• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Efavirenz.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum; Color E104; excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten: 600 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Efavirenz Sandoz ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-1 infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 40 kg Köpergewicht, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.
• -Efavirenz Sandoz wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, das heisst bei Patienten mit CD4-Zahlen von <50 Zellen/mm³ oder nach Versagen von Schemata, die einen Proteaseinhibitor (PI) enthalten, nicht ausreichend untersucht. Eine Kreuzresistenz von Efavirenz mit Proteaseinhibitoren wurde nicht dokumentiert. Gegenwärtig liegen keine ausreichenden Daten über die Wirksamkeit der anschliessenden Anwendung einer auf Proteaseinhibitoren basierenden Kombinationstherapie nach Versagen der Efavirenz enthaltenden Schemata vor.
• -Dosierung/Anwendung
• -Efavirenz Sandoz darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis von Efavirenz Sandoz in Kombination mit einem Proteasehemmer und/oder Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) beträgt 600 mg einmal täglich.
• -Efavirenz Sandoz Filmtabletten sollten auf nüchternen Magen eingenommen werden. Die Einnahme von Efavirenz Sandoz Filmtabletten mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Efavirenz Sandoz nüchtern am Abend vor dem Schlafen empfohlen.
• -Zur Verbesserung der Verträglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf das Nervensystem wird empfohlen, in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung Efavirenz Sandoz erst unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Dasselbe gilt für Patienten, bei denen solche Nebenwirkungen weiterbestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche (bis zu 17 Jahren): Die tägliche Einzeldosis für Kinder mit einem Körpergewicht ≥40 kg beträgt 600 mg. Für Kinder mit einem Körpergewicht von 13-40 kg sind Filmtabletten mit niedrigeren Dosisstärken und eine Lösung zum Einnehmen einer anderen Zulassungsinhaberin erhältlich. Efavirenz Sandoz Filmtabletten dürfen nur denjenigen Kindern verabreicht werden, die Filmtabletten zu schlucken vermögen. Die Einnahme von Efavirenz Sandoz mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Efavirenz Sandoz nüchtern, vorzugsweise am Abend vor dem Schlafen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme»). Bezüglich des Einsatzes von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Wegen ungenügender Anzahl von älteren Patienten war eine Auswertung der Wirksamkeit bei älteren gegenüber jüngeren Patienten nicht möglich.
• -Bezüglich der Anwendung von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. unter 13 kg Körpergewicht liegen keine Studien vor. Es gibt Hinweise, dass Efavirenz bei Kleinkindern eine andere Pharmakokinetik haben könnte. Aus diesem Grund sollte Efavirenz nicht an Kinder unter 3 Jahren verabreicht werden.
• -Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Besondere Patientengruppen»).
• -Lebererkrankungen: Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre normale, empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Besondere Patientengruppen»).
• -Kontraindikationen
• -Efavirenz Sandoz darf nicht von Kindern unter 40 kg Körpergewicht eingenommen werden.
• -Efavirenz Sandoz ist kontraindiziert bei Patienten mit klinisch relevanter Ãœberempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates.
• -Efavirenz Sandoz sollte nicht gleichzeitig mit Standarddosen von Voriconazol angewendet werden, da Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant senkt und Voriconazol die Plasmakonzentration von Efavirenz signifikant erhöht (für die Anwendung von angepassten Dosen von Voriconazol und angepassten Dosen von Efavirenz Sandoz siehe «Interaktionen»).
• -Efavirenz Sandoz sollte nicht gleichzeitig mit Paritaprevir/Ritonavir und/oder Dasabuvir angewendet werden, da dies zu erhöhten ALT-Spiegeln aufgrund einer möglichen CYP3A4-Induktion durch Efavirenz führen kann.
• -Efavirenz Sandoz darf nicht bei Patienten unter Simeprevir angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir und Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentrationen dürfen während der Einnahme von Efavirenz keine pflanzlichen Zubereitungen eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Dieser Effekt besteht auf Grund einer CYP3A4-Induktion und kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu Resistenzentwicklungen führen (siehe «Interaktionen»).
• -Efavirenz Sandoz darf bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht angewendet werden (Child Pugh Klassifikation C) (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Efavirenz Sandoz darf weder als Monotherapie zur HIV-Infektionsbehandlung, noch als einzige Zusatztherapie zu einem erfolglosen antiretroviralen Behandlungsschema eingesetzt werden. Eine Therapie mit Efavirenz Sandoz sollte immer in Kombination mit einem bzw. mehreren neuen antiretroviralen Wirkstoffen begonnen werden, mit denen der Patient noch nie behandelt wurde. Bei der Wahl des (der) neuen antiretroviralen Medikament(e)s zur Kombinationstherapie mit Efavirenz Sandoz sollte das potentielle Risiko einer Kreuzresistenz in Betracht gezogen werden. Resistente Virenstämme treten bei einer Monotherapie mit Efavirenz Sandoz schnell auf.
• -Bei der Verschreibung von Präparaten in Kombination mit Efavirenz Sandoz ist stets die entsprechende Fachinformation zu beachten. Die Kombination von Efavirenz Sandoz mit Saquinavir und/oder Ritonavir kann nicht empfohlen werden (siehe auch «Interaktionen»).
• -Wird eine Kombinationstherapie aufgrund einer vermuteten Unverträglichkeit abgebrochen, dann sollte gleichzeitig der Abbruch sämtlicher antiretroviraler Medikamente dringend erwogen werden. Die Wiedereinnahme der antiretroviralen Präparate sollte nach Abklingen der Unverträglichkeitssymptome gleichzeitig erfolgen. Von einer intermittierenden Monotherapie mit darauffolgender sequentieller Wiederaufnahme der antiretroviralen Behandlung wird abgeraten, da dies die Selektion behandlungsresistenter Viren begünstigen würde.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz Sandoz und anderen Arzneimitteln, welche Efavirenz enthalten wird nicht empfohlen, es sein denn zur Dosisanpassung (z.B. mit Rifampicin).
• -Schwangerschaft:
• -Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Efavirenz Sandoz einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollten stets Barrieremethoden (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Arzneimittelinteraktionen:
• -Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln verändern, die durch CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden. Im Steady-State ist der vorwiegende Effekt von Efavirenz eine Induktion von CYP3A4 und CYP2B6. Jedoch hat Efavirenz in vitro auch eine inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 gezeigt: Daher besteht theoretisch die Möglichkeit, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, vorübergehend erhöht sind. Patienten sollen während der ersten Woche der Therapie mit Efavirenz Sandoz keine Medikamente einnehmen, die ein CYP3A4-Substrat sind, und sowohl eine enge therapeutische Breite, als auch das Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) haben. Solche Arzneimittel sind z.B. Ergotderivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Midazolam, Triazolam, Bepridil, Cisaprid und Pimozid. Nach der ersten Woche können diese mit Vorsicht angewendet werden.
• -Hautausschläge:
• -Beim Auftreten von Hautausschlägen kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit schweren Hautausschlägen, welche mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergehen, sollte die Behandlung mit Efavirenz Sandoz abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, kann das Risiko bestehen, dass sie während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.
• -Psychiatrische Symptome:
• -Bei Patienten unter Therapie mit Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in ihrer Vorgeschichte scheinen ein grösseres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es gibt auch postmarketing Berichte über schwere Depressionen, Todesfälle durch Selbstmord, Wahnvorstellungen und psychotische Reaktionen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort mit ihrem Arzt Kontakt aufnehmen um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf Efavirenz zurückzuführen sind und danach zu entscheiden, ob das Risiko die Behandlung fortzusetzen die Vorteile überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nervensystembedingte Symptome:
• -Symptome einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigte Konzentration und abnormes Träumen sind häufig berichtete unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten, die 600 mg Efavirenz täglich erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nervensystembedingte Symptome treten gewöhnlich innerhalb der ersten 1–2 Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2–4 Wochen wieder ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der seltenen, schwerwiegenderen psychische Symptome schliessen lassen.
• -Konvulsionen:
• -Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, einschliesslich bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.
• -Einfluss der Nahrungsaufnahme:
• -Die Einnahme von Efavirenz Sandoz mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Die Einnahme von Efavirenz Sandoz nüchtern am Abend vor dem Schlafen sollte daher in Betracht gezogen werden.
• -Immunrekonstitutionssyndrom:
• -Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, berichtet. Während der Initialphase der Behandlung kann ein Patient, dessen Immunsystem auf eine Kombinationstherapie anspricht, eine entzündliche Reaktion auf indolente oder opportunistische Infektionen machen, die weiterer Abklärung und Behandlung bedürfen.
• -Im Zusammenhang mit Immunrekonstitution wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. 'Graves'disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• -Leberenzyme:
• -Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Hepatitis B oder C in der Anamnese und bei solchen, die Medikamente assoziiert mit Lebertoxizität einnehmen, ist eine Ãœberwachung der Leberwerte angezeigt.
• -Osteonekrose:
• -Obwohl angenommen wird, dass die Ätiologie der Osteonekrose multifaktoriell ist (zum Beispiel Kortikosteroidtherapie, Alkohol, schwere Immunsuppression, hoher Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose speziell bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder bei Patienten unter kombinierter antiretroviraler Langzeittherapie beschrieben. Patienten sollten bei Gelenkschmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsproblemen medizinischen Rat einholen.
• -Besondere Patientengruppen:
• -Lebererkrankungen: Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen nicht untersucht. Efavirenz ist bei Patienten mit Leberschädigungen (Child Pugh Score C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C haben unter antiretroviraler Behandlung ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potentiell tödliche hepatische unerwünschte Wirkungen. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, einschliesslich aktiver chronischer Hepatitis, haben unter antiviraler Kombinationsbehandlung eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend überwacht werden. Bei Verschlechterung der Lebererkrankung oder andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5fach erhöhten Transaminasewerten, sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten sollte eine Unterbrechung bzw. das Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Wenn Patienten mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht werden, wird eine Ãœberwachung der Leberenzyme empfohlen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
• -Eine geringe Anzahl von Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen betraf Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren. Eine Ãœberwachung der Leberenzyme sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, welche keine vorbestehende hepatische Dysfunktion oder andere Risikofaktoren aufweisen.
• -Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachung empfohlen.
• -Ältere Patienten: Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.
• -Lipide: Bei Patienten unter Efavirenz Sandoz sollte eine Ãœberwachung der Lipidwerte in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Interaktionen
• -Efavirenz ist ein CYP3A4- und CYP2B6-Induktor und ein Inhibitor einiger CYP-Isoenzyme, einschliesslich CYP3A4 (siehe «Pharmakokinetik»). Andere Verbindungen, die Substrate für CYP3A4 oder CYP2B6 sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Arzneimittelinteraktionen). Die gleichzeitige Aufnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die die CYP3A4 Aktivität beeinflussen (beispielsweise Grapefruitsaft), kann auch die Efavirenz-Exposition verändern.
• -Gleichzeitige Gabe von antiretroviralen Medikamenten
• -Proteasehemmer
• -Indinavir: Wenn Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (200 mg alle 24 Stunden) gegeben wird, sind die AUC und Cmin um ungefähr 31% bzw. 40% erniedrigt. Bei Anwendung einer erhöhten Dosierung von Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) an nicht infizierten Probanden sanken die AUC- und Cmin-Werte für Indinavir im Mittel um 33–46% bzw. um 39–57% im Vergleich zu Indinavir, wenn es alleine mit der Standarddosis (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Ähnliche Unterschiede in AUC und Cmin wurden ebenso bei HIV-infizierten Patienten gesehen, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), verglichen mit Indinavir allein (800 mg alle 8 Stunden) erhielten. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion in Betracht gezogen werden, wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält. In klinischen Studien mit Efavirenz war die Indinavir-Dosis 1000 mg alle 8 Stunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir ist keine Anpassung der Efavirenz-Dosis notwendig.
• -Bei Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich zusammen mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich waren die Indinavir AUC, Cmin und Cmax bei nicht infizierten Freiwilligen (N=14) um ca. 25%, 50% bzw. 17% erniedrigt, verglichen mit der Gabe von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. Das geometrische Mittel Cmin für Indinavir (0,33 mg/l), wenn es mit Ritonavir und Efavirenz zusammen gegeben wurde war höher als Cmin (0,15 mg/l) wenn Indinavir alleine (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Die Pharmakokinetik von Efavirenz in Kombination mit Indinavir/Ritonavir war vergleichbar mit Efavirenz alleine (600 mg einmal täglich).
• -Wenn Efavirenz 600 mg einmal täglich mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich HIV-infizierten Patienten verabreicht wurde (N=6) war die Pharmakokinetik von Indinavir und Efavirenz im Allgemeinen vergleichbar mit den Daten bei nichtinfizierten Freiwilligen.
• -Lopinavir/Ritonavir: Bei der gleichzeitigen Anwendung der Kombination Lopinavir/Ritonavir mit Efavirenz wurde, im Vergleich zur alleinigen Anwendung der Kombination Lopinavir/Ritonavir, eine signifikante Reduktion der Cmin für Lopinavir beobachtet.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz sollte eine Dosiserhöhung von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten auf 500/125 mg zweimal täglich (2 Filmtabletten 200/50 mg und 1 Filmtablette 100/25 mg) oder Sirup auf 520/130 mg zweimal täglich (6,5 ml) zusammen mit dem Essen in Betracht gezogen werden. Für die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz mit der Kombination Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten und Sirup sollte die Fachinformation dieser Formulierungen zur Anleitung konsultiert werden.
• -Nelfinavir: Die AUC und die Cmax für Nelfinavir steigen bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz um 20% resp. 21% an. Die Kombination war allgemein gut verträglich; eine Dosisanpassung bei kombinierter Verabreichung mit Efavirenz Sandoz ist nicht nötig.
• -Fosamprenavir: Es gibt keine klinisch relevante Interaktion, wenn 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich gleichzeitig mit Efavirenz (600 mg 1× täglich) angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist nicht nötig.
• -Atazanavir: Wenn Atazanavir mit Efavirenz kombiniert wird, sollte die Dosis von Atazanavir auf 400 mg erhöht werden und mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit Nahrung sowie Efavirenz 600 mg auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, eingenommen werden.
• -Darunavir/Ritonavir: Wenn Efavirenz Sandoz (600 mg einmal täglich) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg einmal täglich) angewendet wird, kann ein suboptimales Cmin von Darunavir resultieren.
• -Falls Efavirenz Sandoz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verwendet wird, sollte Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in einer Dosierung 600/100 mg verabreicht werden. Konsultieren Sie die Fachinformation von Darunavir/Ritonavir für Instruktionen zur kombinierten Anwendung mit Efavirenz Sandoz.
• -Maraviroc: Die AUC12 und Cmax für Maraviroc (100 mg zweimal täglich) sind um 45% bzw. 51% reduziert, wenn dieses zusammen mit Efavirenz Sandoz (600 mg einmal täglich), im Vergleich zu Maraviroc alleine, angewendet wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz mit Maraviroc und ohne einen PI (ausser Tipranavir/Ritonavir) oder andere starke CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von Celsentri auf 2× täglich 600 mg erhöht werden.
• -Raltegravir: Die AUC, Cmax, und Cmin für Raltegravir (400 mg Einzeldosis) waren um 36%, 36% bzw. 21% reduziert, wenn dieses zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) verabreicht wurde, im Vergleich zu Raltegravir alleine. Es ist keine Dosisanpassung für Raltegravir notwendig.
