• -Principe actif: ivacaftor
• +Principe actif : ivacaftor
• -Excipients:
• -Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline, Lactose monohydraté, Succinate d’acétate d’hypromellose, Croscarmellose sodique, Laurylsufate de sodium, Silice colloïdale, Stéarate de magnésium
• -Pelliculage: Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane (E171), Macrogol (PEG 3350), Talc, Laque aluminique d’indigotine (E132), Cire de carnauba
• -Encre d’impression: Résine de shellac, Oxyde de fer noir (E172), Propylèneglycol, Hydroxyde d’ammonium
• +Excipients :
• +Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, Lactose monohydraté, Succinate d’acétate d’hypromellose, Croscarmellose sodique, Laurylsufate de sodium, Silice colloïdale, Stéarate de magnésium
• +Pelliculage : Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane (E171), Macrogol (PEG 3350), Talc, Laque aluminique d’indigotine (E132), Cire de carnauba
• +Encre d’impression : Résine de shellac, Oxyde de fer noir (E172), Propylèneglycol, Hydroxyde d’ammonium
• -Kalydeco comprimés est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -Kalydeco comprimés est également indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Kalydeco comprimés pelliculés est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Kalydeco comprimés pelliculés est également indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -Les doses recommandées chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus sont présentées dans le tableau 1.
• +Les doses recommandées chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 2 anset plus sont présentées dans le tableau 1.
• -Moins de 14 kg Un sachet de 50 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 100 mg
• +Moins de 14 kg ≥ 7 kg bis < 14 kg Un sachet de 50 mg de granulés pris par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses 100 mg
• -En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), Kalydeco doit être administré à une dose de un comprimé ou un sachet deux fois par semaine (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• -En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine), la dose de Kalydeco doit être réduite à un comprimé ou un sachet par jour (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• +En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), Kalydeco doit être administré à une dose de un comprimé pelliculé ou un sachet deux fois par semaine (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• +En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine), la dose de Kalydeco doit être réduite à un comprimé pelliculé ou un sachet par jour (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• -Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge et ingéré immédiatement et en totalité. L’aliment ou le liquide servant au mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n’est pas consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Le médicament doit être administré immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses.
• +Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 ml d’aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l’âge et ingéré immédiatement et en totalité. L’aliment ou le liquide servant au mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n’est pas consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Le médicament doit être administré immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses.
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). Une posologie réduite à un sachet ou un comprimé une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Il n’y a aucune expérience de l’utilisation de Kalydeco chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’utilisation de Kalydeco chez ces patients n’est donc pas recommandée, sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la dose initiale recommandée doit être de un comprimé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations doit être adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• -Population pédiatrique
• -La sécurité et l’efficacité de Kalydeco chez les enfants de moins de 2 ans porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -La dose préconisée chez les enfants âgés de moins de 6 ans et pesant moins de 25 kg ne peut pas être obtenue avec Kalydeco comprimés.
• -L’efficacité de Kalydeco chez les patients de moins de 18 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Propriétés / Effets » mais elles ne permettent pas d'établir de recommandations concernant la posologie adaptée.
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). Une posologie réduite à un sachet ou un comprimé pelliculé une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Il n’y a aucune expérience de l’utilisation de Kalydeco chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’utilisation de Kalydeco chez ces patients n’est donc pas recommandée, sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la dose initiale recommandée doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations doit être adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Kalydeco chez les enfants de moins de 2 ans porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +La dose préconisée chez les enfants âgés de moins de 6 ans et pesant moins de 25 kg ne peut pas être obtenue avec Kalydeco comprimés pelliculés.
• +L’efficacité de Kalydeco chez les patients de moins de 18 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Propriétés / Effets » mais elles ne permettent pas d’établir de recommandations concernant la posologie adaptée.
