• -Principe actif : ivacaftor
• +Principes actifs
• +Ivacaftor
• +Excipients
• +
• -Excipients :
• -Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, Lactose monohydraté, Succinate d’acétate d’hypromellose, Croscarmellose sodique, Laurylsufate de sodium, Silice colloïdale, Stéarate de magnésium
• -Pelliculage : Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane (E171), Macrogol (PEG 3350), Talc, Laque aluminique d’indigotine (E132), Cire de carnauba
• -Encre d’impression : Résine de shellac, Oxyde de fer noir (E172), Propylèneglycol, Hydroxyde d’ammonium
• +Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, Lactose monohydraté 167,2 mg, Succinate d’acétate d’hypromellose, Croscarmellose sodique, Laurylsufate de sodium, Silice colloïdale, Stéarate de magnésium
• +Pelliculage : Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane, Macrogol (PEG 3350), Talc, Laque aluminique d’indigotine ; Cire de carnauba
• +Encre d’impression : Résine de shellac, Oxyde de fer noir, Propylèneglycol, Hydroxyde d’ammonium
• +Un comprimé contient 1,82 mg de sodium.
• +
• -Silice colloïdale, Croscarmellose sodique, Succinate d’acétate d’hypromellose, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium, Mannitol, Sucralose, Laurilsufate de sodium
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés
• -Un comprimé pelliculé contient 150 mg d’ivacaftor.
• -Comprimés pelliculés oblongs bleu clair, portant la mention « V 150 » imprimée à lֹ’encre noire sur une face et unis sur l’autre face (16,5 mm x 8,4 mm, de forme oblongue).
• -Granulés en sachet
• -Kalydeco 50 mg granulés en sachet - Chaque sachet contient 50 mg d’ivacaftor.
• -Kalydeco 75 mg granulés en sachet - Chaque sachet contient 75 mg d’ivacaftor.
• -Granulés de couleur blanche à blanc cassé mesurant environ 2 mm de diamètre.
• -Indications / Possibilités d’emploi
• -Kalydeco comprimés pelliculés est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -Kalydeco comprimés pelliculés est également indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 12 mois et plus et pesant de 7 kg à moins de 25 kg, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -Posologie / Mode d’emploi
• +Silice colloïdale, Croscarmellose sodique, Succinate d’acétate d’hypromellose, Lactose monohydraté 73,2 mg par sachet de granulés Kalydeco 50 mg et 109,8 mg par sachet de granulés Kalydeco 75 mg, Stéarate de magnésium, Mannitol, Sucralose, Laurilsufate de sodium
• +Un sachet de Kalydeco 50 mg contient 0,99 mg de sodium
• +Un sachet de Kalydeco 75 mg contient 1,49 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kalydeco comprimés pelliculés est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés/Effets »).
• +Kalydeco comprimés pelliculés est également indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés/Effets »).
• +Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 12 mois et plus et pesant de 7 kg à moins de 25 kg, porteurs de l’une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés/Effets »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• -Posologie
• +Posologie usuelle
• -Oubli d’une prise
• +Prise retardée
• -Populations particulières
• -Personnes âgées
• -Bien que les données concernant les personnes âgées porteuses d’une mutation R117H-CFTR traités par l’ivacaftor dans l’étude 7 soient très limitées, aucune adaptation de la posologie n’est jugée nécessaire en l’absence d’insuffisance hépatique modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou terminale (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• -Insuffisance hépatique
• -
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou terminale (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• +Patients âgés
• +Bien que les données concernant les personnes âgées porteuses d’une mutation R117H-CFTR traités par l’ivacaftor dans l’étude 7 soient très limitées, aucune adaptation de la posologie n’est jugée nécessaire en l’absence d’insuffisance hépatique modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -L’efficacité́ de Kalydeco chez les patients de moins de 18 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Propriétés / Effets » mais elles ne permettent pas d’établir de recommandations concernant la posologie adaptée.