• -Ritonavir: Die Kombination Efavirenz 600 mg (1mal täglich vor dem Schlafengehen) und Ritonavir 500 mg (alle 12 Stunden) wurde bei nichtinfizierten Probanden getestet; dabei erwies sich diese Kombination als eher schlecht verträglich und war von einer höheren Rate von unerwünschten klinischen Wirkungen (z.B. Benommenheit, Ãœbelkeit, Parästhesien) und abnormalen Laborwerten (Anstieg der Leberenzyme) begleitet. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wurde in einer Studie mit Patienten nicht vertragen, es traten vermehrt schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere erhöhte Transaminasen) auf bei der max. Dosis von 600 mg Ritonavir. Die Kombination von Efavirenz Sandoz und/oder Ritonavir wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn diese Kombination verwendet wird, ist eine Ãœberwachung der Leberenzyme angezeigt.
• -Tipranavir/Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Efavirenz einmal täglich und mehrfachen Dosen von Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg zweimal täglich ergab keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax oder Cmin) von Efavirenz oder Tipranavir/Ritonavir. Bei Kombination von Efavirenz Sandoz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Saquinavir: Nach kombinierter Gabe von Efavirenz mit Saquinavir (1200 mg 3mal täglich, als Soft-Gel Kapseln) nahmen die AUC und die Cmax von Saquinavir um 62% resp. 45–50% ab. Die Anwendung von Efavirenz Sandoz in Kombination mit Saquinavir ist nicht zu empfehlen.
• -Saquinavir/Ritonavir: Es gibt keine Daten über mögliche Interaktionen von Efavirenz mit der Kombination von Saquinavir und Ritonavir.
• -HCV Protease Hemmer
• -Boceprevir: Wenn Efavirenz (600 mg einmal täglich) zusammen mit Boceprevir (800 mg dreimal täglich) verabreicht wurde, war der Plasma-Talspiegel von Boceprevir erniedrigt (Cmin ↓ 44%). Der Mechanismus der Interaktion ist die Induktion von CYP3A. Das klinische Ergebnis der beobachteten Reduktion ist nicht direkt beurteilt worden.
• -Telaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Telaprevir und Efavirenz führte zu einer reduzierten steady-state Verfügbarkeit von Telaprevir und Efavirenz. Wenn Telaprevir 1125 mg alle 8 Stunden zusammen mit Efavirenz 600 mg einmal täglich verabreicht wurde, waren die AUC, Cmax und Cmin von Telaprevir um 18%, 14%, bzw. 25% vermindert im Vergleich zur Verabreichung von Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden alleine und die AUC, Cmax und Cmin von Efavirenz waren um 18%, 24%, bzw. 10% vermindert. Der Mechanismus für diesen Effekt auf Telaprevir ist die Induktion von CYP3A durch Efavirenz. Zur Anleitung für die gleichzeitige Verabreichung mit Efavirenz wird auf die Fachinformation von Telaprevir verwiesen.
• -Simeprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz Sandoz ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Simeprevir verwiesen.
• -Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)
• -Studien über die Interaktion zwischen Efavirenz und der Kombination von Zidovudin und Lamivudin wurden bei HIV-infizierten Patienten durchgeführt. Dabei wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen verzeichnet. Spezifische Interaktions-Studien von Efavirenz mit anderen NRTIs wurden nicht durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da die NRTIs und Efavirenz über unterschiedliche Wege metabolisiert werden und daher eine Kompetition um gemeinsame Enzyme unwahrscheinlich ist.
• -Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)
• -Bezüglich einer kombinierten Anwendung von Efavirenz mit anderen NNRTIs existieren keine Studien und das Potential für pharmakokinetische und -dynamische Wechselwirkungen ist somit unbekannt.
• -Antibiotika
• -Rifamycine: Rifampicin senkte bei nichtinfizierten Probanden die AUC für Efavirenz um 26% und dessen Cmax um 20%. Die Efavirenz Dosis sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr auf 800 mg täglich erhöht werden. Entsprechende Dosisstärken sind von einer anderen Zulassungsinhaberin erhältlich. Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz Sandoz wird keine Dosisanpassung von Rifampicin empfohlen.
• -In einer Studie bei nichtinfizierten Probanden induzierte Efavirenz eine Reduktion von Cmax und der AUC um 32% bzw. 38% und erhöhte die Rifabutinclearance. Rifabutin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Diese Daten deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Medikation mit Efavirenz die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden sollte und bei Therapien, bei denen Rifabutin 2 bis 3mal pro Woche in Kombination mit Efavirenz gegeben wird, sollte die Rifabutindosis verdoppelt werden.
• -Makrolide
• -Azithromycin: Die Verabreichung einer Einzeldosis Azithromycin gleichzeitig mit Mehrfachgaben von Efavirenz an nichtinfizierte Probanden bewirkte keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen. Bei kombinierter Gabe von Azithromycin mit Efavirenz Sandoz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Clarithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 400 mg 1mal täglich mit Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Effekt von Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Clarithromycin. Die AUC und die Cmax von Clarithromycin sanken bei kombinierter Gabe mit Efavirenz um 39% resp. 26%, während für den hydroxilierten Clarithromycin-Metaboliten die AUC und die Cmax um 34% resp. 49% anstiegen. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Clarithromycin-Plasmakonzentrationen ist noch unbekannt. Bei nichtinfizierten Probanden entwickelten 46% unter Efavirenz und Clarithromycin einen Hautausschlag. Eine Dosisanpassung von Efavirenz Sandoz in Kombination mit Clarithromycin wird nicht empfohlen. Eine Alternative zu Clarithromycin sollte erwogen werden.
• -Studien über eine Kombination von Efavirenz mit anderen Makroliden, wie z.B. Erythromycin, wurden nicht durchgeführt.
• -Antimykotika
• -Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (400 mg einmal täglich oral) mit Voriconazol (200 mg alle 12 Stunden oral) führte bei nichtinfizierten Probanden zu einer beidseitigen Interaktion. Die steady state AUC und Cmax von Voriconazol sank um 77% respektive um 61% während die steady state AUC und Cmax von Efavirenz sich 44% respektive 38% erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz Sandoz und Voriconazol ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (300 mg oral einmal täglich) und Voriconazol (300 mg zweimal täglich) bei nichtinfizierten Probanden war die AUC und Cmax von Voriconazol um 55% bzw. 36% erniedrigt im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich alleine. Die AUC von Efavirenz war äquivalent, aber Cmax war um 14% erniedrigt gegenüber Efavirenz 600 mg einmal täglich alleine.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (300 mg oral einmal täglich) und Voriconazol (400 mg zweimal täglich) bei nichtinfizierten Probanden war die AUC von Voriconazol um 7% erniedrigt und Cmax war um 23% erhöht im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich alleine. Diese Unterschiede wurden als nicht klinisch signifikant betrachtet. Die AUC von Efavirenz war um 17% erhöht und Cmax war mit derjenigen von Efavirenz 600 mg einmal täglich alleine vergleichbar.
• -Wenn Efavirenz Sandoz gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht wird, sollte die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht werden und die Efavirenz Sandoz Dosis um 50% gesenkt werden, d.h. auf 300 mg täglich. Entsprechende Dosisstärken sind von einer anderen Zulassungsinhaberin erhältlich. Wenn die Behandlung mit Voriconazol abgesetzt wird, sollte die initiale Dosis von Efavirenz Sandoz wieder aufgenommen werden.
• -Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) und Itraconazol (200 mg oral alle 12 Stunden) bei nichtinfizierten Probanden senkte die steady state AUC, Cmax und Cmin von Itraconazol um 39%, 37% bzw. 44% und von Hydroxyitraconazol um 37%, 35% bzw. 43% verglichen mit Itraconazol alleine. Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde nicht beeinflusst. Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol gemacht werden kann, sollte eine alternative antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden.
• -Fluconazol: Bei Komedikation von Fluconazol und Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
• -Die möglichen Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und anderen Imidazol- und Triazol-Antimykotika, wie z.B. Ketoconazol, wurden nicht untersucht.
• -Posaconazol: Die Komedikation von Efavirenz (400 mg einmal täglich oral) mit Posaconazol (400 mg zweimal täglich oral) reduziert die AUC und Cmax von Posaconazol um 50% bzw. 45%, im Vergleich zur Anwendung von Posaconazol alleine. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz Sandoz sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
• -Antimalariawirkstoffe
• -Atovaquone und Proguanilhydrochlorid: Bei Kombination von Efavirenz (600 mg einmal täglich) mit Atovaquone und Proguanil (250/100 mg Einzeldosis) verringern sich die AUC und Cmax um 75% und 44% bei Atovaquone und die AUC von Proguanil um 43% via Induktion der Glukuronisierung. Die Kombination von Atovaquone/Proguanil mit Efavirenz Sandoz sollte möglichst vermieden werden.
• -Artemether/Lumefantrin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (600 mg einmal täglich) zusammen mit Artemether 20 mg/Lumefantrin 120 mg Tabletten (sechs 4-Tablettendosen über 3 Tage) führte zu einer Verminderung der Verfügbarkeit (AUC) von Artemether, Dihydroartemisinin (aktiver Metabolit von Artemether), und Lumefantrin um ca. 51%, 46%, bzw. 21%. Die Verfügbarkeit von Efavirenz war nicht signifikant beeinträchtigt. Da verminderte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer Verminderung der Wirksamkeit gegen Malaria führen können, sollten Efavirenz Sandoz und Artemether/Lumefantrin Tabletten nicht zusammen verabreicht werden.
• -Lipidsenkende Wirkstoffe
• -Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit den HMG-CoA Reduktasehemmern Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin hat bei nichtinfizierten Probanden die Plasmakonzentration der Statine reduziert. Cholesterinwerte sollten periodisch gemessen werden und eine Dosisanpassung der Statine könnte notwendig sein.
• -Atorvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Atorvastatin um 43% bzw. 12%, von 2-Hydroxy-Atorvastatin um 35% bzw. 13%, von 4-Hydroxy-Atorvastatin um 4% bzw. 47% und die Gesamt-HMG-CoA Reduktasehemmung um 34% bzw. 20% verglichen mit Atorvastatin alleine.
• -Pravastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Pravastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Pravastatin um 40% bzw. 18% verglichen mit Pravastatin alleine.
• -Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Simvastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Simvastatin um 69% bzw. 76%, von Simvastatinsäure um 58% bzw. 51%, die totale aktive HMG-CoA Reduktasehemmung um 60% bzw. 62% und die Gesamt-HMG-CoA Reduktasehemmung um 60% bzw. 70% verglichen mit Simvastatin alleine.
• -Die gleichzeitige Gabe von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste weder die AUC noch Cmax von Efavirenz. Für Efavirenz Sandoz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Antikoagulanzien
• -Warfarin/Acenocoumarol: Plasmakonzentrationen und Wirkung möglicherweise durch Efavirenz erhöht oder reduziert.
• -Anticonvulsiva
• -Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Carbamazepin (400 mg täglich) bei nichtinfizierten Probanden ergab eine beidseitige Beeinflussung. Die steady state AUC, Cmax und Cmin von Carbamazepin sanken um 27%, 20% bzw. 35%, während die steady state AUC, Cmax, Cmin von Efavirenz um 36%, 21% bzw. 47% sanken. Die steady state AUC, Cmax und Cmin des aktiven Carbamazepinepoxidmetaboliten blieben unverändert. Carbamazepin Plasmaspiegel sollten periodisch überprüft werden. Es gibt keine Daten zur Coadministration von höheren Dosierungen beider Arzneimittel, weshalb keine Dosierungsempfehlung gemacht werden kann und andere antikonvulsive Behandlungen in Betracht gezogen werden sollten.
• -Andere Antikonvulsiva: Es gibt keine Daten über potentielle Interaktionen von Efavirenz mit Phenytoin, Phenobarbital oder anderen Antikonvulsiva die Substrate von CYP450 Isoenzymen sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz mit einer dieser Substanzen besteht die Möglichkeit der Erniedrigung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen, deshalb sollten die Plasmaspiegel periodisch überprüft werden. Mit Efavirenz und Vigabatrin oder Gabapentin wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da Vigabatrin und Gabapentin unverändert im Urin ausgeschieden werden und deshalb nicht um die gleichen metabolischen Enzyme und Eliminationswege wie Efavirenz konkurrenzieren.
• -Hypericum-Extrakte
• -Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist möglich, dass Hypericum-Extrakte zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4 metabolisierter Proteasehemmer bzw. nicht nukleosider RT-Hemmer führen, und es dadurch zu einem Verlust der anti-viralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten.
• -Weitere Interaktionen
• -Antacida/Famotidin: Die Resorption von Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wird weder durch Aluminium-/Magnesium-Hydroxid noch durch Famotidin beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass eine Änderung des gastrischen pH-Wertes durch andere Medikamente die Resorption von Efavirenz nicht beeinflussen dürfte.
• -Hormonale Kontrazeptiva
• -Oral: Bei einer gleichzeitigen Anwendung eines oralen Kontrazeptivums (Ethinyl-Oestradiol 0,035 mg/Norgestimat 0,25 mg einmal täglich) und Efavirenz (600 mg einmal täglich) über 14 Tage, hatte Efavirenz keinen Einfluss auf die Ethinyl-Oestradiol-Konzentrationen, aber die Plasmakonzentrationen von Norelgestromin und Levonorgestrel, aktive Metaboliten von Norgestimat, waren in Anwesenheit von Efavirenz deutlich vermindert (Norelgestromin: 64%, 46% und 82% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin; Levonorgestrel: 83%, 80% und 86% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin).
• -Die klinische Bedeutung solcher Effekte ist noch unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz wurden durch Ethinyl-Oestradiol/Norgestimat nicht beeinflusst.
• -Injektion: Es existieren nur begrenzte Informationen über Efavirenz und hormonale Kontrazeption mittels Injektion. In einer 3-monatigen Arzneimittelinteraktionsstudie mit Depot-Medroxyprogesteronacetat (DMPA) und Efavirenz, blieben die Plasmakonzentrationen für Progesteron bei allen Studienteilnehmern unter 5 ng/ml, passend zu einer Unterdrückung der Ovulation.
• -Implantat: Die Interaktion zwischen Etonogestrel und Efavirenz wurde nicht untersucht. Es kann eine verminderte Verfügbarkeit von Etonogestrel erwartet werden (CYP3A4 Induktion), und es liegen Postmarketing-Berichte über das kontrazeptive Versagen von Etonogestrel bei Patienten unter Efavirenz vor.
• -Da die potentielle Wechselwirkung zwischen Efavirenz und Kontrazeptiva noch unvollständig charakterisiert ist, sollte zusätzlich zu den Kontrazeptiva eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden.
• -Immunsuppressiva: Wenn ein Immunsuppressivum, welches über CYP3A4 metabolisiert wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus), gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, muss damit gerechnet werden, dass die Verfügbarkeit des Immunsuppressivums durch Induktion von CYP3A4 herabgesetzt wird. Es liegen jedoch keine Interaktionsstudien mit Immunsuppressiva vor. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können angezeigt sein. Bei Behandlungsbeginn oder -ende mit Efavirenz Sandoz wird eine engmaschige Ãœberwachung der Immunsuppressivumkonzentrationen während mindestens 2 Wochen empfohlen (bis stabile Konzentrationen erreicht wurden).
• -Es ist nicht zu erwarten, dass Immunsuppressiva, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, die Verfügbarkeit von Efavirenz Sandoz beeinflussen.
• -Methadon: In einer Studie mit HIV-infizierten Drogenabhängigen ergab die gleichzeitige Gabe von Efavirenz und Methadon niedrigere Plasmaspiegel von Methadon mit Anzeichen für Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugserscheinungen zu kompensieren. Die Patienten sollten auf Entzugserscheinungen hin beobachtet werden und ihre Methadondosis so erhöht werden, dass diese verschwinden.