• -Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou une mutation R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7; (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• -Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l’étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été < 5 mmol/L et ce groupe ne présentait pas d’amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L’efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n’a pas pu être établie (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• +Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, une mutation G970R ou R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7; (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• +Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l’étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été < 5 mmol/l et ce groupe ne présentait pas d’amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L’efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n’a pas pu être établie (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• -L'effet positif de l’ivacaftor a été moins évident chez les patients porteurs d’une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique « Propriétés / Effets »). Dans la mesure du possible, la phase du variant poly-T identifié avec la mutation R117H doit être déterminée afin d'apporter plus d'éléments pour envisager la mise en route d'un traitement chez les patients porteurs d’une mutation R117H (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
• +L’effet positif de l’ivacaftor a été moins évident chez les patients porteurs d’une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique « Propriétés / Effets »). Dans la mesure du possible, la phase du variant poly-T identifié avec la mutation R117H doit être déterminée afin d’apporter plus d’éléments pour envisager la mise en route d’un traitement chez les patients porteurs d’une mutation R117H (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
• -L’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d’une augmentation de l’exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• +L’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d’une augmentation de l’exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• -L’ivacaftor est un substrat du CYP3A. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l’exposition systémique à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé ou un sachet deux fois par semaine est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor de 3 fois et a augmenté l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +L’ivacaftor est un substrat du CYP3A. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l’exposition systémique à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet deux fois par semaine est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor de 3 fois et a augmenté l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -D’après les résultats des études in vitro, l’ivacaftor et son métabolite M1 ont la capacité d’inhiber le CYP3A et la P-gp. L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique au midazolam d’un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l’ivacaftor. L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration de Kalydeco peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments substrats de forte affinité du CYP3A et/ou substrats de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. En cas d’administration concomitante avec le midazolam, l’alprazolam, le diazépam ou le triazolam, Kalydeco doit être utilisé avec précaution et les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue d’effets indésirables associés aux benzodiazépines. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées lors de l’administration concomitante de Kalydeco avec la digoxine, la ciclosporine ou le tacrolimus. L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine.
• +D’après les résultats des études in vitro, l’ivacaftor et son métabolite M1 ont la capacité d’inhiber le CYP3A et la P-gp. L’administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique au midazolam d’un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l’ivacaftor. L’administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’exposition systémique de la digoxine d’un facteur 1,3 ; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration de Kalydeco peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments substrats de forte affinité du CYP3A et/ou substrats de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. En cas d’administration concomitante avec le midazolam (par voie orale), l’alprazolam, le diazépam ou le triazolam, Kalydeco doit être utilisé avec précaution et les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue d’effets indésirables associés aux benzodiazépines. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées lors de l’administration concomitante de Kalydeco avec la digoxine, la ciclosporine ou le tacrolimus. L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine.
• -Population pédiatrique
• +Enfants et adolescents
• -Les données disponibles concernant l'utilisation de l’ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Kalydeco pendant la grossesse.
• +Les données disponibles concernant l’utilisation de l’ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Kalydeco pendant la grossesse.
• -Kalydeco a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique « Effets indésirables »). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s'ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu’à la disparition des symptômes.
• +Kalydeco a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique « Effets indésirables »). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s’ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu’à la disparition des symptômes.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de 6 ans et plus ayant reçu l’ivacaftor dans l’ensemble des études de phase III contrôlées contre placebo d’une durée de 48 semaines, et dont l'incidence était entre 3 % et 9 % plus élevée que dans le groupe placebo, étaient : céphalées (23,9 %), douleur oro-pharyngée (22,0 %), infections des voies respiratoires supérieures (22,0 %), congestion nasale (20,2 %), douleur abdominale (15,6 %), rhinopharyngite (14,7 %), diarrhée (12,8 %), sensations vertigineuses (9,2 %), rash cutané (12,8 %) et contamination bactérienne de l’expectoration (12,8 %). Des augmentations des transaminases ont été observées chez 12,8 % des patients traités par l’ivacaftor contre 11,5 % des patients recevant le placebo.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de 6 ans et plus ayant reçu l’ivacaftor dans l’ensemble des études de phase III contrôlées contre placebo d’une durée de 48 semaines, et dont l’incidence était entre 3 % et 9 % plus élevée que dans le groupe placebo, étaient : céphalées (23,9 %), douleur oro-pharyngée (22,0 %), infections des voies respiratoires supérieures (22,0 %), congestion nasale (20,2 %), douleur abdominale (15,6 %), rhinopharyngite (14,7 %), diarrhée (12,8 %), sensations vertigineuses (9,2 %), rash cutané (12,8 %) et contamination bactérienne de l’expectoration (12,8 %). Des augmentations des transaminases ont été observées chez 12,8 % des patients traités par l’ivacaftor contre 11,5 % des patients recevant le placebo.