• +L’efficacité́ de Kalydeco chez les patients de moins de 18 ans porteurs d’une mutation R117H du gène CFTR n’a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Propriétés/Effets » mais elles ne permettent pas d’établir de recommandations concernant la posologie adaptée.
• -Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, une mutation G970R ou R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7; (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• -Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l’étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été < 5 mmol/l et ce groupe ne présentait pas d’amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L’efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n’a pas pu être établie (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• -Les résultats d’efficacité d’une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n’ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l’ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique « Propriétés / Effets »). Par conséquent, l’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez ces patients.
• -L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans porteurs d’une mutation R117H alors que seulement deux patients adolescents étaient inclus dans l’étude 7 (voir rubrique « Propriétés / Effets »).
• -L’effet positif de l’ivacaftor a été moins évident chez les patients porteurs d’une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique « Propriétés / Effets »). Dans la mesure du possible, la phase du variant poly-T identifié avec la mutation R117H doit être déterminée afin d’apporter plus d’éléments pour envisager la mise en route d’un traitement chez les patients porteurs d’une mutation R117H (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
• +Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, une mutation G970R ou R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7; (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• +Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l’étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été < 5 mmol/l et ce groupe ne présentait pas d’amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L’efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n’a pas pu être établie (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• +Les résultats d’efficacité d’une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n’ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l’ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique « Propriétés/Effets »). Par conséquent, l’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez ces patients.
• +L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans porteurs d’une mutation R117H alors que seulement deux patients adolescents étaient inclus dans l’étude 7 (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• +L’effet positif de l’ivacaftor a été moins évident chez les patients porteurs d’une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique « Propriétés/Effets »). Dans la mesure du possible, la phase du variant poly-T identifié avec la mutation R117H doit être déterminée afin d’apporter plus d’éléments pour envisager la mise en route d’un traitement chez les patients porteurs d’une mutation R117H (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -L’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d’une augmentation de l’exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• +L’utilisation de Kalydeco n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques d’une augmentation de l’exposition systémique. Chez ces patients, la dose initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet de Kalydeco, administrée un jour sur deux (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• -La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• +La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Kalydeco chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• -En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco doit être ajustée (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi » et « Interactions »).
• +En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco doit être ajustée (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
• -Kalydeco contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être administré chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
• +Kalydeco contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être administré chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +
• -L’ivacaftor est un substrat du CYP3A. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l’exposition systémique à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet deux fois par semaine est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor de 3 fois et a augmenté l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -L’administration concomitante de Kalydeco et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition à l’ivacaftor. La consommation de pamplemousse ou d’oranges amères doit être évitée pendant le traitement par Kalydeco (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
• +L’ivacaftor est un substrat du CYP3A. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l’exposition systémique à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet deux fois par semaine est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l’exposition systémique à l’ivacaftor de 3 fois et a augmenté l’exposition systémique au métabolite M1 dans une moindre mesure que celle à l’ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco à un comprimé pelliculé ou un sachet une fois par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +L’administration concomitante de Kalydeco et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition à l’ivacaftor. La consommation de pamplemousse ou d’oranges amères doit être évitée pendant le traitement par Kalydeco (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Grossesse / Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Propriétés / Effets
• -Code ATC: R07AX02
• -Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +R07AX02
• +Mécanisme d’action
• -L’ivacaftor potentialise de façon sélective l’activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l’ouverture du canal CFTR dans les mutations de défaut de régulation spécifiées (dont la liste figure à la rubrique « Indications / Possibilités d’emploi ») impliquées dans la diminution de la probabilité d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d’ouverture (régulation) et une diminution de l’amplitude du courant ionique (conductance). La mutation G970R provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui pourrait expliquer les résultats observés chez les patients porteurs de cette mutation dans l’étude 5 (voir « Pharmacodynamique » et « Données d’efficacité et de sécurité cliniques »).