• -Antidepressiva: Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Paroxetin gab es keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter, deshalb ist bei Komedikation von Efavirenz Sandoz und Paroxetin keine Dosisanpassung notwendig. Sertralin ändert die Pharmakokinetik von Efavirenz nicht signifikant. Efavirenz senkte die Cmax, C24h und die AUC von Sertralin um 28,6 bis 46,3%. Um die Induktion des Metabolismus von Sertralin durch Efavirenz zu kompensieren, sollte die Dosis von Sertralin erhöht werden, diese Dosiserhöhung sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten.
• -Bupropion (150 mg Einzeldosis, anhaltende Freisetzung) reduziert in Kombination mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) die AUC und Cmax um 55% bzw. 34%. Die AUC von Hydroxybupropion war unverändert und die Cmax wurde via CYP2B6-Induktion um 50% erhöht. Dosiserhöhungen von Bupropion sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten, jedoch die empfohlene Maximaldosis nicht übersteigen. Es ist keine Anpassung von Efavirenz Sandoz erforderlich.
• -Cetirizin: Eine Einzeldosis Cetirizin hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz. Efavirenz senkte die Cmax von Cetirizin um 24% aber änderte die AUC von Cetirizin nicht. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Änderungen klinisch signifikant sind, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Lorazepam: Efavirenz erhöhte die Cmax und die AUC von Lorazepam um 16,3% bzw. 7,3%. Es ist unwahrscheinlich, dass diese pharmakokinetische Interaktion klinisch relevant ist, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Kalziumkanalblocker: Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) mit Diltiazem (240 mg einmal täglich oral) bei nichtinfizierten Probanden waren die AUC, Cmax und Cmin von Diltiazem um 69%, 60% bzw. 63% erniedrigt, von Desacetyldiltiazem um 75%, 64% bzw. 62% und von N-Monodesacetyldiltiazem um 37%, 28% bzw. 37% verglichen mit Diltiazem alleine (siehe Fachinformation von Diltiazem).
• -Obwohl die Pharmakokinetik von Efavirenz leicht erhöht war (11–16%), wird die Änderung nicht als klinisch signifikant bezeichnet und deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem keine Dosisanpassung für Efavirenz Sandoz notwendig.
• -Es gibt keine Daten zu potenziellen Interaktionen von Efavirenz mit anderen Kalziumkanalblockern, die Substrate von CYP3A4 Enzymen sind (z.B. Verapamil, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin). Wenn Efavirenz Sandoz gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen eingenommen wird, könnten möglicherweise die Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker erniedrigt sein. Dosisanpassungen sollten sich an der klinischen Wirkung orientieren (siehe Fachinformationen der jeweiligen Kalziumkanalblocker).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen, die mit Efavirenz behandelt werden, verhindert werden. Eine mechanische Schwangerschaftsverhütung (Präservative) sollte immer in Kombination mit anderen Methoden der Schwangerschaftsverhütung (z. Bsp. orale oder andere hormonale Verhütungsmittel) verwendet werden. Wegen der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, adäquate kontrazeptive Massnahmen bis 12 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Efavirenz Sandoz weiterzuführen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor dem Beginn einer Efavirenz-Therapie ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Efavirenz Sandoz sollte während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn es gibt keine anderen angemessenen Behandlungsmöglichkeiten.
• -Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister für post-marketing Berichte wurden über 900 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Efavirenz wird in die Milch laktierender Ratten sezerniert und kann auch in die menschliche Muttermilch übertreten. Müttern wird geraten, wenn sie Efavirenz Sandoz einnehmen, ihre Kinder nicht zu stillen. Zur Vermeidung einer HIV-Ãœbertragung wird empfohlen, dass an einer HIV-Infektion leidende Frauen ihre Kinder auf keinen Fall stillen sollten.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Spezifische Studien bezüglich der Auswirkungen von Efavirenz auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, sind nicht durchgeführt worden. Mögliche Effekte von Efavirenz sind Benommenheit, Konzentrationsschwäche und/oder Schläfrigkeit. Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome auf das Autofahren und sonstige risikoverbundene Tätigkeiten, wie das Bedienen von Maschinen, zu verzichten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz Sandoz mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Efavirenz wurde an über 9000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1008 Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit Proteaseinhibitoren und/oder NRTI erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindel (8,5%), Ãœbelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). In den Kontrollgruppen wurde Ãœbelkeit häufiger berichtet. Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge, das Nervensystem betreffende Symptome und psychiatrische Symptome.
• -Als weitere klinisch signifikante behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die mit geringerer Häufigkeit in allen klinischen Prüfungen berichtet wurden, traten auf: allergische Reaktionen, Koordinationsstörungen, Ataxie, Verwirrung, Stupor, Vertigo, Erbrechen, Diarrhoe, Hepatitis, Konzentrationsstörungen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, abnormes Träumen, Schläfrigkeit, Depression, abnorme Denkprozesse, Agitation, Amnesie, Delirium, emotionale Labilität, Euphorie, Halluzinationen und Psychosen.
• -In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (N= 1008) wurden unerwünschte Wirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäss Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Die anschliessend aufgeführte Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse ist definiert unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• -Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: abnormale Träume, Angstgefühl, Depression, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Affektlabilität, Aggression, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzination, Manie, Paranoia, Suizidversuch, Suizidgedanken.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Konzentrationsstörung, Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz.
• -Gelegentlich: Unruhe, Amnesie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Konvulsionen, abnormales Denken.
• -Augenleiden
• -Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Gelegentlich: Gleichgewichtsstörung.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Ãœbelkeit, Erbrechen.
• -Gelegentlich: akute Pankreatitis.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Gelegentlich: akute Hepatitis.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (28%).
• -Häufig: Juckreiz.
• -Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson- Syndrom.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Gelegentlich: Gynäkomastie.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Müdigkeit.
• -Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen wurden für Efavirenz in drei open-label klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die unerwünschten Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei (1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von Grad 4 (alle Erythema multiforme).
• -Weitere unerwünschte Wirkungen aus Postmarketing Erfahrung sind Neurosen, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Pruritus, Magenschmerzen, Flushing, Leberversagen, photoallergene Dermatitis, Umverteilung/Akkumulation von Körperfett an Nacken, an der Brust-, Bauch- und Retroperitoneumregion, Tinnitus und Tremor.
• -Eine geringe Anzahl der Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen, einschliesslich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren, war durch einen fulminanten Verlauf charakterisiert, in einigen Fällen mit Progredienz zu Transplantation oder Tod.
• -Das Langzeitsicherheitsprofil von Kombinationstherapien mit Efavirenz wurde in einer kontrollierten Studie (006) untersucht, in der Patienten Efavirenz, Zidovudin und Lamivudin (N= 412, mittlere Dauer 180 Wochen), Efavirenz und Indinavir (N= 415, mittlere Dauer 102 Wochen), oder Indinavir, Zidovudine und Lamivudine (N= 401, mittlere Dauer 76 Wochen) erhielten. Die Langzeittherapie von Efavirenz war in diesen Studien nicht mit Sicherheitsproblemen assoziiert.
• -Hautausschlag:
• -In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Efavirenz 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0,8% für mit Efavirenz behandelte Patienten und 0,3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0,1% für Efavirenz und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1,7% für mit Efavirenz behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Einfluss der Nahrungsaufnahme). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson Syndrom bei über 2000 mit Efavirenz behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.
• -Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Efavirenz innerhalb von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Efavirenz kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Hautausschlags das Medikament abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Efavirenz wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erfahrungen mit dem Einsatz von Efavirenz nach Abbruch einer Therapie mit anderen nichtnukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) sind limitiert. Bisher sind neunzehn Patienten, die wegen Hautausschlag eine Therapie mit Nevirapin abgebrochen hatten, mit Efavirenz behandelt worden. Von diesen Patienten entwickelten neun einen leichten bis mässigen Hautausschlag nach Therapiebeginn mit Efavirenz; zwei brachen die Behandlung ab. Hautausschläge wurden bei 59 von 182 Kindern (32%) unter Efavirenz in drei klinischen Studien über einen Median von 123 Wochen beobachtet. Die Hautausschläge waren bei 6 Patienten schwerwiegend. Der Zeitpunkt des Auftretens der Hautausschläge betrug bei pädiatrischen Patienten im Median 27 Tage (Bereich 3-1504 Tage). Eine vorbeugende Behandlung mit einem geeigneten Antihistaminikum vor Beginn einer Therapie mit Efavirenz Sandoz bei Kindern kann in Betracht gezogen werden.
• -Psychiatrische Symptome:
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Efavirenz wurde über schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien von 1008 Patienten mit Behandlungsregimen mit Efavirenz über durchschnittlich 1,6 Jahre und 635 Patienten mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 1,3 Jahren lag die Häufigkeit von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen für Efavirenz bzw. dem Kontrollregimen bei: schwere Depression (1,6%; 0,6%), Suizidgedanken (0,6%; 0,3%), nicht fatalen Suizidversuche (0,4%, 0%), aggressives Verhalten (0,4%; 0,3%), paranoide Reaktionen (0,4%; 0,3%) und manische Reaktionen (0,1%, 0%). Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen scheinen ein grösseres Risiko zu haben diese schwerwiegenden psychiatrischen Symptome zu entwickeln, mit einer Häufigkeit die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwerwiegende Depressionen und Suizidgedanken reicht. Es gibt auch postmarketing Berichte von Todesfällen durch Suizid, Wahnvorstellungen und psychische Störungen.
• -Nervensystembedingte Symptome:
• -Symptome, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes Träumen werden als häufig auftretende Nebenwirkungen bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten. In kontrollierten klinischen Studien, in denen 600 mg Efavirenz zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen angewendet wurde, traten bei 19,4% der Patienten im Vergleich zu 9,0% der Patienten der Kontrollgruppe ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.
• -In einer klinischen Studie, die 57 Kinder einschloss, zeigten sich bei 3,5% der Patienten ZNS-Symptome von moderater Intensität, vorwiegend Schwindel. Kein Kind zeigte schwerwiegende Symptome oder musste die Therapie wegen ZNS-Symptomen abbrechen.
• -ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb des ersten Tages bzw. der ersten beiden Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2–4 Wochen zurück. In einer klinischen Studie schwankte die monatliche Prävalenz von ZNS-Symptomen von mindestens mittlerer Ausprägung in den Wochen 4 bis 48 zwischen 5% und 9% bei Patienten, die mit einem Efavirenz enthaltenden Schema behandelt worden waren, und zwischen 3% und 5% bei den Patienten, die das Kontrollschema erhalten hatten. In einer Studie mit nichtinfizierten Probanden lag der Median für die Zeit bis zum Einsetzen eines repräsentativen ZNS-Symptoms bei 1 Stunde nach Einnahme der Dosis und der Median für die Dauer des Anhaltens bei 3 Stunden. Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.
• -Osteonekrose:
• -Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit antiretroviraler Kombinationstherapie. Die Häufigkeit ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Laborbefunde
• -Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5–2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Langzeitstudie 006 waren 137 Patienten, die Kombinations-therapien mit Efavirenz erhielten (mittlere Dauer 68 Wochen), und 84 Patienten, die eine Kontrolltherapie erhielten (mittlere Dauer 56 Wochen), seropositiv auf Hepatitis B (Surface Antigen positiv) und/oder C (Hepatitis-C-Antikörper positiv). Unter diesen Patienten mit Begleitinfektion fanden sich AST-Erhöhungen über 5× ULN bei 13% in der Efavirenzgruppe und bei 7% in der Kontrollgruppe; ALT-Erhöhungen über 5× ULN entwickelten sich bei 20% der Patienten unter Efavirenztherapie und bei 7% der Patienten in der Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Begleitinfektion beendeten 3% in der Efavirenzgruppe und 2% in der Kontrollgruppe die Studie aufgrund von Leber- oder Gallenproblemen. Gründe für den Studienabbruch beinhalteten Leberenzymveränderungen, es gab keinen Abbruch aufgrund von cholestatischer Hepatitis, Leberversagen oder Fettleber.
• -Lipide: Erhöhungen des Gesamtcholesterins von 10–20% wurden bei einigen nichtinfizierten Probanden unter Efavirenz beobachtet. Erhöhungen der Gesamtcholesterin- und HDL-Spiegel von nicht nüchternen Patienten um ca. 20% bzw. 25% fanden sich bei Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden, und um ca. 40% bzw. 35% bei Patienten, die mit Efavirenz + Indinavir behandelt wurden. Die Wirkungen von Efavirenz auf die Triglyceride und LDL waren nicht gut charakterisiert. In einer anderen Studie wurden Erhöhungen der Gesamtcholesterin-, HDL, Nüchtern-LDL- und Nüchtern-Triglyceridspiegel um 21%, 24%, 18% respektive 23% gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten unter Behandlung über 48 Wochen mit Efavirenz + ZDV + 3TC beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
• -Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Es wurden falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests mit einigen Screening Assays im Urin von nichtinfizierten und mit HIV infizierten Probanden unter Efavirenz berichtet. Eine Bestätigung positiver Screeningtests für Cannabinoide durch eine spezifischere Methode, wie beispielsweise Gaschromatographie/Massenspektrometrie, wird empfohlen.
• -Ãœberdosierung
• -Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz eingenommen hatten, berichteten über verstärkt auftretende neurologische Symptome. Ein Patient erlitt unwillkürliche Muskelkontraktionen.
• -Zur Behandlung einer Ãœberdosierung mit Efavirenz Sandoz empfehlen sich allgemeine Unterstützungsmassnahmen mit gleichzeitiger Ãœberwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Zur Beseitigung von nicht absorbiertem Medikament kann Aktivkohle verabreicht werden. Ein spezifisches Gegenmittel gegen überdosiertes Efavirenz existiert nicht. Da Efavirenz sehr stark an Plasmaproteine gebunden ist, eignet sich die Hämodialyse nicht, um die Substanz aus dem Blut zu entfernen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AG03
• -Wirkmechanismus
• -Efavirenz ist ein HIV-1-spezifischer, nichtnukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI). Efavirenz ist ein nicht kompetitiver Inhibitor der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT) ohne signifikanten hemmenden Effekt gegenüber der HIV-2-RT oder den DNA-Polymerasen der Wirtszelle (α, β, γ oder δ- DNA-Polymerase).
• -Mikrobiologie
• -Die für eine 90 bis 95%-ige Hemmung der Wildtyp- oder Zidovudin-resistenten Isolaten aus Labor und Klinik benötigte Konzentration liegt zwischen 1,7 bis 25 nM bei lymphoblastoiden Zelllinien, peripheren mononukleären Leukozyten (PBMCs) und Makrophagen-/Monozytenkulturen.
• -Resistenz
• -In Zellkulturen wurde Resistenz gegen Efavirenz bei folgenden Einzelsubstitutionen der Reversen Transkriptase gefunden: L100I (Leucin-Isoleucin Austausch an Position 100, 17- bis 22fache Resistenz) und K103N (Lysin-Asparagin Austausch an Position 103, 18- bis 33fache Resistenz). Ãœber einen mehr als 100fachen Sensitivitätsverlust wurde bei HIV-Varianten berichtet, welche die K103N-Mutation und zusätzliche Mutationen in der Reversen Transkriptase aufwiesen.
• -K103N war die häufigste Substitution bei Virus-Isolaten von Patienten mit Rebound. Substitutionen an RT-Position 100, 101, 108, 138, 188 bzw. 190 wurden ebenfalls beobachtet, kamen jedoch oft nur in Verbindung mit K103N vor. Bei Isolaten vor der Efavirenz-Behandlung wurde keine K103N-Mutation nachgewiesen.
• -Kreuzresistenz
• -Das in Zellkulturen ermittelte Kreuzresistenz-Profil von Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin ergab, dass die K103N-Substitution zu einem Sensibilitätsverlust gegenüber allen drei NNRTIs führte.
• -Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist, aufgrund der unterschiedlichen Zielenzyme für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs (Nukleosid-analog Reverse-Transkriptase-Hemmer) als niedrig anzusehen, weil sowohl verschiedene Bindestellen am Zielenzym, als auch verschiedene Wirkmechanismen vorliegen.