• -Au cours des études cliniques 1 et 2 controlées contre placebo d’une durée de 48 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 3,7 %, 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l’ivacaftor et de 1,0 %, 1,9% et 8,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Deux patients, l’un recevant le placebo et l’autre recevant l’ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 x LSN. Aucun des patients traités par l’ivacaftor n’a présenté une augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l’ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu’à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des cas. L’administration d’ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant une augmentation des transaminases > 5 x LSN. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Population pédiatrique
• +Au cours des études cliniques 1 et 2 contrôlées contre placebo d’une durée de 48 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 3,7 %, 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l’ivacaftor et de 1,0 %, 1,9% et 8,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Deux patients, l’un recevant le placebo et l’autre recevant l’ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 x LSN. Aucun des patients traités par l’ivacaftor n’a présenté une augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l’ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu’à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des cas. L’administration d’ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant une augmentation des transaminases > 5 x LSN. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d’une élévation des transaminases (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Enfants et adolescents
• -Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 34 enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (étude 6), une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 14,7 % d'entre eux (5/34). Les cinq patients avaient des taux d’ALAT ou d’ASAT maximaux > 8 x LSN, qui sont revenus aux valeurs initiales après l’interruption du traitement par l’ivacaftor granulés. Le traitement par l’ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 15,0 % (6/40) des patients traités par l’ivacaftor et chez 14,6 % (6/41) des patients qui recevaient le placebo. Un seul de ces enfants traités par l’ivacaftor (2,5 %) a présenté une élévation des ALAT et des ASAT > 8 x LSN. Les augmentations maximales des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT) étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique « Effets indésirables »). Des cas évocateurs d’un rechallenge positif ont été observés.
• +Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 34 enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (étude 6), une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 14,7 % d’entre eux (5/34). Les cinq patients avaient des taux d’ALAT ou d’ASAT maximaux > 8 x LSN, qui sont revenus aux valeurs initiales après l’interruption du traitement par l’ivacaftor granulés. Le traitement par l’ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 15,0 % (6/40) des patients traités par l’ivacaftor et chez 14,6 % (6/41) des patients qui recevaient le placebo. Un seul de ces enfants traités par l’ivacaftor (2,5 %) a présenté une élévation des ALAT et des ASAT > 8 x LSN. Les augmentations maximales des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT) étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Le traitement par l’ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique « Effets indésirables »). Des cas évocateurs d’un rechallenge positif ont été observés.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• -L’ivacaftor potentialise de façon sélective l’activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l’ouverture du canal CFTR dans les mutations de défaut de régulation spécifiées (dont la liste figure à la rubrique « Indications / Possibilités d’emploi ») impliquées dans la diminution de la probabilité d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d’ouverture (régulation) et une diminution de l’amplitude du courant ionique (conductance). Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l’ivacaftor potentialise l’activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n’est pas totalement élucidé.
• +L’ivacaftor potentialise de façon sélective l’activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l’ouverture du canal CFTR dans les mutations de défaut de régulation spécifiées (dont la liste figure à la rubrique « Indications / Possibilités d’emploi ») impliquées dans la diminution de la probabilité d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d’ouverture (régulation) et une diminution de l’amplitude du courant ionique (conductance). La mutation G970R provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui pourrait expliquer les résultats observés chez les patients porteurs de cette mutation dans l’étude 5 (voir « Pharmacodynamique » et « Données d’efficacité et de sécurité cliniques »).
• +Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l’ivacaftor potentialise l’activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n’est pas totalement élucidé.