• +L’ivacaftor potentialise de façon sélective l’activité de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l’ouverture du canal CFTR dans les mutations de défaut de régulation spécifiées (dont la liste figure à la rubrique « Indications/Possibilités d’emploi ») impliquées dans la diminution de la probabilité d’ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L’ivacaftor a également potentialisé la probabilité d’ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d’ouverture (régulation) et une diminution de l’amplitude du courant ionique (conductance). La mutation G970R provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui pourrait expliquer les résultats observés chez les patients porteurs de cette mutation dans l’étude 5 (voir « Pharmacodynamique » et « Données d’efficacité et de sécurité cliniques »).
• -Dans les études 1 et 2 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l’ivacaftor a entraîné une diminution rapide (15 jours), importante (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 Semaines et la valeur initiale était de -48 mmol/l [IC à 95 % : -51, -45] et de -54 mmol/l [IC à 95 % : -62, -47] respectivement) et prolongée (jusqu’à 48 semaines) de la concentration des ions chlorures dans la sueur.
• -Dans l’étude 5, partie 1 chez des patients porteurs d’une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l’ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur de -49 mmol/l par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : -57, -41) pendant 8 semaines de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne (ET) du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 8 était de -6,25 (6,55) mmol/l. Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l’étude. Lors de la visite de suivi de la Semaine 4 (4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
• +Dans les études 1 et 2 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l’ivacaftor a entraîné une diminution rapide (15 jours), importante (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était de -48 mmol/l [IC à 95 % : -51, -45] et de -54 mmol/l [IC à 95 % : -62, -47] respectivement) et prolongée (jusqu’à 48 semaines) de la concentration des ions chlorures dans la sueur.
• +Dans l’étude 5, partie 1 chez des patients porteurs d’une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l’ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur de -49 mmol/l par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : -57, -41) pendant 8 semaines de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne (ET) du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 8 était de -6,25 (6,55) mmol/l. Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l’étude. Lors de la visite de suivi 4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor, les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
• -Dans l’étude 7 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, de chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/L (IC à 95 % : -28 ; -20).
• -Dans l’étude 8 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de moins de 24 mois, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (n = 10) était de -73,5 mmol/L (IC à 95 % : -86,0, -61,0).
• -Données d’efficacité et de sécurité cliniques
• +Dans l’étude 7 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la Semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, de chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/L (IC à 95 % : -28 ; -20).
• +Dans l’étude 8 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de moins de 24 mois, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (n = 10) était de -73,5 mmol/L (IC à 95 % : -86,0, -61,0).
• +Efficacité clinique
• -Dans la partie 1 de l’étude 5, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu’elle était de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l’ivacaftor. La valeur globale moyenne après le traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS jusqu’à la Semaine 8 de traitement par rapport à la valeur initiale (critère de jugement principal) était de 7,5 % pendant la période de traitement par l’ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La différence entre traitements observée entre l’ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC à 95 % : 7,3, 14,1) (P < 0,0001).
• +Dans la partie 1 de l’étude 5, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu’elle était de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l’ivacaftor. La valeur globale moyenne après le traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS jusqu’à la Semaine 8 de traitement par rapport à la valeur initiale (critère de jugement principal) était de 7,5 % pendant la période de traitement par l’ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La différence entre traitements observée entre l’ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC à 95 % : 7,3 ; 14,1) (P < 0,0001).
• -Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique IMC (kg/m2) Score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ- R (points)
• +Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique IMC (kg/m2) Score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
• -G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75 ; -34) -80 (-82 ; -79) -53 (-65 ; -35) -68† -6 (-16 ; -2) -54 (-84 ; -7) -78 (-82 ; -74) -74 (-93 ; -53) -61†† (-71 ;-54) 8 (-1 ; 18) 20 (3 ; 36) 8 (-1 ; 18) 3† 3 (-1 ; 5) 9 (-20 ; 21) 3 (-1 ; 8) 11 (-2 ; 20) 5 (-3 ; 13)
• -* Il n’a pas été effectué de tests statistiques en raison du nombre faible pour chaque mutation. † Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d’évaluation de la Semaine 8. †† n = 3 pour l’analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur. # Provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire.