• -Pharmakokinetik
• -Die Daten wurden, wo nicht speziell erwähnt, für Kapseln erhoben.
• +Composition
• +Principe actif: éfavirenz.
• +Excipients: Lactosum monohydricum; Color E104; excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés: 600 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Utilisé en association avec d'autres substances antirétrovirales, Efavirenz Sandoz est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants dès 40 kg poids corporel présentant une infection au VIH-1 et nécessitant un traitement antirétroviral.
• +Efavirenz Sandoz n'a pas fait l'objet d'études suffisamment approfondies chez des patients atteints d'infection au VIH à un stade avancé, c'est-à-dire chez des patients avec un taux de CD4 inférieur à 50 cellules/mm³ ou après l'échec de schémas comportant un inhibiteur de la protéase (IP). Aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et des inhibiteurs de la protéase n'a été démontrée. On ne dispose actuellement pas de suffisamment de données sur l'efficacité de l'emploi, après un échec du schéma comportant Efavirenz Sandoz, d'une thérapie d'association reposant sur des inhibiteurs de la protéase.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Efavirenz Sandoz doit être utilisé uniquement en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir sous «Interactions»).
• +Adultes: La dose orale recommandée d'Efavirenz Sandoz associée à un inhibiteur de la protéase et/ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) est de 600 mg (comprimés pelliculés) par jour.
• +Efavirenz Sandoz comprimés pelliculés ne doivent être pris qu'à jeun. La prise d'Efavirenz Sandoz comprimés pelliculés en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité d'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Efavirenz Sandoz à jeun le soir avant le coucher.
• +Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre Efavirenz Sandoz immédiatement avant le coucher au cours des premières deux à quatre semaines du traitement. Cette recommandation reste ensuite valable pour les patients qui continuent à souffrir de ce type d'effets secondaires (voir sous «Mises en garde et précautions, Influence de la prise de nourriture» et «Effets indésirables»).
• +Enfants et adolescents (jusqu'à 17 ans): La dose unique quotidienne pour les enfants avec un poids corporel ≥40 kg est 600 mg. Pour les enfants avec un poids corporel de 13-40 kg, des comprimés en doses plus faibles et une solution à usage oral d'un autre titulaire de l'autorisation sont disponibles. Les comprimés pelliculés d'Efavirenz Sandoz ne peuvent être administrés qu'à des enfants capables de les avaler. La prise d'Efavirenz Sandoz comprimés pelliculés en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité de l'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Efavirenz Sandoz à jeun, de préférence le soir avant le coucher (voir sous «Mises en garde et précautions, Influence de la prise de nourriture»). On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur l'emploi de l'éfavirenz chez les enfants de moins de 3 ans ou présentant un poids corporel inférieur à 40 kg.
• +Indications posologiques spéciales
• +En raison du nombre insuffisant de patients âgés, une évaluation de l'efficacité chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes n'a pas été possible.
• +Aucune étude portant sur l'emploi de l'éfavirenz chez les enfants de moins de 3 ans ou présentant un poids inférieur à 13 kg n'est disponible. Il existe des indices suggérant que l'éfavirenz pourrait présenter une pharmacocinétique différente chez les petits enfants. C'est pourquoi éfavirenz ne doit pas être administrée à des enfants de moins de 3 ans.
• +Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas fait l'objet d'études chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Moins de 1% de la dose d'éfavirenz est toutefois éliminé dans l'urine sous forme inchangée, ce qui indique que la répercussion d'un dysfonctionnement rénal sur l'élimination de l'éfavirenz est faible (voir sous «Mises en garde et précautions, Populations particulières»).
• +Affections hépatiques: Les patients souffrant d'une affection hépatique légère à modérée devraient recevoir leur dose normale recommandée d'éfavirenz. Les patients doivent être suivis étroitement quant à des effets indésirables dépendants de la dose, en particulier concernant des symptômes se manifestant au niveau du système nerveux central (voir sous «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, Populations particulières»).
• +Contre-indications
• +Efavirenz Sandoz ne peut être pris par les enfants de moins de 40 kg de poids corporel.
• +Efavirenz Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité d'importance clinique vis-à-vis de l'un des composants du médicament.
• +Efavirenz Sandoz ne doit pas être utilisé en même temps que des doses standard de voriconazole, parce que l'éfavirenz provoque une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole et que le voriconazole entraîne une hausse significative des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz (pour l'utilisation de doses adaptées de voriconazole et d'Efavirenz Sandoz, voir sous «Interactions»).
• +Efavirenz Sandoz ne doit pas être utilisé en même temps que le paritaprévir/ritonavir et/ou le dasabuvir, car cette association peut entraîner une élévation du taux d'ALAT en raison d'une induction possible du CYP3A4 par l'éfavirenz.
• +Efavirenz Sandoz ne doit pas être utilisé chez les patients sous siméprévir. L'administration concomitante de siméprévir et d'éfavirenz a entraîné une réduction significative de la concentration plasmatique du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir (voir sous «Interactions»).
• +En raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques, aucune préparation phytothérapeutique contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne peut être prise durant le traitement à l'éfavirenz. Cet effet repose sur une induction du CYP3A4 et peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement de résistances (voir sous «Interactions»).
• +L'éfavirenz ne peut pas être utilisé chez des patients souffrant d'une affection hépatique sévère (score Child Pugh C, voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Mises en garde et précautions
• +Efavirenz Sandoz ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement de l'infection à VIH, ni comme unique traitement supplémentaire à un schéma thérapeutique antirétroviral inefficace. Le traitement par Efavirenz Sandoz devrait toujours être instauré en association avec un ou plusieurs nouveaux principes actifs antirétroviraux n'ayant encore jamais servi au traitement du patient. Lors du choix du (des) nouveau(x) médicament(s) antirétroviral (antirétroviraux) pour le traitement combiné avec Efavirenz Sandoz, il faudrait toujours prendre en considération le risque potentiel d'une résistance croisée. Des souches virales résistantes émergent rapidement au cours d'une monothérapie avec Efavirenz Sandoz.
• +Lors de la prescription de spécialités en association avec Efavirenz Sandoz, il convient de tenir compte des informations destinées aux représentants des professions médicales correspondantes. L'association d'Efavirenz Sandoz et de saquinavir et/ou de ritonavir n'est pas recommandée (voir également sous «Interactions»).
• +Lorsqu'un traitement combiné est interrompu en raison d'une intolérance présumée, il faudrait envisager d'interrompre au plus vite tous les médicaments antirétroviraux. La reprise de l'administration de tous les médicaments antirétroviraux se fera simultanément après la disparition des symptômes d'intolérance. Il est déconseillé de suivre une monothérapie intermittente suivie d'une reprise séquentielle du traitement antirétroviral, car cela favoriserait la sélection de virus résistants au traitement.
• +La prise simultanée d'Efavirenz Sandoz et d'autres médicaments contenant l'éfavirenz n'est pas recommandée, sauf dans le cas d'une adaptation de la posologie (par exemple avec la rifampicine).
• +Grossesse:
• +Des malformations ont été observées sur des foetus d'animaux traités à l'éfavirenz (voir sous «Grossesse/Allaitement»); par conséquent, les femmes prenant de l'Efavirenz Sandoz doivent éviter une grossesse. Comme moyen de contraception, les patientes doivent recourir en permanence à une méthode «barrière» (préservatifs) en association avec une méthode de contraception supplémentaire, p.ex. des contraceptifs oraux ou d'autres types de contraceptifs hormonaux (voir sous «Interactions»).
• +Interactions médicamenteuses:
• +Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être modifiées par des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4. De même, l'éfavirenz peut modifier les concentrations plasmatiques de médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2B6. À l'état stationnaire, l'effet principal de l'éfavirenz consiste en une induction du CYP3A4 et du CYP2B6. Cependant, l'éfavirenz a aussi manifesté in vitro un effet inhibiteur sur le CYP3A4: il y a donc théoriquement une possibilité que les taux de médicaments qui sont métabolisés par la voie du CYP3A4 soient temporairement augmentés. Pendant la première semaine de traitement avec Efavirenz Sandoz, les patients ne doivent pas prendre de médicaments qui sont un substrat du CYP3A4 et ont une fenêtre thérapeutique étroite ainsi qu'un potentiel d'effets indésirables sévères et/ou pouvant engager le pronostic vital (p.ex. troubles du rythme cardiaque, sédation prolongée ou dépression respiratoire). Ces médicaments englobent p.ex. les dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), le midazolam, le triazolam, le bépridil, le cisapride et le pimozide. Après la première semaine, ces médicaments peuvent être utilisés avec prudence.
• +Eruptions cutanées:
• +En cas d'apparition d'éruptions cutanées, l'emploi d'antihistaminiques appropriés et/ou de corticostéroïdes peut améliorer la tolérance et accélérer la guérison des symptômes cutanés. Chez les patients présentant des éruptions cutanées sévères, accompagnées de vésicules ou de squames, d'effets sur une muqueuse ou de fièvre, le traitement avec Efavirenz Sandoz doit être interrompu (voir sous «Effets indésirables»). Les patients chez lesquels le traitement par d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse a été arrêté en raison d'une éruption courent le risque de développer une éruption cutanée durant le traitement avec l'éfavirenz. L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée engageant le pronostic vital (p.ex. syndrome de Stevens-Johnson).
• +Symptômes psychiatriques:
• +Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités à l'éfavirenz. Les patients avec des antécédents de troubles psychiatriques semblent être exposés à un risque plus élevé de ces effets indésirables psychiatriques sévères. En particulier, les cas de dépressions sévères étaient plus fréquents chez les patients présentant des antécédents de dépression. Il existe également des rapports de post-marketing faisant état de dépressions sévères, de décès par suicide, d'hallucinations et de réactions psychotiques. Il faut expliquer aux patients qu'ils doivent immédiatement prendre contact avec leur médecin lors de l'apparition de ces symptômes, afin de déterminer si ces symptômes peuvent éventuellement être attribués à l'éfavirenz et de décider ensuite si les risques liés à la poursuite du traitement l'emportent sur les bénéfices escomptés (voir sous «Effets indésirables»).
• +Symptômes liés au système nerveux:
• +Des symptômes comprenant entre autres des vertiges, de l'insomnie, une somnolence, une altération de la concentration et des rêves anormaux sont des effets indésirables rapportés fréquemment au cours d'études cliniques chez des patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour (voir sous «Effets indésirables»). Les symptômes associés au système nerveux apparaissent habituellement en l'espace des 1 à 2 premiers jours du traitement et s'atténuent ensuite généralement après les 2 à 4 premières semaines. Les patients devraient savoir que ces symptômes s'atténuent généralement lors de la poursuite du traitement et qu'ils ne laissent pas augurer l'apparition ultérieure des symptômes psychiques rares sévères.
• +Convulsions:
• +Dans de rares cas, des convulsions ont été observées chez des patients adultes et pédiatriques sous éfavirenz, y compris chez des patients avec des antécédents de crises. Des contrôles périodiques des valeurs plasmatiques pourraient être indiqués chez des patients prenant en même temps des anticonvulsivants, métabolisés principalement par le foie, comme la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital. Au cours d'une étude sur l'interaction, l'administration simultanée de carbamazépine et d'éfavirenz s'est traduite par une baisse des taux plasmatiques de la carbamazépine (voir sous «Interactions»). La prudence est de mise chez les patients avec des antécédents de crises convulsives.
• +Influence de la prise de nourriture:
• +La prise d'Efavirenz Sandoz en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité d'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il faut envisager de prendre Efavirenz Sandoz à jeun le soir, avant le coucher.
• +Syndrome de reconstitution immunitaire:
• +Des syndromes de reconstitution immunitaire ont été rapportés pour des patients soumis à un traitement antirétroviral combiné. Durant la phase initiale du traitement, un patient, dont le système immunitaire répond à une thérapie combinée, peut développer une réaction inflammatoire lors d'infections indolentes ou opportunistes, qui nécessitent une investigation et un traitement supplémentaires.
• +En lien avec la reconstitution immunitaire, on a également rapporté la survenue de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Graves). Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et elles peuvent aussi ne se manifester que plusieurs mois après le début du traitement.
• +Enzymes hépatiques:
• +Chez les patients présentant des antécédents d'hépatite B ou C avérée ou supposée et chez ceux faisant usage de médicaments associés à une hépatotoxicité, il convient de surveiller les valeurs hépatiques.
• +Ostéonécrose:
• +Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle de l'ostéonécrose (par exemple traitement aux corticostéroïdes, alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été décrits en particulier chez des patients atteints d'une infection par VIH avancée et/ou chez des patients sous traitement au long cours avec une association antirétrovirale. En cas de douleurs articulaires, de raideur articulaire ou de problèmes locomoteurs, les patients doivent consulter leur médecin.
• +Populations particulières:
• +Affections hépatiques: Chez les patients présentant une déficience hépatique modérée à sévère, l'éfavirenz n'est pas recommandé parce qu'on ne dispose pas de données suffisantes pour juger si un ajustement de la dose est nécessaire. Etant donné que l'éfavirenz est largement métabolisé par le cytochrome P450 et que l'expérience clinique chez les patients souffrant d'affection hépatique chronique est limitée, la prudence est de mise lors de l'emploi d'éfavirenz chez des patients atteints d'une déficience hépatique légère à modérée. Les patients devraient être étroitement surveillés quant à l'apparition d'effets secondaires dépendants de la dose, en particulier toutefois de symptômes associés au SNC. Des tests de laboratoire réguliers doivent être réalisés pour évaluer l'affection hépatique (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz chez des patients atteints d'affections hépatiques sévères n'ont pas fait l'objet d'études. L'éfavirenz est contre-indiqué chez des patients atteints d'affections hépatiques (score Child Pugh C, voir sous «Contre-indications»). Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante – y compris hépatite B ou C chronique qui bénéficient d'une thérapie antirétrovirale sont exposés à un risque plus élevé d'effets hépatiques indésirables sévères et potentiellement mortels. Les patients dont les antécédents font état d'affections hépatiques, y compris d'hépatite chronique active, présentent sous traitement antiviral associé une fréquence plus élevée de troubles de la fonction hépatique et devraient être surveillés en conséquence. Lors d'une aggravation de la maladie hépatique ou d'une élévation durable du taux de transaminases, dépassant cinq fois la limite supérieure de la normale, le risque potentiel d'une toxicité hépatique significative devrait être pesé par rapport au bénéfice escompté de la poursuite d'une thérapie antirétrovirale (voir sous «Effets secondaires»). Chez ces patients, il faudrait envisager une interruption ou l'arrêt du traitement.
• +Lorsque des patients sont traités avec d'autres médicaments ayant été associés à une toxicité hépatique, il est recommandé de surveiller les enzymes hépatiques. Dans le cas d'une thérapie antirétrovirale concomitante de l'hépatite B et C, il convient également de consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• +Un faible nombre de rapports post-commercialisation signalant une défaillance hépatique ont concerné des patients sans maladie hépatique préexistante et sans autres facteurs de risque identifiables. Une surveillance des enzymes hépatiques doit donc être considérée également chez les patients ne présentant ni une dysfonction hépatique préexistante, ni d'autres facteurs de risque.
• +Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, une quantité inférieure à 1% de la dose d'éfavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, ce qui laisse supposer que l'effet d'un trouble de la fonction rénale sur l'élimination d'éfavirenz est faible (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère. Une surveillance étroite est recommandée à des fins de sécurité dans ce groupe de patients.
• +Patients âgés: En raison d'un nombre insuffisant de patients âgés dans les études cliniques, on ignore si ceux-ci répondent de manière différente de celle des patients plus jeunes.