• -Dans les études 1 et 2 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l’ivacaftor a entraîné une diminution rapide (15 jours), importante (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 Semaines et la valeur initiale était de -48 mmol/L [IC à 95 % : -51, -45] et de -54 mmol/L [IC à 95 % : -62, -47] respectivement) et prolongée (jusqu’à 48 semaines) de la concentration des ions chlorures dans la sueur.
• -Dans l’étude 5, partie 1 chez des patients porteurs d’une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l’ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur de -49 mmol/L par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : -57, -41) pendant 8 semaines de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne (ET) du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 8 était de -6,25 (6,55) mmol/L. Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l’étude. Lors de la visite de suivi de la Semaine 4 (4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
• -Dans l’étude 6 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs d’une mutation de défaut de régulation sur au moins un allèle du gène CFTR recevant 50 mg ou 75 mg d’ivacaftor deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -47 mmol/L (IC à 95 % : -58 ; -36).
• +Dans les études 1 et 2 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l’ivacaftor a entraîné une diminution rapide (15 jours), importante (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 Semaines et la valeur initiale était de -48 mmol/l [IC à 95 % : -51, -45] et de -54 mmol/l [IC à 95 % : -62, -47] respectivement) et prolongée (jusqu’à 48 semaines) de la concentration des ions chlorures dans la sueur.
• +Dans l’étude 5, partie 1 chez des patients porteurs d’une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l’ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur de -49 mmol/l par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : -57, -41) pendant 8 semaines de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne (ET) du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 8 était de -6,25 (6,55) mmol/l. Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l’étude. Lors de la visite de suivi de la Semaine 4 (4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
• +Dans l’étude 6 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs d’une mutation de défaut de régulation sur au moins un allèle du gène CFTR recevant 50 mg ou 75 mg d’ivacaftor deux fois par jour, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -47 mmol/l (IC à 95 % : -58 ; -36).
• -Études 1 et 2: études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D
• +Études 1 et 2 : études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D
• - Étude 1 Étude 2
• + Étude 1 Étude 2
• -IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements. a Différence entre les traitements = effet de l’ivacaftor - effet du placebo. b CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose. c Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans ont été groupées dans l’étude 1 ; les données de l’étude 2 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans. d Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d’apparition de la première exacerbation pulmonaire. e Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
• +IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements. a Différence entre les traitements = effet de l’ivacaftor - effet du placebo b CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose. c Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans ont été groupées dans l’étude 1 ; les données de l’étude 2 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans. d Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d’apparition de la première exacerbation pulmonaire. e Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
• -Étude 5: étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D
• -L’étude 5 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d’une phase d’extension en ouvert de 16 semaines (partie 2), visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D). Les résultats présentés ci-dessous sont ceux de la partie 1.
• +Étude 5 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D
• +L’étude 5 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d’une phase d’extension en ouvert de 16 semaines (partie 2), visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation G970R ou d’une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D). Les résultats présentés ci-dessous sont ceux de la partie 1.
• -Mutation (n) Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur (mmol/L) Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique (points en pourcentage)
• +Mutation (n) Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur (mmol/l) Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique (points en pourcentage)
• -G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75 ; -34) -80 (-82 ; -79) -53 (-65 ; -35) -68† -6 (-16 ; -2) -54 (-84 ; -7) -78 (-82 ; -74) -74 (-93 ; -53) -61†† (-71 ;-54) 8 (-1 ; 18) 20 (3 ; 36) 8 (-1 ; 18) 3† 3 (-1 ; 5) 9 (-20 ; 21) 3 (-1 ; 8) 11 (-2 ; 20) 5 (-3 ; 13)
• -* Il n’a pas été effectué de tests statistiques en raison du nombre faible pour chaque mutation. † Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d’évaluation de la Semaine 8. †† n = 3 pour l’analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur.
• +G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75 ; -34) -80 (-82 ; -79) -53 (-65 ; -35) -68† -6 (-16 ; -2) -54 (-84 ; -7) -78 (-82 ; -74) -74 (-93 ; -53) -61†† (-71 ;-54) 8 (-1 ; 18) 20 (3 ; 36) 8 (-1 ; 18) 3† 3 (-1 ; 5) 9 (-20 ; 21) 3 (-1 ; 8) 11 (-2 ; 20) 5 (-3 ; 13)
• +* Il n’a pas été effectué de tests statistiques en raison du nombre faible pour chaque mutation. † Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d’évaluation de la Semaine 8. †† n = 3 pour l’analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur. # Provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire.
