• +Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été observés dans le cadre de la post-commercialisation, mettant parfois la vie en danger, la plupart du temps lorsque le patient prenait Aubagio en combinaison avec d'autres médicaments hépatotoxiques.
• -Effet du tériflunomide sur les contraceptifs oraux:Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-24 moyennes de l'éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la Cmax et de l'AUC0-24 du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement) après des administrations répétées de tériflunomide. Bien que l'on ne s'attende pas à ce que cette interaction du tériflunomide ait un impact défavorable sur l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en considération le type de contraceptif oral utilisé en association avec le tériflunomide.
• +Effet du tériflunomide sur les contraceptifs oraux:
• +Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-24 moyennes de l'éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la Cmax et de l'AUC0-24 du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement) après des administrations répétées de tériflunomide. Bien que l'on ne s'attende pas à ce que cette interaction du tériflunomide ait un impact défavorable sur l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en considération le type de contraceptif oral utilisé en association avec le tériflunomide.
• -Il existe peu ou pas de données portant sur l'utilisation du tériflunomide chez les femmes enceintes. Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Les données cliniques sont limitées. Les données provenant d'essais cliniques et de rapports de pharmacovigilance portant sur >150 grossesses de patientes traitées avec du tériflunomide et >300 grossesses de patientes traitées par léflunomide n'ont pas révélé un taux augmenté de malformations congénitales ou de fausses couches à la suite d'une exposition à la tériflunomide au début du premier trimestre lorsqu'elle est suivie d'une procédure d'élimination accélérée. Aucun type particulier de malformation congénitale n'a été observé chez l'humain. Les limites de ces données sont dues au nombre insuffisant de grossesses déclarées sur lesquelles tirer des conclusions, la courte durée d'exposition aux médicaments durant les grossesses signalées ce qui empêche une évaluation complète des risques pour le fÅ“tus, des rapports incomplets, et l'incapacité de contrôler les facteurs confondants (comme par exemple une maladie maternelle sous-jacente et la prise concomitante de médicament).
• +Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -L'analyse combinée des études contrôlées par placebo a reposé sur 2047 patients présentant une sclérose en plaques récurrente traités avec du tériflunomide(7 mg ou 14 mg une fois par jour). Dans cette population retenue pour l'analyse d'innocuité, les réactions indésirables les plus couramment rapportées dans le groupe tériflunomide 14 mg versus le groupe placebo ont été les suivantes: céphalées (15,7% versus 15,0%), diarrhées (13,6% versus 7,5%), augmentation des ALAT (15,0% versus 8,9%), nausées (10,7% versus 7,2%) et alopécie (13,5% versus 5,0%). En général, les céphalées, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont peu souvent conduit à l'interruption du traitement.
• +L'analyse combinée des études contrôlées par placebo a reposé sur 2047 patients présentant une sclérose en plaques récurrente traités avec du tériflunomide (7 mg ou 14 mg une fois par jour). Dans cette population retenue pour l'analyse d'innocuité, les réactions indésirables les plus couramment rapportées dans le groupe tériflunomide 14 mg versus le groupe placebo ont été les suivantes: céphalées (15,7% versus 15,0%), diarrhées (13,6% versus 7,5%), augmentation des ALAT (15,0% versus 8,9%), nausées (10,7% versus 7,2%) et alopécie (13,5% versus 5,0%). En général, les céphalées, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont peu souvent conduit à l'interruption du traitement.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (15,0%).
• +Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite aiguë.
• +
• -Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (15,0%).
• -Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions») aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), perte de poids, diminution du nombre des neutrophiles (voir «Mises en garde et précautions»), diminution du nombre des leucocytes (voir «Mises en garde et précautions»), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.
• +Fréquents: perte de poids, diminution du nombre des neutrophiles (voir «Mises en garde et précautions»), diminution du nombre des leucocytes (voir «Mises en garde et précautions»), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.
• +Effets hépatiques
• +Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo:
• +ALAT augmentées (sur base des résultats de laboratoire) par rapport aux valeurs initiales – Population de sécurité d'emploi des études contrôlées contre placebo
• + Placebo (N=997) Tériflunomide 14 mg (N=1002)
• + 66/994
• +>3 LSN (6,6%) 80/999 (8,0%)
• + 37/994
• +>5 LSN (3,7%) 31/999 (3,1%)
• + 16/994
• +>10 LSN (1,6%) 9/999 (0,9%)
• +>20 LSN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
• +ALAT > 3 LSN et Bilirubine totale > 2 LSN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)
• +
• +De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus fréquemment observées dans les groupes traités par tériflunomide que dans le groupe placebo. La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de traitement. Ces élévations de transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années.
• +Effets sur la pression artérielle
• +Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo:
• +·La pression artérielle systolique était >140 mm Hg chez 19,9% des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 15,5% des patients du groupe placebo;
• +·La pression artérielle systolique était >160 mm Hg chez 3,8% des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 2,0% des patients du groupe placebo;
• +·La pression artérielle diastolique était >90 mm Hg chez 21,4% des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 13,6% des patients du groupe placebo.
• +Infections
• +Dans les études contrôlées contre placebo, il n'a pas été observé d'augmentation du nombre d'infection grave avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) comparé au groupe placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
• +Effets hématologiques
• +Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) < 15% par rapport aux valeurs initiales et concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais contrôlés contre placebo, une diminution plus importante a cependant été constatée chez certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue pendant les 6 premières semaines et s'est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15% par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la numération des globules rouges (GR) (<2%) et plaquettaire (<10%) était moins prononcé.
• -Dans les études contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients ) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)
• +Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d'apparition d'une affection maligne dans les études cliniques, d'autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, augmentent ce risque en particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe).
• +Réactions cutanées sévères
• +Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Asthénie
• +Au cours des études contrôlées versus placebo, la fréquence des asthénies était de respectivement 2,0%, 1,6% et 2,2% dans les groupes placebo, tériflunomide 7mg et tériflunomide 14 mg.
• +Toxicité en cas d'administrations répétées
• +
• -Potentiel carcinogène/mutagénicité
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• -Avril 2020.
• +Septembre 2020.