• +Lipides: Il convient d'envisager une surveillance des taux lipidiques chez les patients sous Efavirenz Sandoz (voir sous «Effets indésirables»).
• +Les comprimés pelliculés d'Efavirenz Sandoz contiennent du lactose. Ce médicament ne doit pas être utilisé par des personnes présentant une maladie métabolique rare comme une intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactose ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
• +Interactions
• +L'éfavirenz est un inducteur du CYP3A4 et du CYP2B6 et un inhibiteur de certaines isoenzymes des CYP, y compris le CYP3A4 (voir sous «Pharmacocinétique»). D'autres substances qui sont également des substrats du CYP3A4 ou du CYP2B6 peuvent donner lieu à des concentrations plasmatiques plus basses lorsqu'elles sont administrées en même temps que l'éfavirenz (voir «Mises en garde et précautions», Interactions médicamenteuses). L'emploi simultané d'éfavirenz et de médicaments ou d'aliments influençant l'activité du CYP3A4 (par exemple le jus de pamplemousse) peut également modifier l'exposition à l'éfavirenz.
• +Administration simultanée d'autres antirétroviraux
• +Inhibiteurs de la protéase
• +Indinavir: Lorsque l'indinavir (800 mg toutes les 8 heures) est administré en même temps que l'éfavirenz (200 mg toutes les 24 heures), l'AUC de l'indinavir diminue de près de 31% et la Cmin de 40%. Lorsque des doses plus élevées d'indinavir (1000 mg toutes les 8 heures) sont administrées en même temps que l'éfavirenz (600 mg une fois par jour) à des volontaires non infectés, les valeurs d'AUC de l'indinavir ont baissé de 33–46% et celles de Cmin ont diminué de 39–57% par rapport aux valeurs mesurées lorsque l'indinavir a été administré seul à la dose standard (800 mg toutes les 8 heures). Des différences similaires au niveau de l'AUC et de la Cmin ont également été observées chez des patients infectés au VIH ayant reçu l'indinavir (1000 mg toutes les 8 heures) en même temps que l'éfavirenz (600 mg une fois par jour), par rapport aux valeurs obtenues lorsque l'indinavir a été administré seul (800 mg toutes les 8 heures). Etant donné que la signification clinique de concentrations d'indinavir plus basses n'est pas connue, l'ampleur de ces interactions pharmacocinétiques devrait être prise en compte lorsque le régime thérapeutique comprend aussi bien de l'indinavir que de l'éfavirenz. Au cours d'études cliniques avec l'éfavirenz, la dose d'indinavir était de 1000 mg toutes les 8 heures (voir sous «Propriétés/Effets»). Aucune adaptation de la dose d'éfavirenz n'est nécessaire lorsque ce dernier est administré en même temps que l'indinavir.
• +Lors de l'administration de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en même temps que l'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour à des volontaires non infectés (N= 14), l'AUC de l'indinavir avait diminué de 25% environ, la Cmin de près de 50% et la Cmax de 17% environ, en comparaison avec les valeurs observées lors de l'administration d'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. La moyenne géométrique Cmin pour l'indinavir (0,33 mg/l), lorsqu'il a été administré en même temps que le ritonavir et l'éfavirenz, était supérieure à la Cmin (0,15 mg/l) observée lorsque l'indinavir (800 mg toutes les 8 heures) a été administré seul. La pharmacocinétique de l'éfavirenz associé à l'indinavir/ritonavir était comparable à celle de l'éfavirenz seul (600 mg une fois par jour).
• +Lorsque l'éfavirenz 600 mg a été administré une fois par jour avec l'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour à des patients infectés par le VIH (N= 6), la pharmacocinétique de l'indinavir et de l'éfavirenz était généralement comparable aux données obtenues chez des volontaires non infectés.
• +Lopinavir/ritonavir: lors d'une utilisation concomitante de l'association lopinavir/ritonavir et d'éfavirenz, on a observé une réduction significative de la Cmin du lopinavir en comparaison avec l'utilisation de l'association lopinavir/ritonavir seule.
• +Lors d'une utilisation en même temps que l'éfavirenz, on doit considérer une augmentation de la posologie des comprimés pelliculés de lopinavir/ritonavir à 500/125 mg deux fois par jour (2 comprimés pelliculés de 200/50 mg et 1 comprimé pelliculé de 100/25 mg), ou une augmentation de la posologie du sirop à 520/130 mg deux fois par jour (6,5 ml) avec les repas. Avant l'administration concomitante d'éfavirenz et de l'association lopinavir/ritonavir (comprimés pelliculés ou sirop), consulter l'information professionnelle correspondante du lopinavir/ritonavir.
• +Nelfinavir: L'AUC et la Cmax du nelfinavir augmentent respectivement de 20% et de 21% lorsque le nelfinavir est administré en même temps que Efavirenz Sandoz. L'association est généralement bien tolérée; aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lorsque ce médicament est associé à Efavirenz Sandoz.
• +Fosamprénavir: Aucune interaction cliniquement significative n'est observée lors d'une administration de 700 mg de fosamprénavir en association avec 100 mg de ritonavir 2× par jour en même temps que l'éfavirenz (600 mg 1× par jour). Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.
• +Atazanavir: Lorsque l'atazanavir est associé à l'éfavirenz, la dose d'atazanavir doit être augmentée à 400 mg, à prendre avec le ritonavir 100 mg une fois par jour au moment du repas, avec prise de l'éfavirenz 600 mg à jeun, de préférence avant le coucher.
• +Darunavir/ritonavir: une administration concomitante d'Efavirenz Sandoz (600 mg une fois par jour) et de darunavir/ritonavir (800/100 mg une fois par jour) peut entraîner l'obtention d'une Cmin sous-optimale de darunavir.
• +Dans le cas d'une administration concomitante d'Efavirenz Sandoz et de darunavir/ritonavir, les doses de darunavir/ritonavir doivent être augmentées à 600/100 mg deux fois par jour. Consulter l'information professionnelle du darunavir/ritonavir pour des instructions concernant l'utilisation en association avec Efavirenz Sandoz.
• +Maraviroc: Lors d'une utilisation en association avec Efavirenz Sandoz (600 mg 1× par jour), l'AUC12 et la Cmax du maraviroc (100 mg 2× par jour) sont réduites de 45% et de 51% respectivement en comparaison avec une utilisation en monothérapie. En cas de co-administration d'éfavirenz et de maraviroc en l'absence d'IP (sauf tipranavir/ritonavir) ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg 2× par jour.
• +Raltégravir: L'AUC, la Cmax et la Cmin du raltégravir (400 mg, dose unique) ont été réduites respectivement de 36%, 36% et 21% lorsque celui-ci a été administré en même temps que l'éfavirenz (600 mg une fois par jour), en comparaison avec le raltégravir seul. Aucune adaptation de la dose de raltégravir n'est nécessaire.
• +Ritonavir: L'association de 600 mg d'Efavirenz Sandoz (une fois par jour avant le coucher) et de 500 mg de ritonavir (toutes les 12 heures) a été testée chez des volontaires non infectés; cette association s'est alors avérée plutôt mal tolérée et a été accompagnée d'un taux plus élevé d'effets cliniques indésirables (p.ex. obnubilation, nausées, paresthésies) et de valeurs de laboratoires anormales (augmentation des enzymes hépatiques). L'association d'éfavirenz et de ritonavir n'a pas été bien tolérée au cours d'une étude incluant des patients, et plusieurs effets secondaires sévères sont apparus (en particulier une élévation des transaminases) sous la dose maximale de 600 mg de ritonavir. L'association d'Efavirenz Sandoz et/ou de ritonavir n'est généralement pas recommandée. Lorsque cette association est administrée, il convient de surveiller les enzymes hépatiques.
• +Tipranavir/ritonavir: L'administration simultanée de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour et de doses répétées de tipranavir/ritonavir 750 mg/200 mg deux fois par jour n'a pas provoqué de modification significative des paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax ou Cmin) de l'éfavirenz ou du tipranavir/ritonavir. Lors de l'association d'éfavirenz et de tipranavir/ritonavir 750/200 mg, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Saquinavir: Après administration simultanée d'Efavirenz Sandoz et de saquinavir (1200 mg trois fois par jour, sous forme de capsules soft-gel), l'AUC et la Cmax du saquinavir ont baissé respectivement de 62% et de 45–50%. L'emploi d'Efavirenz Sandoz en association avec le saquinavir n'est pas recommandé.
• +Saquinavir/ritonavir: On ne dispose d'aucune donnée sur de possibles interactions entre l'éfavirenz et l'association de saquinavir et de ritonavir.
• +Inhibiteurs de la protéase du VHC
• +Bocéprévir: une administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) et de bocéprévir (800 mg trois fois par jour) a entraîné une réduction de la concentration minimale de bocéprévir (Cmin ↓ 44%). Le mécanisme de cette interaction est l'induction du CYP3A. L'impact clinique de la réduction observée n'a pas été évalué directement.
• +Télaprévir: L'administration concomitante de télaprévir et d'éfavirenz a entraîné une réduction de la biodisponibilité du télaprévir et de l'éfavirenz à l'état stationnaire. Lorsque le télaprévir 1125 mg toutes les 8 heures a été administré en même temps que l'éfavirenz 600 mg une fois par jour, l'AUC, la Cmax et la Cmin du télaprévir ont été diminuées respectivement de 18%, 14% et 25% en comparaison avec l'administration de télaprévir seul 750 mg toutes les 8 heures et l'AUC, la Cmax et la Cmin de l'éfavirenz ont été diminuées respectivement de 18%, 24% et 10%. Le mécanisme de cet effet sur le télaprévir est l'induction du CYP3A par l'éfavirenz. Pour des instructions sur l'administration concomitante avec d'Efavirenz Sandoz, prière de consulter l'information professionnelle du télaprévir.
• +Siméprévir: l'administration concomitante de siméprévir et d'éfavirenz a entraîné une réduction significative de la concentration plasmatique du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir. L'utilisation concomitante de siméprévir et de d'Efavirenz Sandoz est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications»). Consulter l'information professionnelle de siméprévir pour de plus amples informations.
• +Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
• +Des études portant sur l'interaction entre l'éfavirenz et l'association de zidovudine et de lamivudine ont été menées chez des patients présentant une infection au VIH. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a alors été notée. Aucune étude spécifique sur l'interaction entre éfavirenz et d'autres INTI n'a été menée. Des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues car les voies métaboliques des INTI et de l'éfavirenz ne sont pas les mêmes et une compétition pour une enzyme commune est très improbable.
• +Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
• +Aucune étude portant sur l'emploi simultané d'éfavirenz et d'autres INNTI n'a été effectuée, et le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n'est par conséquent pas connu.
• +Antibiotiques
• +Rifamycines: Chez des volontaires non infectés, la rifampicine a diminué l'AUC de l'éfavirenz de 26% et la Cmax de 20%. La dose d'éfavirenz lors d'une prise simultanée de rifampicine chez des patients de ≥50 kg doit être portée à 800 mg par jour. Des dosages appropriés sont disponibles chez un autre titulaire de l'autorisation. En cas d'administration simultanée d'éfavirenz et de rifampicine, aucune adaptation de la dose de cette dernière n'est recommandée.
• +Dans le cadre d'une étude avec des volontaires non infectés, l'éfavirenz a induit une réduction de 32% de la Cmax et de 38% de l'AUC et a entraîné une hausse de la clairance de la rifabutine. La rifabutine n'a exercé aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz. Ces données suggèrent que, lors de l'administration simultanée d'éfavirenz et de rifabutine, la dose journalière de rifabutine devrait être augmentée de 50% et que la dose journalière de rifabutine devrait être doublée lors de thérapies impliquant l'administration de rifabutine 2 à 3 fois par semaine en association avec l'éfavirenz.
• +Macrolides:
• +Azithromycine: L'administration d'une dose unique d'azithromycine en même temps que des administrations répétées d'Efavirenz Sandoz à des volontaires non infectés n'a pas provoqué d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. En cas d'administration combinée d'azithromycine et d'Efavirenz Sandoz, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Clarithromycine: L'administration simultanée de 400 mg d'Efavirenz Sandoz une fois par jour et de 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures pendant 7 jours a entraîné un effet significatif de l'éfavirenz sur la pharmacocinétique de la clarithromycine. Lors de l'administration simultanée d'Efavirenz Sandoz et de clarithromycine, l'AUC de cette dernière a augmenté de 39% et la Cmax de 26%, alors que l'AUC du métabolite hydroxylé de la clarithromycine a augmenté de 34% et la Cmax de 49%. La signification clinique de ces modifications au niveau des concentrations plasmatiques de la clarithromycine est encore inconnue. Parmi les volontaires non infectés, 46% ont développé une éruption cutanée lors de l'emploi simultané d'Efavirenz Sandoz et de clarithromycine. En cas d'administration combinée de clarithromycine et d'Efavirenz Sandoz, aucune adaptation de la dose de ce dernier n'est recommandée. Il convient d'envisager une alternative à la clarithromycine.
• +Aucune étude portant sur l'association d'éfavirenz avec d'autres macrolides, p.ex. l'érythromycine, n'a été menée.
• +Antifongiques
• +Voriconazole: L'emploi simultané d'éfavirenz (400 mg une fois par jour par voie orale) et de voriconazole (200 mg toutes les 12 heures par voie orale) a entraîné, chez des volontaires non infectés, une interaction réciproque. L'AUC du voriconazole a baissé de 77% et la Cmax de 61% à l'état stationnaire, alors que l'AUC de l'éfavirenz a augmenté de 44% et la Cmax de 38% à l'état stationnaire. L'emploi simultané de doses standard d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiqué (voir sous «Contre-indications»).
• +Lors de l'administration simultanée d'éfavirenz (300 mg une fois par jour par voie orale) et de voriconazole (300 mg deux fois par jour) à des volontaires non infectés, l'AUC et la Cmax du voriconazole ont été abaissées respectivement de 55% et de 36% par rapport à leurs valeurs enregistrées sous traitement de voriconazole seul à raison de 200 mg deux fois par jour. L'AUC de l'éfavirenz n'a pas changé, mais la Cmax a été abaissée de 14% par rapport à sa valeur sous éfavirenz seul 600 mg une fois par jour.
• +Lors de l'administration simultanée d'éfavirenz (300 mg une fois par jour par voie orale) et de voriconazole (400 mg deux fois par jour) à des volontaires non infectés, l'AUC du voriconazole a été abaissée de 7% et la Cmax a été augmentée de 23% par rapport à leurs valeurs enregistrées sous traitement de voriconazole seul à raison de 200 mg deux fois par jour. Ces différences n'ont pas été considérées comme significatives sur le plan clinique. L'AUC de l'éfavirenz a été augmentée de 17% et la Cmax a été comparable à celle mesurée sous éfavirenz seul 600 mg une fois par jour.
• +Lorsque l'éfavirenz est administré en même temps que le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole sera augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz sera diminuée de 50%, soit à 300 mg par jour. Des dosages appropriés sont disponibles chez un autre titulaire de l'autorisation. Lors de l'arrêt du traitement au voriconazole, on reviendra à la dose initiale d'éfavirenz.
• +Itraconazole: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg une fois par jour par voie orale) et d'itraconazole (200 mg toutes les 12 heures par voie orale) à des volontaires non infectés a entraîné des baisses respectives de l'AUC à l'état stationnaire, de la Cmax et de la Cmin de 39%, 37% et 44% pour l'itraconazole et de 37%, 35% et 43% pour l'hydroxy-itraconazole, en comparaison avec les valeurs mesurées sous itraconazole seul. La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été affectée. Aucune recommandation posologique ne pouvant être faite pour l'itraconazole, il faut envisager un traitement antifongique alternatif.