• -Dans l’étude 4, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les études 1 et 2 ont permuté pour recevoir l’ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l’ivacaftor ont continué à recevoir l’ivacaftor pendant au moins 96 semaines ; la durée de traitement par l’ivacaftor était donc d’au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d’au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
• +Dans l’étude 4, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les études 1 et 2 ont permuté pour recevoir l’ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l’ivacaftor ont continué à recevoir l’ivacaftor pendant au moins 96 semaines; la durée de traitement par l’ivacaftor était donc d’au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d’au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
• - N Moyenne (ET)
• + N Moyenne (ET)
• - 144 72 9,4 (10,8)
• + 144 72 9,4 (10,8)
• - 96 55 9,5 (11,2)
• + 96 55 9,5 (11,2)
• - 144 25 10,3 (12,4)
• + 144 25 10,3 (12,4)
• - 96 21 10,5 (11,5)
• + 96 21 10,5 (11,5)
• -Lorsque la variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l’étude 4 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 72) qui avaient participé à l’étude 1, cette variation était de 0,0 % (écart type : 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l’étude 2, elle était de 0,6 % (écart type : 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l’amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la Semaine 48 de l’étude initiale (Jour 0 à Semaine 48) a été maintenue jusqu’à la Semaine 144. Il n’a pas été constaté d’améliorations supplémentaires dans l’étude 4 (Semaine 48 à Semaine 144).
• +Lorsque la variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l’étude 4 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 72) qui avaient participé à l’étude 1, cette variation était de 0,0 % (écarttype : 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l’étude 2, elle était de 0,6 % (écarttype : 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l’amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la Semaine 48 de l’étude initiale (Jour 0 à Semaine 48) a été maintenue jusqu’à la Semaine 144. Il n’a pas été constaté d’améliorations supplémentaires dans l’étude 4 (Semaine 48 à Semaine 144).
• -Étude 6: étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs de la mutation G551D ou d’une autre mutation de défaut de régulation
• +Étude 6 : étude chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans porteurs de la mutation G551D ou d’une autre mutation de défaut de régulation
• -Les patients de l’étude 6 étaient âgés de 2 ans à moins de 6 ans (âge moyen : 3 ans). Sur les 34 patients inclus, 26 (76,5 %) présentaient le génotype G551D-F508del de CFTR, deux patients seulement étant porteurs d’une mutation autre que G551D (S549N). Le taux moyen de chlorures dans la sueur lors de l’inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol/L (écart-type : ± 14,00). Le taux moyen d’élastase-1 fécale lors de l’inclusion (n = 27) était de 28 mg/g (écart-type : ± 95).
• -Le critère principal de cette étude était l’évaluation de la sécurité jusqu’à la Semaine 24 (voir rubrique 11). Les critères d’efficacité secondaires et exploratoires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu’à la Semaine 24 de traitement, la variation absolue du poids par rapport aux valeurs initiales, de l’indice de masse corporelle (IMC) et de la taille (confirmée par les scores z de poids, d’IMC et de taille) à la Semaine 24 de traitement et l’élastase -1 fécale. Des données concernant le VEMS en pourcentage de la valeur théorique (critère exploratoire) étaient disponibles pour 3 patients du groupe ivacaftor 50 mg et pour 17 patients du groupe ivacaftor 75 mg.
• -La moyenne globale de la variation absolue (analyse groupée des deux groupes de patients traités par l’ivacaftor) de l’IMC à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de 0,32 kg/m2 (écart-type : ± 0,54) et la moyenne globale de la variation du score z de l’IMC pour l'âge de 0,37 (écart-type : ± 0,42). La moyenne globale de la variation du score z de la taille pour l'âge était de -0,01 (écart-type : ± 0,33). La moyenne globale de la variation du taux d’élastase-1 fécale par rapport à la valeur initiale (n = 27) était de 99,8 mg/g (écart-type : ± 138,4). Six patients qui avaient un taux initial inférieur à 200 mg/g ont obtenu un taux ≥ 200 mg/g à la Semaine 24. La moyenne globale de la variation du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théorique - à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale (critère exploratoire) était de 1,8 (écart-type : ± 17,81).
