse pharmacocinétique de population à partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d’âge dans le tableau 6.
• +12 mois à moins de 24 mois (7 kg à < 14 kg) 50 mg toutes les 12 heures 440 (212) 9050 (3050)
• +12 mois à moins de 24 mois (≥ 14 kg à <25 kg) 75 mg toutes les 12 heures 451 (125) 9600 (1800)
• -6 à 11 ans (≥ 14 kg à < 25 kg) 75 mg toutes les 12 heures 641 (329) 10 760 (4 470)
• -6 à 11 ans (≥ 25 kg) 150 mg toutes les 12 heures 958 (546) 15 300 (7 340)
• +6 à 11 ans (≥ 14 kg à < 25 kg)* 75 mg toutes les 12 heures 641 (329) 10 760 (4 470)
• +6 à 11 ans (≥ 25 kg)* 150 mg toutes les 12 heures 958 (546) 15 300 (7 340)
• +* Les expositions systémiques attendues chez les enfants âgés de 6 à 11 ans ont été estimées à partir d’une analyse modélisée de pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d’âge.
• +
• -L’ivacaftor n’a pas provoqué d’anomalies du développement dans la portée de rates gravides traitées per os depuis la gestation jusqu’à la parturition et au sevrage à une dose de 100 mg/kg/jour. Les posologies supérieures ont entraîné des réductions de 92 % et 98 % de la survie et des indices de lactation, respectivement, ainsi qu’une réduction du poids corporel des ratons.
• +L’ivacaftor n’a pas provoqué d’anomalies du développement dans la portée de rates gravides traitées per os depuis la gestation jusqu’à la parturition et au sevrage à une dose de 100 mg/kg/jour. Les doses supérieures ont entraîné une survie et un indice de lactation respectivement de 92 % et 98 % par rapport aux valeurs témoins, ainsi qu’une réduction du poids corporel des ratons.
• -Des études de deux ans chez les souris et les rats dans le but d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’ivacaftor ont montré que l’ivacaftor n’était carcinogène pour aucune de ces espèces. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez la souris mâle et femelle à une dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 4 et 7 fois plus élevées que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et respectivement au moins 1,2 et 2,4 fois plus élevées pour ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez le rat mâle et femelle à une dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 16 et 29 fois plus élevées respectivement que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et 6 et 9 fois plus élevées respectivement en ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites.
• +Des études de deux ans chez les souris et les rats dans le but d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’ivacaftor ont montré que l’ivacaftor n’était carcinogène pour aucune de ces espèces. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez la souris mâle et femelle à une dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 4 et 7 fois plus élevées que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et respectivement au moins 1,2 et 2,4 fois plus élevées pour ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez le rat mâle et femelle à une dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 16 et 29 fois plus élevées respectivement que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et 6 et 9 fois plus élevées respectivement en ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites.
• -Pas d’exigences particulières.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.