• +Fluconazole: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration simultanée de fluconazole et d'Efavirenz Sandoz à des volontaires non infectés.
• +Les interactions possibles entre Efavirenz Sandoz et d'autres antifongiques imidazoles et triazoles, p.ex. le kétoconazole, n'ont pas fait l'objet d'études.
• +Posaconazole: Une co-administration d'éfavirenz (400 mg une fois par jour, par voie orale) et de posaconazole (400 mg deux fois par jour, par voie orale) réduit l'AUC et la Cmax du posaconazole de 50% et de 45% respectivement en comparaison avec l'administration du posaconazole seul. Une co-administration de posaconazole et d'Efavirenz Sandoz doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l'emporte sur le risque.
• +Antipaludiques
• +Atovaquone et chlorhydrate de proguanil: L'administration d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) en association avec l'atovaquone et le proguanil (dose unique de 250/100 mg) entraîne des réductions de l'AUC et de la Cmax de l'atovaquone de 75% et de 44% respectivement ainsi qu'une réduction de 43% de l'AUC du proguanil en raison d'une induction de la glucuronidation. Une administration concomitante d'éfavirenz et d'atovaquone/proguanil doit être évitée si possible.
• +Artéméther/luméfantrine: L'administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) et de comprimés d'artéméther 20 mg/luméfantrine 120 mg (six fois une dose à quatre comprimés sur 3 jours) a entraîné une diminution de la biodisponibilité (AUC) de l'artéméther, de la dihydroartémisinine (métabolite actif de l'artéméther) et de la luméfantrine de respectivement 51%, 46% et 21% environ. La biodisponibilité de l'éfavirenz n'a pas été altérée de façon significative. Une diminution des concentrations d'artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine pouvant entraîner une baisse de l'efficacité antipaludique, Efavirenz Sandoz et des comprimés d'artéméther/luméfantrine ne devraient pas être administrés en même temps.
• +Agents hypolipémiants
• +L'administration simultanée d'éfavirenz et des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase atorvastatine, pravastatine ou simvastatine a provoqué une réduction des concentrations plasmatiques des statines chez des volontaires non infectés. Les taux de cholestérol devraient être mesurés à intervalles réguliers et une adaptation de la dose des statines pourrait s'avérer nécessaire.
• +Atorvastatine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et d'atorvastatine (10 mg par jour) a provoqué, chez des volontaires non infectés, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la Cmax de l'atorvastatine de 43% et de 12% respectivement, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la Cmax de la 2-hydroxy-atorvastatine de 35% et de 13% respectivement, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la Cmax de la 4-hydroxy-atorvastatine de 4% et de 47% respectivement, ainsi que des diminutions de l'inhibition totale de la HMG-CoA réductase de 34% et de 20% respectivement en comparaison avec les valeurs observées sous atorvastatine seule.
• +Pravastatine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et de pravastatine (40 mg par jour) a provoqué, chez des volontaires non infectés, une diminution de 40% de l'AUC à l'état stationnaire et de 18% de la Cmax de la pravastatine par rapport aux valeurs observées sous pravastatine seule.
• +Simvastatine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et de simvastatine (40 mg par jour) a provoqué, chez des volontaires non infectés, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la Cmax de la simvastatine de 69% et de 76% respectivement, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la Cmax de la simvastatine acide de 58% et de 51% respectivement, des diminutions de l'inhibition totale active de la HMG-CoA réductase de 60 et de 62% respectivement et des diminutions de l'inhibition totale de la HMG-CoA réductase de 60% et de 70% respectivement en comparaison avec les valeurs observées sous la simvastatine seule.
• +L'administration simultanée d'éfavirenz et d'atorvastatine, de pravastatine ou de simvastatine n'a influencé ni l'AUC ni la Cmax de l'éfavirenz. Aucune adaptation de la dose d'éfavirenz n'est nécessaire.
• +Anticoagulants
• +Warfarine/acénocoumarol: Les concentrations plasmatiques et l'efficacité sont éventuellement accrues ou réduites par la présence d'Efavirenz Sandoz.
• +Anticonvulsivants
• +Carbamazépine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et de carbamazépine (400 mg par jour) à des volontaires non infectés a provoqué une influence réciproque. L'AUC à l'état stationnaire, la Cmax et la Cmin de la carbamazépine ont diminué respectivement de 27%, de 20% et de 35%, alors que l'AUC à l'état stationnaire, la Cmax et la Cmin de l'éfavirenz ont baissé respectivement de 36%, de 21% et de 47%. L'AUC à l'état stationnaire, la Cmax et la Cmin du métabolite actif époxy-carbamazépine sont restées inchangées. Les taux plasmatiques de la carbamazépine doivent être contrôlés à intervalles réguliers. Il n'existe aucune donnée sur l'administration simultanée de doses plus élevées des deux médicaments; c'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être faite et d'autres traitements anticonvulsivants doivent être envisagés.
• +Autres anticonvulsivants: Il n'existe aucune donnée sur d'éventuelles interactions entre l'éfavirenz et la phénytoïne, le phénobarbital ou d'autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450. L'emploi simultané d'éfavirenz et de l'une de ces substances est susceptible d'entraîner une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques; c'est pourquoi les taux plasmatiques devraient être contrôlés à intervalles réguliers. Aucune étude sur l'interaction entre l'éfavirenz et la vigabatrine ou la gabapentine n'a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue, étant donné que la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées sous forme inchangée dans l'urine et qu'elles n'entrent donc pas en concurrence avec l'éfavirenz pour les mêmes enzymes métaboliques et les mêmes voies d'élimination.
• +Extraits de millepertuis
• +Une étude chez des volontaires a montré que l'utilisation durant 2 semaines d'un extrait standardisé de millepertuis a provoqué une baisse significative de la concentration d'indinavir (diminution de l'AUC de 57%). Il est possible que des extraits de millepertuis entraînent une diminution des taux plasmatiques d'autres inhibiteurs de la protéase ou d'inhibiteurs non nucléosidiques de la TI métabolisés par le CYP3A4 et que cela provoque une perte de l'effet antiviral ainsi que l'émergence d'une résistance. Au cours du traitement par des inhibiteurs de la protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la TI, la prise d'extraits de millepertuis est déconseillée.
• +Autres interactions
• +Antacides/famotidine: L'absorption d'éfavirenz chez des volontaires non infectés n'est influencée ni par l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, ni par la famotidine. Cela laisse supposer qu'une modification du pH gastrique par d'autres médicaments ne devrait pas influencer l'absorption de l'éfavirenz.
• +Contraceptifs hormonaux
• +Prise orale: Lors de l'utilisation simultanée d'un contraceptif (éthinylestradiol 0,035 mg/norgestimate 0,25 mg une fois par jour) et d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) pendant 14 jours, l'éfavirenz n'a exercé aucun effet sur les concentrations d'éthinylestradiol, mais les concentrations plasmatiques de norelgestromine et de lévonorgestrel – métabolites actifs du norgestimate – ont été nettement diminuées en présence d'éfavirenz (norelgestromine: réduction de 64%, 46% et 82% de l'AUC, de la Cmax et de la Cmin; lévonorgestrel: réduction de 83%, 80% et 86% de l'AUC, de la Cmax et de la Cmin).
• +L'importance clinique de tels effets est encore inconnue. Les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz n'ont pas été influencées par l'éthinylestradiol/norgestimate.
• +Injection: Il n'existe que des informations limitées sur l'éfavirenz et la contraception hormonale administrée par injection. Dans une étude de 3 mois ayant examiné les interactions médicamenteuses entre l'acétate de médroxyprogestérone dépôt (DMPA) et l'éfavirenz, les concentrations plasmatiques de progestérone sont restées inférieures à 5 ng/ml chez toutes les participantes à l'étude, en accord avec une inhibition de l'ovulation.
• +Implants: Les interactions entre l'étonogestrel et l'éfavirenz n'ont pas été étudiées. On peut s'attendre à une diminution de la disponibilité de l'étonogestrel (induction du CYP3A4) et il existe des rapports post-commercialisation décrivant un échec de la contraception par l'étonogestrel chez des patientes sous éfavirenz.
• +Le potentiel d'interaction entre l'éfavirenz et les contraceptifs n'étant pas encore entièrement caractérisé, on aura recours, en plus des contraceptifs, à une méthode anticonceptionnelle fiable de «barrière».
• +Immunosuppresseurs: Lors de l'administration concomitante d'éfavirenz et d'un immunosuppresseur métabolisé par la voie du CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus), il faut songer que la disponibilité de l'immunosuppresseur peut être réduite par induction du CYP3A4. On ne dispose cependant d'aucune étude d'interaction avec des immunosuppresseurs. Il se peut que la dose de l'immunosuppresseur doive être ajustée. Au début et à la fin du traitement par éfavirenz, il est recommandé de surveiller étroitement les taux de l'immunosuppresseur pendant au moins 2 semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes).
• +Il est improbable que les immunosuppresseurs métabolisés par la voie du CYP3A4 puissent influencer la disponibilité de l'éfavirenz.
• +Méthadone: Dans le cadre d'une étude incluant des toxicomanes infectés par le VIH, l'administration simultanée d'éfavirenz et de méthadone a donné des taux plasmatiques de méthadone plus bas accompagnés de symptômes de sevrage. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne, afin de compenser les symptômes de sevrage. Il convient de surveiller l'apparition de symptômes de sevrage et d'augmenter la dose de méthadone de façon à les faire disparaître.
• +Antidépresseurs: Aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques n'a été noté lors de l'emploi simultané d'éfavirenz et de paroxétine. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lors de l'administration simultanée d'éfavirenz et de paroxétine. La sertraline ne provoque pas de modification significative de la pharmacocinétique de l'éfavirenz. L'éfavirenz a provoqué des baisses de la Cmax, de la C24h et de l'AUC de la sertraline allant de 28,6% à 46,3%. Afin de compenser l'induction du métabolisme de la sertraline par l'éfavirenz, la dose de la sertraline devrait être augmentée et cette augmentation de la dose devrait se faire en fonction de la réponse clinique.
• +Le bupropion (dose unique de 150 mg à libération prolongée) présente une réduction de l'AUC et de la Cmax de 55% et de 34% respectivement lors d'une administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour). L'AUC de l'hydroxybupropion est restée inchangée et sa Cmax a été augmentée de 50% par le biais d'une induction du CYP2B6. Les augmentations de la dose de bupropion doivent être faites en fonction de la réponse clinique sans toutefois dépasser la dose maximale recommandée. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose d'éfavirenz.
• +Cétirizine: Une dose unique de cétirizine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz. L'éfavirenz a baissé la Cmax de la cétirizine de 24% mais n'a pas provoqué de modification de l'AUC de la cétirizine. On ne s'attend pas à ce que ces modifications soient cliniquement significatives; c'est pourquoi aucune adaptation des doses n'est nécessaire.
• +Lorazépam: L'éfavirenz a provoqué des hausses de la Cmax et de l'AUC du lorazépam de 16,3% et de 7,3%. Il est peu probable que cette interaction pharmacocinétique soit cliniquement significative; c'est pourquoi aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Bloqueurs des canaux calciques: Lors de l'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg une fois par jour par voie orale) et de diltiazem (240 mg une fois par jour par voie orale) à des volontaires non infectés, l'AUC, la Cmax et la Cmin du diltiazem ont été abaissées de 69%, de 60% et de 63% respectivement, l'AUC, la Cmax et la Cmin du désacétyldiltiazem de 75%, de 64% et de 62% respectivement et l'AUC, la Cmax et la Cmin du N-monodésacétyldiltiazem de 37%, de 28% et de 37% respectivement par rapport aux valeurs relevées sous diltiazem seul (voir l'information professionnelle du diltiazem).
• +Bien que la pharmacocinétique de l'éfavirenz ait été légèrement augmentée (11–16%), cette modification n'est pas considérée comme cliniquement significative; c'est pourquoi aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation simultanée d'éfavirenz et de diltiazem.
• +Il n'existe pas de données sur des interactions potentielles entre l'éfavirenz et d'autres bloqueurs des canaux calciques qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 (p.ex. vérapamil, félodipine, nifédipine, nicardipine). Si l'éfavirenz est pris en même temps que ces agents actifs, il se pourrait que les concentrations plasmatiques des bloqueurs des canaux calciques soient abaissées. Les adaptations de la dose doivent être faites en fonction des effets cliniques (voir les informations professionnelles des divers bloqueurs des canaux calciques).
• +Grossesse/Allaitement
• +Une grossesse devrait être évitée chez les femmes traitées à l'éfavirenz. Une méthode contraceptive mécanique (préservatifs) devrait toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes de contraception (p.ex. contraceptifs oraux ou autres contraceptifs hormonaux). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé de continuer à appliquer des méthodes contraceptives adéquates pendant les 12 semaines qui suivent l'arrêt du traitement par Efavirenz Sandoz. Un test de grossesse devrait être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant un traitement à l'éfavirenz. L'éfavirenz ne devrait pas être utilisé durant une grossesse, à moins qu'il n'existe aucune autre méthode thérapeutique adéquate.
• +Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l'emploi d'éfavirenz chez les femmes enceintes. Un registre des grossesses survenues sous un antirétroviral a recensé, par des rapports de post-marketing, plus de 900 grossesses au cours desquelles des femmes enceintes ont été exposées durant le premier trimestre à l'éfavirenz dans le cadre d'un traitement combiné antirétroviral. Dans ces cas, aucun type spécifique de malformations n'a pu être constaté. Un petit nombre de défauts du tube neural, y compris de méningomyélocèles, a été rapporté; la plupart de ces rapports étaient rétrospectifs, sans établir de rapport de cause à effet. Des études chez l'animal ont démontré une toxicité de reproduction, y compris des effets tératogènes marqués (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +L'éfavirenz est sécrété dans le lait de rates qui allaitent et peut aussi passer dans le lait maternel humain. On recommande aux mères de ne pas allaiter leurs enfants si elles prennent l'éfavirenz. Pour éviter la transmission du VIH, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de n'allaiter en aucun cas leur enfant.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude spécifique portant sur l'effet d'éfavirenz sur la capacité à conduire des véhicules à moteur et des machines n'a été effectuée. Des effets possibles d'éfavirenz sont une obnubilation, des difficultés de concentration et/ou une somnolence. Il convient d'informer les patients du fait que, lors de l'apparition de tels symptômes, ils doivent renoncer à la conduite de véhicules à moteur et à d'autres activités liées à un risque, comme la conduite de machines.
• +Effets indésirables
• +La prise d'Efavirenz Sandoz avec des aliments peut entraîner une disponibilité accrue de l'éfavirenz et donc une incidence accrue d'effets indésirables (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +L'éfavirenz a été testé au cours d'études cliniques sur plus de 9000 patients. Dans un sous-groupe de 1008 patients inclus dans des études cliniques contrôlées ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des inhibiteurs de la protéase et/ou des INTI, les effets secondaires de degré de gravité moyen au moins et rapportés le plus souvent sous le traitement, apparus chez au moins 5% des patients, étaient: éruption cutanée (11,6%), vertiges (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Dans les groupes de contrôle, les nausées ont été rapportées plus souvent. Les effets indésirables les plus intenses sous l'éfavirenz sont des éruptions cutanées, des symptômes touchant le système nerveux et des symptômes psychiatriques.
• +D'autres effets secondaires cliniquement significatifs associés au traitement et rapportés avec une fréquence plus faible au cours de toutes les études cliniques ont été: réactions allergiques, troubles de la coordination, ataxie, confusion mentale, stupeur, vertiges, vomissements, diarrhée, hépatite, troubles de la concentration, insomnie, états anxieux, rêves anormaux, somnolence, dépression, processus de réflexion anormaux, agitation, amnésie, délire, instabilité émotionnelle, euphorie, hallucinations et psychoses.