• -Étude 7: étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR
• -L’étude 7 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l’inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l'âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant jusqu’à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d’évaluation principal de l’efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à 95 % : -1,1 ; 5,4].
• +Les patients de l’étude 6 étaient âgés de 2 ans à moins de 6 ans (âge moyen : 3 ans). Sur les 34 patients inclus, 26 (76,5 %) présentaient le génotype G551D-F508del de CFTR, deux patients seulement étant porteurs d’une mutation autre que G551D (S549N). Le taux moyen de chlorures dans la sueur lors de l’inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol/l (écart-type : ± 14,00). Le taux moyen d’élastase-1 fécale lors de l’inclusion (n = 27) était de 28 mg/g (écart-type : ± 95).
• +Le critère principal de cette étude était l’évaluation de la sécurité jusqu’à la Semaine 24 (voir rubrique 11). Les critères d’efficacité secondaires et exploratoires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu’à la Semaine 24 de traitement, la variation absolue du poids par rapport aux valeurs initiales, de l’indice de masse corporelle (IMC) et de la taille (confirmée par les scores z de poids, d’IMC et de taille) à la Semaine 24 de traitement et l’élastase-1 fécale. Des données concernant le VEMS en pourcentage de la valeur théorique (critère exploratoire) étaient disponibles pour 3 patients du groupe ivacaftor 50 mg et pour 17 patients du groupe ivacaftor 75 mg.
• +La moyenne globale de la variation absolue (analyse groupée des deux groupes de patients traités par l’ivacaftor) de l’IMC à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de 0,32 kg/m2 (écart-type : ± 0,54) et la moyenne globale de la variation du score z de l’IMC pour l’âge de 0,37 (écart-type : ± 0,42). La moyenne globale de la variation du score z de la taille pour l’âge était de -0,01 (écart-type : ± 0,33). La moyenne globale de la variation du taux d’élastase-1 fécale par rapport à la valeur initiale (n = 27) était de 99,8 mg/g (écart-type : ± 138,4). Six patients qui avaient un taux initial inférieur à 200 mg/g ont obtenu un taux ≥ 200 mg/g à la Semaine 24. La moyenne globale de la variation du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théorique - à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale (critère exploratoire) était de 1,8 (écart-type : ± 17,81).
• +Étude 7 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR
• +L’étude 7 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l’inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l’âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant jusqu’à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d’évaluation principal de l’efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à 95 % : -1,1 ; 5,4].
• -Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,3 % [IC à 95 % 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant génétique R117H- 7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 %: -8,1 ; 8,5].
• +Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,3 % [IC à 95 % 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant génétique R117H-7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 %: -8,1 ; 8,5].
• -Population pédiatrique
• +Enfants et adolescents
• -La biodisponibilité des granulés d’ivacaftor (2 sachets de 75 mg) est comparable à celle du comprimé de 150 mg lorsqu’ils sont administrés avec un repas riche en graisses chez des volontaires sains adultes. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour les granulés par rapport aux comprimés était de 0,951 (IC à 90 % : 0,839 ; 1,08) pour l’ASC0-∞ et de 0,918 (IC 90% : 0,750 ; 1,12) pour la Cmax. L’effet des aliments sur l’absorption de l’ivacaftor est comparable pour les deux formulations comprimés et granulés.
• +La biodisponibilité des granulés d’ivacaftor (2 sachets de 75 mg) est comparable à celle du comprimé de 150 mg lorsqu’ils sont administrés avec un repas riche en graisses chez des volontaires sains adultes. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour les granulés par rapport aux comprimés était de 0,951 (IC à 90 % : 0,839 ; 1,08) pour l’ASC0-∞ et de 0,918 (IC 90% : 0,750 ; 1,12) pour la Cmax. L’effet des aliments sur l’absorption de l’ivacaftor est comparable pour les deux formulations comprimés pelliculés et granulés.