• +G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75 ; -34) -80 (-82 ; -79) -53 (-65 ; -35) -68† -6 (-16 ; -2) -54 (-84 ; -7) -78 (-82 ; -74) -74 (-93 ; -53) -61†† (-71 ;-54) 8 (-1 ; 18) 20 (3 ; 36) 8 (-1 ; 18) 3† 3 (-1 ; 5) 9 (-20 ; 21) 3 (-1 ; 8) 11 (-2 ; 20) 5 (-3 ; 13)
• +* Il n’a pas été effectué de tests statistiques en raison du nombre faible pour chaque mutation. † Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d’évaluation de la Semaine 8. †† n = 3 pour l’analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur. # Provoque une anomalie d’épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l’absence de protéines CFTR à la surface cellulaire.
• -Lorsque la variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l’étude 4 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 72) qui avaient participé à l’étude 1, cette variation était de 0,0 % (écarttype : 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l’étude 2, elle était de 0,6 % (écarttype : 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l’amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la Semaine 48 de l’étude initiale (Jour 0 à Semaine 48) a été maintenue jusqu’à la Semaine 144. Il n’a pas été constaté d’améliorations supplémentaires dans l’étude 4 (Semaine 48 à Semaine 144).
• +Lorsque la variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l’étude 4 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 72) qui avaient participé à l’étude 1, cette variation était de 0,0 % (écart-type : 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l’étude 2, elle était de 0,6 % (écart-type : 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l’amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la Semaine 48 de l’étude initiale (Jour 0 à Semaine 48) a été maintenue jusqu’à la Semaine 144. Il n’a pas été constaté d’améliorations supplémentaires dans l’étude 4 (Semaine 48 à Semaine 144).
• -L’étude 7 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l’inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l’âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant jusqu’à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d’évaluation principal de l’efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à 95 % : -1,1 ; 5,4].
• -Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus (26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l’ivacaftor). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 4,5 % dans le groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0 % [IC à 95 % : 1,1 ; 8,8].
• -Dans une analyse en sous-groupe de patients âgés de 6 à 11 ans (8 patients recevant le placebo et 9 patients traités par l’ivacaftor), le groupe recevant le placebo a présenté une amélioration moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique allant de la valeur initiale de 94,0 % lors de l’inclusion à 98,4 % pendant la durée de l’étude; une légère diminution du VEMS moyen allant de 97,5 % lors de l’inclusion à 96,2 % pendant toute l’étude, a été observée dans le groupe traité par l’ivacaftor. La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique observée pendant une période allant jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,8 % dans le groupe ivacaftor et de 3,5 % dans le groupe placebo. La différence observée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de -6,3 % [IC à 95 % : -12,0 ; -0,7]. Il n’a pas été effectué d’analyse statistique chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans la mesure où deux patients seulement étaient inclus dans cette étude.
• -Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,3 % [IC à 95 % : 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant génétique R117H- 7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 % : -8,1 ; 8,5].
• -Les critères d’efficacité secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l’indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 de traitement et le délai jusqu’à la première exacerbation pulmonaire. Il n’a pas été observé de différences entre le traitement par l’ivacaftor et le placebo, sauf pour le domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (la différence observée jusqu’à la semaine 24 entre l’ivacaftor et le placebo était de 8,4 % [2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur (voir « Pharmacodynamique »).
• +L’étude 7 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l’inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l’âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant jusqu’à la Semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d’évaluation principal de l’efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à 95 % : -1,1 ; 5,4].
• +Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus (26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l’ivacaftor). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la Semaine 24 était de 4,5 % dans le groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0 % [IC à 95 % : 1,1 ; 8,8].