• +Dans les études cliniques avec l'éfavirenz administré selon la posologie recommandée dans un traitement d'association (n= 1008), des effets indésirables de sévérité modérée ou supérieure, jugés par le médecin investigateur comme pouvant du moins éventuellement être en rapport avec le traitement de l'étude, ont été rapportés. La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie sur la base des critères suivants: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000) y compris des cas isolés annoncés.
• +Troubles du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité.
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquents: rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie.
• +Occasionnels: instabilité affective, agression, confusion, euphorie, hallucination, manie, paranoïa, tentative de suicide, idées suicidaires.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: trouble de la concentration, vertige, céphalées, somnolence.
• +Occasionnels: agitation, amnésie, ataxie, troubles de la coordination, convulsions, processus de réflexion anormaux.
• +Troubles oculaires
• +Occasionnels: vision trouble.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Occasionnels: trouble de l'équilibre.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, nausée, vomissements.
• +Occasionnels: pancréatite aiguë.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Occasionnels: hépatite aiguë.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très fréquents: éruption cutanée (28%).
• +Fréquents: prurit.
• +Occasionnels: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Occasionnels: gynécomastie.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquents: fatigue.
• +La sécurité, le profil pharmacocinétique et la réponse virologique et immunologique ont été examinés dans trois études cliniques ouvertes sur éfavirenz menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 naïfs et non naïfs aux antirétroviraux (voir sous «Pharmacocinétique»). Les effets indésirables dans ces trois études étaient comparables à ceux des études menées chez l'adulte, à l'exception des éruptions cutanées, dont la fréquence était plus élevée chez les enfants (32% pour tous les grades, indépendamment de la cause) et plus souvent de grade élevé (c'est-à-dire plus sévère). Deux (1,1%) patients pédiatriques ont eu une éruption cutanée de grade 3 (éruption confluente accompagnée de fièvre, éruption cutanée généralisée), et quatre (2,2%) patients pédiatriques une éruption cutanée de grade 4 (tous des érythèmes multiformes).
• +D'autres effets indésirables rapportés en période post-commercialisation sont des névroses, des troubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre, un prurit, des douleurs gastriques, des bouffées vasomotrices, une défaillance hépatique, une dermatite photo-allergique, une redistribution/accumulation de graisse corporelle au niveau de la nuque, de la région thoracique, abdominale et rétro-péritonéale, des acouphènes et un tremblement.
• +Un petit nombre de rapports post-commercialisation signalant une défaillance hépatique – incluant des cas de patients sans maladie hépatique préexistante et sans autres facteurs de risque identifiables – a été caractérisé par une évolution fulminante, dans certains cas avec progression jusqu'à la nécessité d'une transplantation ou jusqu'au décès du patient.
• +Le profil de sécurité à long terme de traitements d'association avec l'éfavirenz a été étudié dans une étude contrôlée (006), dans laquelle des patients ont reçu de l'éfavirenz, de la zidovudine et de la lamivudine (N= 412, durée moyenne 180 semaines), de l'éfavirenz et de l'indinavir (N= 415, durée moyenne 102 semaines), ou de l'indinavir, de la zidovudine et de la lamivudine (N= 401, durée moyenne 76 semaines). Le traitement au long cours à l'éfavirenz n'a pas été associé à des problèmes de sécurité d'emploi dans ces études.
• +Eruption cutanée: Au cours des études cliniques, un total de 26% des patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour ont développé une éruption cutanée, par rapport à 17% des patients dans les groupes de contrôle. L'éruption cutanée a été imputée au traitement pour 18% des patients sous Efavirenz Sandoz.
• +La fréquence des éruptions cutanées de grade 3 était de 0,8% pour les patients traités par Efavirenz Sandoz et de 0,3% pour les groupes témoins. La fréquence des éruptions cutanées de grade 4 était de 0,1% pour Efavirenz Sandoz et de 0 pour les groupes témoins. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'éruptions cutanées étaient de 1,7% chez les patients sous Efavirenz Sandoz et de 0,3% chez les patients des groupes témoins (voir sous «Mises en garde et précautions», Influence de la prise de nourriture). L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson parmi plus de 2'000 patients traités avec Efavirenz Sandoz s'est élevée à 0,14%. Les éruptions cutanées se manifestent habituellement sous la forme d'exanthèmes maculopapulaires légers à modérés, apparaissant au cours des deux premières semaines après le début du traitement avec éfavirenz. Chez la plupart des patients, l'éruption cutanée disparaît en l'espace d'un mois, alors que le traitement avec éfavirenz est poursuivi. Le traitement avec éfavirenz peut être repris chez les patients ayant interrompu la médication en raison d'une éruption cutanée. Lors de la reprise du traitement avec Efavirenz Sandoz, on recommande de recourir à un antihistaminique approprié et/ou à des corticostéroïdes (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Les expériences avec l'emploi d'éfavirenz après l'interruption d'un traitement avec d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) sont limitées. A ce jour, dix-neuf patients ayant interrompu un traitement à la névirapine en raison d'une éruption cutanée ont été traités avec Efavirenz Sandoz. Parmi ces patients, neuf ont développé une éruption cutanée faible à modérée après le début du traitement avec Efavirenz Sandoz; deux patients ont interrompu le traitement.
• +Des éruptions cutanées ont été constatées chez 59 enfants sur 182 (32%) traités par Efavirenz Sandoz dans trois études cliniques d'une durée médiane de 123 semaines. Les éruptions cutanées ont été sévères chez 6 patients. La durée médiane jusqu'à l'apparition des éruptions cutanées a été de 27 jours (fourchette: 3 à 1504 jours) chez les patients pédiatriques. Un traitement préventif à l'aide d'un antihistaminique approprié peut être envisagé chez les enfants avant le début d'un traitement avec Efavirenz Sandoz.
• +Symptômes psychiatriques:
• +Des effets indésirables psychiatriques sévères ont été rapportés chez des patients traités à l'éfavirenz. Au cours d'études cliniques contrôlées incluant 1008 patients soumis à un schéma thérapeutique incluant l'éfavirenz durant 1,6 an en moyenne et 635 patients avec une durée moyenne de traitement de 1,3 an, les fréquences des événements psychiatriques sévères sous éfavirenz ou sous le schéma thérapeutique de contrôle ont été les suivantes: dépression sévère (1,6%; 0,6%), idées suicidaires (0,6%; 0,3%), tentatives de suicide non fatales (0,4%; 0%), comportement agressif (0,4%; 0,3%), réactions paranoïdes (0,4%; 0,3%) et réactions maniaques (0,1%; 0%). Les patients ayant des antécédents d'affections psychiatriques semblent courir un risque plus élevé de développer ces symptômes psychiatriques sévères, avec des fréquences qui vont de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour les dépressions sévères et les idées suicidaires. Il existe également des rapports post-marketing de décès par suicide, d'hallucinations et de troubles psychiques.
• +Symptômes liés au système nerveux:
• +Des symptômes comprenant entre autres des vertiges, une insomnie, une somnolence, des troubles de la concentration et des rêves anormaux sont des effets secondaires rapportés fréquemment chez des patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour au cours d'études cliniques. Dans le cadre d'études cliniques contrôlées, au cours desquelles 600 mg d'éfavirenz ont été utilisés en même temps que d'autres substances antirétrovirales, des symptômes du SNC d'intensité modérée à sévère sont apparus chez 19,4% des patients, par rapport à 9,0% des patients du groupe de contrôle. Ces symptômes étaient sévères chez 2,0% des patients sous la dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour et chez 1,3% des patients du groupe de contrôle. Au cours des études cliniques, 2,1% des patients traités avec 600 mg d'éfavirenz ont arrêté le traitement en raison de symptômes du SNC.
• +Au cours d'une étude clinique incluant 57 enfants, 3,5% des patients ont présenté des symptômes du SNC d'intensité modérée, principalement des vertiges. Aucun enfant n'a présenté de symptômes sévères ou n'a dû interrompre le traitement en raison de symptômes du SNC.
• +Les symptômes du SNC apparaissent généralement en l'espace de la première journée ou des premiers deux jours de traitement, et régressent généralement en l'espace de 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude clinique, la prévalence mensuelle des symptômes du SNC d'intensité au moins moyenne durant les semaines 4 à 48 variait entre 5% et 9% chez les patients soumis au schéma thérapeutique incluant l'éfavirenz et entre 3% et 5% chez les patients ayant reçu le schéma de contrôle. Au cours d'une étude avec des volontaires non infectés, la médiane jusqu'au moment de l'apparition d'un symptôme représentatif du SNC était d'une heure après la prise de la dose, et la durée médiane de la persistance du symptôme était de 3 heures. La prise avant le coucher semble améliorer la tolérance vis-à-vis de ces symptômes et peut être recommandée au cours des premières semaines de traitement, ainsi que chez les patients souffrant encore de ces symptômes (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Une réduction ou une fragmentation de la dose en plusieurs prises ne se sont pas avérées avantageuses.
• +Ostéonécrose:
• +Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, souffrant d'une maladie avancée due au VIH ou ayant suivi un traitement au long cours avec une association antirétrovirale. L'incidence de l'ostéonécrose est inconnue (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Investigations
• +Enzymes hépatiques: Des élévations des valeurs d'ASAT et d'ALAT jusqu'à des valeurs plus de cinq fois supérieures à la limite supérieure de la normale ont été observées chez 3% des 1008 patients traités avec 600 mg d'éfavirenz. Des élévations similaires ont également été relevées chez des patients dans les groupes de contrôle. Parmi 156 patients séropositifs pour l'hépatite B et/ou C traités avec 600 mg d'éfavirenz, 7% ont présenté des valeurs d'ASAT et 8% des valeurs d'ALAT égales à 5 fois la limite supérieure de la normale. Chez 91 patients séropositifs pour l'hépatite B et/ou l'hépatite C, traités avec un schéma de contrôle, des hausses des valeurs de l'ASAT ont été trouvées chez 5% et des augmentations de l'ALAT chez 4%. Une élévation des valeurs de γ-GT jusqu'à des valeurs égales à cinq fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 4% des patients traités avec 600 mg d'éfavirenz et chez 10% des patients séropositifs pour l'hépatite B ou l'hépatite C. Indépendamment de la sérologie de l'hépatite B ou de l'hépatite C, l'incidence des élévations de γ-GT a varié entre 1,5 et 2% chez les patients traités avec ce schéma de contrôle. Chez quelques patients sous éfavirenz, les hausses de la γ-GT sont probablement dues à une induction enzymatique non hépatotoxique (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude au long cours 006, 137 patients ayant reçu des traitements d'association avec l'éfavirenz (durée moyenne: 68 semaines) et 84 patients ayant reçu un traitement de contrôle (durée moyenne: 56 semaines) étaient séropositifs pour l'hépatite B (positifs pour l'antigène de surface) et/ou C (positifs pour les anticorps anti-hépatite C). Parmi ces patients souffrant d'une infection concomitante, des élévations d'ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été constatées chez 13% du groupe sous éfavirenz et chez 7% du groupe de contrôle, et des élévations d'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale se sont développées chez 20% des patients sous éfavirenz et 7% des patients du groupe de contrôle. Parmi les patients souffrant d'une infection concomitante, 3% du groupe sous éfavirenz et 2% du groupe de contrôle ont arrêté l'étude en raison de problèmes hépatiques ou biliaires. Les motifs d'arrêt de l'étude ont englobé des modifications des enzymes hépatiques, mais aucun arrêt n'a été dû à une hépatite cholestatique, à une défaillance hépatique ou à une stéatose du foie.
• +Lipides: Chez certains volontaires non infectés ayant reçu de l'éfavirenz, une élévation de 10 à 20% des valeurs du cholestérol total a été notée. Des augmentations de 20% environ des valeurs du cholestérol total et de 25% des taux de HDL ont également été observées chez des patients traités à l'éfavirenz + zidovudine + lamivudine, ainsi que des élévations de 40% et de 35% respectivement chez des patients traités à l'éfavirenz + indinavir. Les effets de l'éfavirenz sur les taux de triglycérides et de LDL n'ont pas été bien caractérisés. Au cours d'une autre étude, des hausses de 21% du taux de cholestérol total, de 24% du taux de HDL, de 18% du taux de LDL à jeun et de 23% des triglycérides à jeun ont été observées par rapport aux valeurs initiales chez des patients traités durant 48 semaines à l'éfavirenz + ZDV + 3TC. La signification clinique de ces observations est toutefois inconnue à ce jour.
• +Interaction avec le test de détection des cannabinoïdes: l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Avec certains tests de dépistage, des résultats faux-positifs au test des cannabinoïdes dans l'urine de volontaires non infectés et infectés par le VIH ont été rapportés sous d'Efavirenz Sandoz. Il est recommandé d'obtenir une confirmation de tests de dépistage positifs pour les cannabinoïdes à l'aide d'une méthode plus spécifique telle que la chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse.
• +Surdosage
• +Certains patients ayant accidentellement pris deux fois par jour 600 mg d'Efavirenz Sandoz ont rapporté un renforcement de symptômes neurologiques. Un patient a présenté des contractions musculaires involontaires.
• +Des mesures de soutien générales accompagnées d'une surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient sont recommandées pour le traitement d'un surdosage. Du charbon actif peut être administré afin d'éliminer le médicament non absorbé. Il n'existe pas d'antidote spécifique contre le surdosage d'Efavirenz Sandoz. Etant donné que l'éfavirenz se lie fortement aux protéines plasmatiques, une hémodialyse ne convient pas pour éliminer la substance du sang.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AG03
• +Mécanisme d'action
• +L'éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) spécifique au VIH-1. L'éfavirenz est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1, dépourvu d'effet inhibiteur significatif vis-à-vis de la TI du VIH-2 ou des ADN-polymérases de la cellule-hôte (ADN-polymérase α, β, γ ou δ).
• +Microbiologie
• +La concentration nécessaire pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des isolats de type sauvage ou résistants à la zidovudine, obtenus en laboratoire ou en clinique, se situe entre 1,7 et 25 nM dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes, les leucocytes mononucléaires périphériques (PBMCs) et les cultures cellulaires de macrophages et de monocytes.
• +Résistance
• +En culture cellulaire, des résistances vis-à-vis de l'éfavirenz ont été trouvées en présence des substitutions isolées ci-après de la transcriptase inverse: L100I (substitution leucine-isoleucine en position 100, résistance d'un facteur 17 à 22) et K103N (substitution lysine-asparagine en position 103, résistance d'un facteur 18 à 33) Une perte de la sensibilité d'un facteur supérieur à 100 a été rapportée pour les variants du VIH portant la mutation K103N et des mutations supplémentaires au niveau de la transcriptase inverse.
• +K103N était la substitution la plus fréquente dans les isolats de virus issus de patients présentant un effet de rebond. Des substitutions aux positions 100, 101, 108, 138, 188 et 190 de la TI ont également été observées mais n'apparaissent souvent qu'associées à la substitution K103N. Aucune mutation K103N n'a pu être trouvée sur les isolats avant le traitement à l'éfavirenz.
• +Résistance croisée
• +Le profil des résistances croisées de l'éfavirenz, de la névirapine et de la delavirdine a permis d'établir que la substitution K103N entraîne une perte de la sensibilité vis-à-vis des trois INNTI.
• +Le potentiel pour une résistance croisée entre l'éfavirenz et les inhibiteurs de la protéase doit être considéré comme faible sur la base des diverses enzymes cibles pour une résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), car les sites de liaison sur l'enzyme cible et les mécanismes d'action ne sont pas les mêmes.
• +Pharmacocinétique
• +Sauf mention contraire, les données ont été obtenues avec les capsules.