• -Après une dose unique de 150 mg d’ivacaftor, la Cmax de l’ivacaftor (moyenne [±ET] de 735 [331] ng/ml) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor (moyenne [±ET] de 16 800 [6 140] ng*h/ml) était augmentée de deux fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre ont montré qu’en réduisant la posologie de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l’équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, une posologie réduite de un comprimé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’impact de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique de l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor devrait augmenter de moins de deux fois. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• -Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15), mais l’exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Kalydeco chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la posologie initiale doit être de un comprimé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations sera adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +Après une dose unique de 150 mg d’ivacaftor, la Cmax de l’ivacaftor (moyenne [±ET] de 735 [331] ng/ml) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor (moyenne [±ET] de 16 800 [6 140] ng*h/ml) était augmentée de deux fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre ont montré qu’en réduisant la posologie de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l’équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, une posologie réduite de un comprimé pelliculé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’impact de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique de l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’ASC0-∞ de l’ivacaftor devrait augmenter de moins de deux fois. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15), mais l’exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Kalydeco chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la posologie initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations sera adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Population pédiatrique
• -L’exposition systémique attendue à l’ivacaftor, déterminée suivant une analyse pharmacocinétique de population à partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d’âge dans le tableau 6. Les expositions systémiques attendues chez les enfants âgés de 6 à 11 ans ont été estimées à partir d'une analyse modélisée de pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d’âge.
• +Enfants et adolescents
• +L’exposition systémique attendue à l’ivacaftor, déterminée suivant une analyse pharmacocinétique de population à partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d’âge dans le tableau 6. Les expositions systémiques attendues chez les enfants âgés de 6 à 11 ans ont été estimées à partir d’une analyse modélisée de pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d’âge.
• -Tranche d’âge Dose Cmin, ss ng/mL (ET) ASCτ, ss ng.h/mL (ET)
• +Tranche d’âge Dose Cmin, ss ng/ml (ET) ASCτ, ss ng•h/mL (ET)
• -Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu, du Jour 7 au Jour 35 de la période postnatale, des doses supérieures ou égales à 10 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à 0,22 fois l’exposition systémique humaine à la dose maximale recommandée évaluée d’après l’exposition systémique à l’ivacaftor et à ses principaux métabolites. Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au Jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines ni chez des chiens âgés de 4 à 5 mois. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.
• -Des études de deux ans chez les souris et les rats dans le but d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’ivacaftor ont montré que l’ivacaftor n’était carcinogène pour aucune de ces espèces. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez la souris mâle et femelle à une dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 4 et 7 fois plus élevées que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et respectivement au moins 1,2 et 2,4 fois plus élevées pour ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez le rat mâle et femelle à une dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 16 et 29 fois plus élevées respectivement que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et 6 et 9 fois plus élevées respectivement en ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites.
• +Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu, du Jour 7 au Jour 35 de la période postnatale, des doses supérieures ou égales à 10 mg/kg/jour, entraînant des expositions correspondant à 0,22 fois l’exposition systémique humaine à la dose maximale recommandée évaluée d’après l’exposition systémique à l’ivacaftor et à ses principaux métabolites. Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au Jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines ni chez des chiens âgés de 4 à 5 mois. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue.
• +Des études de deux ans chez les souris et les rats dans le but d’évaluer le pouvoir cancérogène de l’ivacaftor ont montré que l’ivacaftor n’était carcinogène pour aucune de ces espèces. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez la souris mâle et femelle à une dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 4 et 7 fois plus élevées que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et respectivement au moins 1,2 et 2,4 fois plus élevées pour ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez le rat mâle et femelle à une dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 16 et 29 fois plus élevées respectivement que l’exposition mesurée chez l’homme après un traitement par l’ivacaftor et 6 et 9 fois plus élevées respectivement en ce qui concerne les ASC totales de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites.
• -Novembre 2017
• +Juillet 2019