• +Dans une analyse en sous-groupe de patients âgés de 6 à 11 ans (8 patients recevant le placebo et 9 patients traités par l’ivacaftor), le groupe recevant le placebo a présenté une amélioration moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique allant de la valeur initiale de 94,0 % lors de l’inclusion à 98,4 % pendant la durée de l’étude; une légère diminution du VEMS moyen allant de 97,5 % lors de l’inclusion à 96,2 % pendant toute l’étude, a été observée dans le groupe traité par l’ivacaftor. La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique observée pendant une période allant jusqu’à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,8 % dans le groupe ivacaftor et de 3,5 % dans le groupe placebo. La différence observée entre le groupe traité par l’ivacaftor et le groupe placebo était de -6,3 % [IC à 95 % : -12,0 ; -0,7]. Il n’a pas été effectué d’analyse statistique chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans la mesure où deux patients seulement étaient inclus dans cette étude.
• +Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d’un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité l’ivacaftor et le groupe placebo était de 5,3 % [IC à 95 % : 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d’un variant génétique R117H- 7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 % : -8,1 ; 8,5].
• +Les critères d’efficacité secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la Semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l’indice de masse corporel (IMC) à la Semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la Semaine 24 de traitement et le délai jusqu’à la première exacerbation pulmonaire. Il n’a pas été observé de différences entre le traitement par l’ivacaftor et le placebo, sauf pour le domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (la différence observée jusqu’à la Semaine 24 entre l’ivacaftor et le placebo était de 8,4 % [2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur (voir « Pharmacodynamique »).
• -Dans la partie B de l’étude 8, 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge moyen de 15,2 mois lors de l’inclusion) ont été inclus dont 18 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines. Les patients recevaient l’ivacaftor 50 mg ou 75 mg en fonction de leur poids corporel lors de chaque visite de l’étude (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »). L’ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses. Les patients continuaient à recevoir leurs traitements conventionnels prescrits pour la mucoviscidose.
• -Dans la partie B de l’étude 8, le critère principal de sécurité a été évalué jusqu’à la semaine 24 (voir rubrique « Effets indésirables »). Les critères secondaires étaient l’évaluation de la pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 24 de traitement (voir rubrique « Pharmacodynamique »). Les critères tertiaires incluaient des mesures d’efficacité telles que le taux d’élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
• -Chez les patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles, le score z moyen du poids pour l’âge à l’inclusion était de 0,32 (écart-type : 0,76), avec une variation absolue moyenne de 0,15 (écart-type : 0,42) à la semaine 24, le score z moyen de la taille pour l’âge à l’inclusion était de -0,24 (écart-type : 0,83), avec une variation absolue moyenne de 0,28 (écart-type : 0,60) à la semaine 24 et le score z moyen du poids pour la taille à l’inclusion était de 0,62 (écart-type : 0,94), avec une variation absolue moyenne de 0,07 (écart-type : 0,65) à la semaine 24.
• -Chez les patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et à la semaine 24 étaient disponibles, neuf présentaient une insuffisance pancréatique lors de l’inclusion (définie comme un taux d’élastase-1 fécale < 200 µg/g), avec des taux moyens d’élastase-1 fécale à l’inclusion et à la semaine 24 de respectivement 13,1 µg/g (écart-type : 13,2) et 261,1 µg/g (écart-type : 137,6) (variation absolue moyenne de 248,1 µg/g [écart-type : 132,9]).
• +Dans la partie B de l’étude 8, 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (âge moyen de 15,2 mois lors de l’inclusion) ont été inclus dont 18 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines. Les patients recevaient l’ivacaftor 50 mg ou 75 mg en fonction de leur poids corporel lors de chaque visite de l’étude (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). L’ivacaftor était administré par voie orale toutes les 12 heures avec un repas riche en graisses. Les patients continuaient à recevoir leurs traitements conventionnels prescrits pour la mucoviscidose.
• +Dans la partie B de l’étude 8, le critère principal de sécurité a été évalué jusqu’à la Semaine 24 (voir rubrique « Effets indésirables »). Les critères secondaires étaient l’évaluation de la pharmacocinétique et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale jusqu’à la Semaine 24 de traitement (voir rubrique « Pharmacodynamique »). Les critères tertiaires incluaient des mesures d’efficacité telles que le taux d’élastase-1 fécale et les paramètres de croissance.