• -Nach oraler Einzelgabe von 100 mg- bis 1600 mg-Einzeldosen an gesunden Probanden wurden für Efavirenz maximale Plasmawerte von 1,6–9,1 µM innerhalb von 5 Stunden erreicht. Ein dosisbezogener Anstieg der Cmax- und AUC-Werte wurde im Dosisbereich bis maximal 1600 mg festgestellt; der Anstieg war dosis-unter-proportional, was wohl darauf beruht, dass bei Verabreichung höherer Dosen die Resorptionsrate sinkt. Auch nach Mehrfachgaben blieb die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Maximalwerte (3–5 Stunden) unverändert; Steady-State-Konzentrationen im Plasma wurden nach 6–7 Tagen erreicht.
• -Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von Cmax, Cmin und AUC bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Efavirenz behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State-Wert für Cmax 12,9 µM, für Cmin 5,6 µM und für AUC 184 µM × h.
• -Bei nichtinfizierten Probanden lagen die Cmax und AUC einer 240 mg Dosis der Lösung bei 78% bzw. 97% der Werte, die nach Einnahme einer 200 mg Kapsel gemessen wurden.
• -Einfluss der Nahrungsaufnahme: Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis 600 mg Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden war nach Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt oder normaler Zusammensetzung um 24% respektive 22% höher im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Es wird empfohlen, Efavirenz Sandoz auf nüchternen Magen einzunehmen.
• +Après une administration orale de 100 mg à 1'600 mg de doses uniques à des volontaires sains, les taux plasmatiques maximaux de l'éfavirenz, à savoir de 1,6 à 9,1 µM, ont été atteints en l'espace de 5 heures. Une augmentation dépendante de la dose de la Cmax et des valeurs de l'AUC a été constatée dans l'intervalle des doses allant jusqu'à 1'600 mg; l'augmentation n'était pas proportionnelle à la dose mais inférieure, probablement parce que le taux d'absorption diminue à mesure que les doses administrées augmentent. Même après des administrations répétées, le temps jusqu'à l'apparition des taux plasmatiques maximaux (3–5 heures) est resté constant; les concentrations plasmatiques correspondant à l'état stationnaire ont été obtenues après 6 à 7 jours.
• +Chez les patients présentant une infection au VIH, à l'état stationnaire, les variations des valeurs moyennes de la Cmax, de la Cmin et de l'AUC en fonction de la dose journalière sont linéaires lors de l'administration journalière de 200 mg, 400 mg et 600 mg. Chez les patients traités avec éfavirenz (600 mg 1 fois par jour), les valeurs à l'état stationnaire étaient les suivantes: Cmax: 12,9 µM, Cmin: 5,6 µM; et AUC: 184 µM × h.
• +Chez des volontaires non infectés, la Cmax et l'AUC d'une dose de 240 mg de la solution se montaient à respectivement 78% et 97% des valeurs mesurées après l'absorption d'une capsule à 200 mg.
• +Influence de la prise de nourriture: La biodisponibilité d'une dose unique de 600 mg d'éfavirenz chez des volontaires non infectés était supérieure de 24% lors de la prise au cours d'un repas riche en graisses et supérieure de 22% lors de la prise au cours d'un repas de composition normale, par rapport à la biodisponibilité mesurée lors de la prise à jeun. Il est recommandé de prendre éfavirenz à jeun.
• -Efavirenz wird sehr stark (zu ca. 99,5–99,75%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Bei HIV-1-infizierten, während mindestens 1 Monat 1mal täglich mit 200 bis 600 mg Efavirenz behandelten Patienten (N=9) betrug die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 0,26 bis 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Im Verhältnis liegt dieser Prozentsatz ungefähr 3mal höher als jener der ungebundenen (freien) Efavirenz-Fraktion im Plasma.
• -Metabolismus
• -Studien beim Menschen und in vitro-Studien mit menschlichen Leber-Mikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend über das Cytochrom P450-System metabolisiert wird. Die entstehenden hydroxilierten Metaboliten werden anschliessend glukuronidiert. Diese Metaboliten sind gegenüber HIV-1 praktisch inaktiv. Die in vitro-Studien deuten darauf hin, dass für die Metabolisierung von Efavirenz hauptsächlich die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 zuständig sind. Die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 werden durch Efavirenz gehemmt. In vitro zeigte Efavirenz keine hemmende Wirkung gegenüber CYP2E1 und hemmte CYP2D6 und CYP1A2 erst ab Konzentrationen, die über den erreichten klinischen Werten lagen.
• -Bei Patienten mit der homozygoten genetischen Variante G516T des CYP2B6 Isoenzyms können die Efavirenz Plasmaspiegel erhöht sein. Die klinischen Implikationen sind unbekannt, jedoch sind häufigere und schwerwiegendere unerwünschte Wirkungen nicht auszuschliessen.
• -Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200–400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22–42% geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40–55 Stunden gegenüber 52–76 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird zu den inaktiven Metaboliten 8 OH-Efavirenz und deren Glucuronid umgewandelt.
• +L'éfavirenz se lie très fortement (à hauteur d'environ 99,5–99,75%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Chez des patients présentant une infection au VIH, traités pendant au moins 1 mois une fois par jour avec 200 à 600 mg d'éfavirenz (N= 9), la concentration dans le liquide céphalo-rachidien était de 0,26 à 1,19% (moyenne 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Ce pourcentage est environ trois fois supérieur à celui de la fraction non liée (libre) d'éfavirenz dans le plasma.
• +Métabolisme
• +Des études chez l'homme et des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450. Les métabolites hydroxylés formés sont ensuite glucuronés. Ces métabolites sont pratiquement inactifs vis-à-vis du VIH-1. Les études in vitro indiquent que les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6 sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme de l'éfavirenz. Les isoenzymes du P450 2C9, 2C19 et 3A4 sont inhibées par l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz n'a montré aucun effet inhibiteur vis-à-vis du CYP2E1 et a inhibé le CYP2D6 et le CYP1A2 uniquement à partir de concentrations supérieures aux valeurs cliniques obtenues.
• +Chez des patients présentant le variant génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6, les taux plasmatiques d'éfavirenz peuvent être augmentés. Les implications cliniques de ce phénomène ne sont pas connues, mais on ne peut pas exclure une augmentation de l'incidence et de la sévérité des effets indésirables.
• +Il a été établi que l'éfavirenz induit des enzymes P450 (principalement le CYP3A4) et active ainsi son propre métabolisme. Chez des volontaires sains, un traitement de 10 jours par des administrations journalières multiples de 200 à 400 mg a été suivi d'une accumulation étonnamment faible (inférieure de 22 à 42% aux valeurs prévues) avec une demi-vie terminale plus courte (40–55 heures au lieu de 52–76 heures après la prise d'une dose unique). L'éfavirenz est transformé en un métabolite inactif, le 8 OH-éfavirenz, et ses glucuronides.
• -Efavirenz hat eine relativ lange terminale Halbwertszeit; diese beträgt für Einzeldosen 52–76 Stunden und für Mehrfachdosen 40–55 Stunden. Efavirenz wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Rund 14–34% einer radioaktiv markierten Efavirenzdosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Efavirenz weniger als 1% darstellte.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern:
• -Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden mittels einem populations-pharmakokinetischen Modell errechnet und sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1
• -Modell-errechnete Steady-State Pharmakokinetik für Efavirenz bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten
• -Körpergewicht Dosis mittlere AUC(0-24) µM·h mittlere Cmax µM mittlere Cmin µM
• +L'éfavirenz possède une demi-vie terminale relativement longue; celle-ci se monte à 52–76 heures pour les doses uniques et à 40–55 heures pour les doses multiples. L'éfavirenz est principalement éliminé par voie biliaire et subit une circulation entérohépatique. Près de 14–34% d'une dose d'éfavirenz marquée radioactivement ont été retrouvés dans les urines, l'éfavirenz sous forme inchangée ne représentant que moins de 1%.
• +Cinétique dans les situations cliniques particulières
• +Pharmacocinétique avec des données basées sur un modèle chez les enfants:
• +Les paramètres pharmacocinétiques des capsules d'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont été calculés au moyen d'un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 1.
• +Tableau 1
• +Pharmacocinétique à l'état d'équilibre calculée à partir d'un modèle pour l'éfavirenz chez les patients pédiatriques par le VIH
• +Poids corporel Dose ASC moyenne (0-24) µM·h Cmax moyenne µM Cmin moyenne µM
• -Klinische Daten bei Kindern
• -Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag Cmax im Steady-State bei 11.8 µM, Cmin im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µM•h. Das mittlere Alter der Patientenpopulation lag bei 4,95 Jahren und das mittlere Körpergewicht betrug 18,03 kg.
• -Einfluss von Geschlecht, Rasse, Lebensalter: Die Pharmakokinetik von Efavirenz scheint bei den untersuchten männlichen und weiblichen Patienten sowie zwischen Rassen ähnlich zu sein. Bei älteren Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
• -Leberinsuffizienz: Da Efavirenz extensiv über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung in der Behandlung von chronisch leberkranken Patienten noch limitiert ist, sollte Efavirenz Sandoz bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei dem einzigen untersuchten Patienten, der an einer schweren Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) litt, war die Halbwertszeit verdoppelt und wies auf ein viel grösseres Anreicherungspotential hin.
• -Niereninsuffizienz: Ãœber die Pharmakokinetik von Efavirenz bei niereninsuffizienten Patienten liegen keine Studien vor. Da jedoch weniger als 1% einer Efavirenzdosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, dürften die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz minimal sein.
• -Präklinische Daten
• -Efavirenz war in den konventionellen Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen.
• -Bei mit Efavirenz behandelten Ratten wurden keine foetalen Missbildungen beobachtet; bei Tagesdosen von 200 mg/kg wurde jedoch eine erhöhte foetale Resorption beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen und AUC-Werte bei trächtigen Ratten unter der obengenannten Efavirenzdosis entsprachen den Werten beim Menschen unter täglicher Einzeldosis von 600 mg. Bei trächtigen Kaninchen war Efavirenz bei einer täglichen Dosierung von 75 mg/kg weder teratogen noch embryotoxisch. Mit der verwendeten Dosierung wurden Plasmaspiegel entsprechend einer Dosis von 600 mg/Tag bei Erwachsenen und etwa halb so hohe AUC-Werte erreicht.
• -Efavirenz passiert nachweislich die Plazentaschranke bei Ratten, Kaninchen und Zynomolgus-Affen. Bei diesen Tierarten entsprachen die fötalen Efavirenzblutspiegel den im mütterlichen Blut gemessenen Werten.
• -Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Zynomolgus-Affen, die Dosen erhielten, die zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten, wurden Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.
• -Effekte auf die Leber wurden sowohl bei Ratten als auch bei Affen in niedrigen Dosierungen beobachtet. Bei Zynomolgus-Affen, die für ein Jahr oder länger Efavirenz in einer Dosis erhielten, die zu circa um das 2fache höheren mittleren AUC-Werten führte, als sie bei Menschen unter der empfohlenen Dosis auftraten, wurde eine Gallengangshyperplasie beobachtet. Die Gallengangshyperplasie entwickelte sich nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens oder länger als 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4 bis 13fach höheren Plasma AUC-Werten führten, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kanzerogenitätsstudien zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, aber nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Kanzerogenitätsstudien an männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das kanzerogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -In der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Zulassungsnummer
• +Données cliniques chez l'enfant
• +Chez 17 patients pédiatriques ayant reçu, par rapport à leur taille, une dose équivalente à celle de 600 mg chez les adultes, la Cmax à l'état stationnaire était de 11,8 µM, la Cmin à l'état stationnaire de 5,2 µM et l'AUC de 188 µM × h. L'âge moyen de la population de patients était de 4,95 ans et le poids corporel moyen s'élevait à 18,03 kg.
• +Influence du sexe, de la race et de l'âge: La pharmacocinétique de l'éfavirenz est semblable chez les patients étudiés de toute race et des deux sexes. Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients âgés.
• +Insuffisance hépatique: Etant donné que l'éfavirenz subit un métabolisme extensif par le cytochrome P450 et que l'expérience clinique avec le traitement de patients souffrant de maladies hépatiques chroniques est encore limitée, l'administration d'Efavirenz Sandoz à de tels patients requiert une prudence particulière. Le seul patient étudié qui souffrait d'une lésion hépatique sévère (score Child-Pugh C) présentait une demi-vie deux fois plus longue et laissait supposer l'existence d'un potentiel d'accumulation bien plus élevé.
• +Insuffisance rénale: On ne dispose d'aucune étude portant sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, étant donné que moins de 1% de la dose d'éfavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, les conséquences d'une insuffisance rénale sont probablement minimes.
• +Données précliniques
• +L'éfavirenz ne s'est montré ni mutagène, ni clastogène au cours des études conventionnelles de génotoxicité.
• +Aucune malformation foetale n'a été observée chez des rats traités à l'éfavirenz; à des doses journalières de 200 mg/kg toutefois, une absorption foetale plus élevée a été observée. Les concentrations plasmatiques maximales et les valeurs d'AUC chez les rates gestantes sous la dose d'éfavirenz mentionnée ci-dessus correspondent aux valeurs chez l'homme à des doses journalières uniques de 600 mg. Chez les lapines gestantes, l'éfavirenz à la dose journalière de 75 mg/kg ne s'est avéré ni tératogène ni embryotoxique. Les doses utilisées ont permis d'atteindre des taux plasmatiques correspondant à une dose de 600 mg/jour chez des adultes et des valeurs d'AUC divisées par deux environ.
• +Il a été démontré que l'éfavirenz traverse la barrière placentaire chez le rat, le lapin et le singe cynomolgus. Chez ces espèces animales, les taux sanguins foetaux d'éfavirenz correspondaient aux valeurs mesurées dans le sang maternel.
• +L'éfavirenz a induit des absorptions foetales chez les rates. Chez 3 foetus/nouveau-nés sur 20 parmi les singes cynomolgus traités à l'éfavirenz ayant reçu des doses qui ont entraîné des concentrations plasmatiques d'éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme, des malformations ont été observées. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec un agrandissement secondaire de la langue (macroglossie) ont été observées chez un foetus, une micro-ophtalmie a été observée chez un autre foetus, et une fente palatine chez un troisième. Aucune malformation n'a été notée chez des foetus de rates et de lapines traitées à l'éfavirenz.
• +Des effets hépatiques ont été observés à des doses faibles aussi bien chez des rats que chez des singes. Chez des singes cynomolgus qui ont reçu, durant une année ou plus, de l'éfavirenz à une dose ayant entraîné des valeurs moyennes d'AUC environ deux fois plus élevées que celles apparaissant chez l'homme sous la dose recommandée, une hyperplasie des voies biliaires a été observée. L'hyperplasie des voies biliaires a régressé après l'arrêt du traitement. Chez les rats, une fibrose des voies biliaires a été observée. De brèves crises convulsives ont été observées chez quelques singes ayant reçu l'éfavirenz durant 1 année au moins à une dose ayant entraîné des valeurs plasmatiques d'AUC supérieures de 4 à 13 fois aux valeurs mesurées chez des sujets ayant reçu la dose recommandée (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les études de cancérogénicité ont montré une incidence de tumeurs hépatiques et pulmonaires légèrement plus élevée chez des souris femelles mais non chez des souris mâles. Le mécanisme du développement de la tumeur et la signification potentielle chez l'homme ne sont pas connus. Des études de cancérogénicité chez des souris femelles et des rats mâles et femelles ont fourni des résultats négatifs. Bien que le potentiel cancérogène chez l'homme soit inconnu, ces données laissent supposer que l'effet clinique de l'éfavirenz l'emporte sur le risque potentiel de cancérogénicité chez l'homme.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Conserver le médicament dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -30 Filmtabletten. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -April 2015.
• +Présentation
• +30 comprimés pelliculés. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2015.