• +Chez les patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et à la Semaine 24 étaient disponibles, le score z moyen du poids pour l’âge à l’inclusion était de 0,32 (écart-type : 0,76), avec une variation absolue moyenne de 0,15 (écart-type : 0,42) à la Semaine 24, le score z moyen de la taille pour l’âge à l’inclusion était de -0,24 (écart-type : 0,83), avec une variation absolue moyenne de 0,28 (écart-type : 0,60) à la Semaine 24 et le score z moyen du poids pour la taille à l’inclusion était de 0,62 (écart-type : 0,94), avec une variation absolue moyenne de 0,07 (écart-type : 0,65) à la Semaine 24.
• +Chez les patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et à la Semaine 24 étaient disponibles, neuf présentaient une insuffisance pancréatique lors de l’inclusion (définie comme un taux d’élastase-1 fécale < 200 µg/g), avec des taux moyens d’élastase-1 fécale à l’inclusion et à la Semaine 24 de respectivement 13,1 µg/g (écart-type : 13,2) et 261,1 µg/g (écart-type : 137,6) (variation absolue moyenne de 248,1 µg/g [écart-type : 132,9]).
• -L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• +L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• -Biotransformation
• +Métabolisme
• -Linéarité/non linéarité
• +Linéarité/non-linéarité
• -Insuffisance hépatique
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15), mais l’exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Kalydeco chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la posologie initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations sera adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Insuffisance rénale
• -Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’ivacaftor chez des patients insuffisants rénaux. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l’urine). L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une dose orale unique de 500 mg). Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée lors de l’administration d’ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15), mais l’exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Kalydeco chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques. Chez ces patients, la posologie initiale doit être de un comprimé pelliculé ou un sachet un jour sur deux. L’intervalle entre deux administrations sera adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’ivacaftor chez des patients insuffisants rénaux. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l’urine). L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une dose orale unique de 500 mg). Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée lors de l’administration d’ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -12 mois à moins de 24 mois (7 kg à < 14 kg) 50 mg toutes les 12 heures 440 (212) 9050 (3050)
• -12 mois à moins de 24 mois (≥ 14 kg à <25 kg) 75 mg toutes les 12 heures 451 (125) 9600 (1800)
• +12 mois à moins de 24 mois (7 kg à < 14 kg) 50 mg toutes les 12 heures 440 (212) 9050 (3050)
• +12 mois à moins de 24 mois (≥ 14 kg à <25 kg) 75 mg toutes les 12 heures 451 (125) 9600 (1800)
• -L’ivacaftor a entraîné un effet inhibiteur concentration-dépendant des courants des canaux hERG (human etherà-go-go related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, ce qui est comparable à la Cmax (5,0 µM) de l’ivacaftor observée aux doses thérapeutiques. Cependant, aucun allongement de l’intervalle QT induit par l’ivacaftor n’a été observé lors d’une étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans le cadre d’études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à un an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 μM). L’ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais transitoire, des paramètres mesurant la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu’à 60 mg/kg.
• +L’ivacaftor a entraîné un effet inhibiteur concentration-dépendant des courants des canaux hERG (human ether-à-go-go related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, ce qui est comparable à la Cmax (5,0 µM) de l’ivacaftor observée aux doses thérapeutiques. Cependant, aucun allongement de l’intervalle QT induit par l’ivacaftor n’a été observé lors d’une étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans le cadre d’études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à un an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 μM). L’ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais transitoire, des paramètres mesurant la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu’à 60 mg/kg.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après mention « EXP » sur l’emballage.
• -Granulés en sachet - Le médicament mélangé est stable pendant une heure.
• -Précautions particulières de conservation
• -À conserver à 15-30ºC.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Granulés en sachet
• +Le médicament mélangé est stable pendant une heure.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15-30ºC.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -Juillet 2019
• +Mars 2020