• -Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium colloïdal, oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E 171), hypromellose (E 464), gomme-laque, oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.
• +Gélules:
• +Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), gomme-laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.
• +Comprimés dispersibles:
• +Mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), crospovidone (E1201), hypromellose (E464), acésulfame potassique (E950), stéarate de magnésium (E470b), arôme artificiel de fruits rouges (maltodextrine, propylène glycol 0,036 mg [E1520], arômes artificiels, citrate de triéthyle [E1505], alcool benzylique < 0,00078 mg [E1519]), silice colloïdale anhydre (E551).
• +Indication avec une autorisation à durée limitée
• +Gliome de bas grade (GBG)
• +Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d'un gliome de bas grade (GBG) présentant une mutation V600E du gène BRAF, qui nécessitent un traitement systémique.
• +Les données cliniques étant incomplètes au moment de l'expertise de la demande, l'autorisation de cette (ces) indication(s) est à durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits pharmaceutiques). L'autorisation à durée limitée est obligatoirement liée au respect des conditions en temps voulu. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation à durée limitée peut être convertie en autorisation ordinaire.
• +Indications avec une autorisation ordinaire
• +Tafinlar est disponible sous deux formes pharmaceutiques: sous forme de gélules et sous forme de comprimés dispersibles.
• +Avant de prendre Tafinlar, la présence d'une mutation V600 du gène BRAF doit être confirmée au moyen d'un test validé, conformément à l'indication autorisée.
• +
• -La dose recommandée de Tafinlar est de 150 mg (deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg), que Tafinlar soit administré seul ou en association avec le tramétinib.
• +Gélules
• +Chez les patients adultes, la dose recommandée de Tafinlar est de 150 mg (deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg), que Tafinlar soit administré seul ou en association avec le tramétinib.
• +Chez les patients pédiatriques, la dose recommandée de comprimés dispersibles de Tafinlar dépend du poids corporel (tableau 1).
• +Tableau 1: Dosage recommandé des comprimés dispersibles de Tafinlar en fonction du poids
• + Dose recommandée
• +Poids corporel Dose journalière totale Nombre de comprimés pour la solution orale
• +8 à 9 kilos 20 mg deux fois par jour deux comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +10 à 13 kilos 30 mg deux fois par jour trois comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +14 à 17 kilos 40 mg deux fois par jour quatre comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +18 à 21 kilos 50 mg deux fois par jour cinq comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +22 à 25 kilos 60 mg deux fois par jour six comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +26 à 29 kilos 70 mg deux fois par jour sept comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +30 à 33 kilos 80 mg deux fois par jour huit comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +34 à 37 kilos 90 mg deux fois par jour neuf comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +38 à 41 kilos 100 mg deux fois par jour dix comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +42 à 45 kilos 110 mg deux fois par jour onze comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +46 à 50 kilos 130 mg deux fois par jour treize comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +≥51 kilos 150 mg deux fois par jour quinze comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
• +
• +Schéma d'administration
• +
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Pour assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Gélules
• +Les gélules de Tafinlar doivent être avalées sans être mâchées. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni écrasées.
• +Comprimés dispersibles
• +Les comprimés dispersibles de Tafinlar doivent uniquement être pris sous forme de suspension et ne doivent pas être avalés entiers, mâchés ou écrasés.
• +La suspension orale est préparée dans un gobelet doseur fourni. Les suspensions de Tafinlar sous forme de comprimés dispersibles peuvent être prises de trois façons: en buvant la suspension dans le gobelet doseur, en avalant la solution de la seringue orale remplie de la suspension prélevée du gobelet doseur, ou en absorbant la suspension par une sonde gastrique.
• +Il faut veiller à prendre la totalité de la dose. Un délai de 3 minutes (ou plus long) peut s'écouler jusqu'à la dissolution complète des comprimés. Dès que ceux-ci sont dissous, la suspension doit avoir une apparence trouble-blanche.
• +La suspension ne doit pas être prise plus de 30 minutes après la dissolution des comprimés. Si plus de 30 minutes se sont écoulées, la suspension doit être éliminée conformément aux dispositions locales et il faut recommencer la préparation.
• +Vous trouverez les instructions d'utilisation illustrées complètes pour le comprimé dispersible dans la rubrique «Instructions d'utilisation».
• +
• -Le traitement est maintenu jusqu'à constatation d'une progression de la tumeur ou jusqu'à l'apparition de symptômes de toxicité intolérables (voir tableau 2). L'arrêt du traitement est recommandé en cas de progression de la tumeur.
• -Dans le cas d'un traitement adjuvant du mélanome, les patients doivent être traités pendant 12 mois au maximum, sauf en cas de résurgence de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Le traitement est maintenu jusqu'à constatation d'une progression de la tumeur ou jusqu'à l'apparition de symptômes de toxicité intolérables (voir tableaux 2, 3 et 4). L'arrêt du traitement est recommandé en cas de progression de la tumeur.
• +Dans le cas d'un traitement adjuvant du mélanome, les patients doivent être traités pendant 12 mois au maximum, sauf en cas de récurrence de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
• +La durée de traitement recommandée pour les patients pédiatriques présentant un GBG dure jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Il convient de noter que, dans les études cliniques menées auprès de patients pédiatriques présentant un GBG, des différences significatives dans l'évaluation de l'efficacité, qui incluaient également la constatation d'une progression de la maladie, ont été observées entre l'examen indépendant et les centres investigateurs (voir également «Efficacité clinique»). Par ailleurs, les données disponibles sur l'utilisation à long terme et la durée de traitement optimale du traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib dans la population pédiatrique sont limitées (voir «Mises en garde et précautions»). La durée médiane de traitement dans les études cliniques pertinentes a été jusqu'à maintenant de 24 mois (voir «Efficacité clinique»). De plus, les données disponibles sur les patients présentant un GBG âgés de plus de 18 ans qui nécessitent un premier traitement systémique sont limitées. La poursuite du traitement jusqu'à l'âge adulte doit donc dépendre des avantages et des risques pour chacun des patients en fonction de l'évaluation du médecin.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -En cas de réactions indésirables, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent s'avérer nécessaires (voir tableaux 1 et 2).
• +En cas de réactions indésirables, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent s'avérer nécessaires (voir tableaux 2, 3 et 4).
• -Les recommandations sur les réductions par palier de la dose et les ajustements de la dose se trouvent respectivement dans les tableaux 1 et 2. Des ajustements de la dose conduisant à une dose inférieure à 50 mg deux fois par jour ne sont pas recommandés. On arrêtera le traitement chez les patients qui ne peuvent pas augmenter leur dose à > 50 mg deux fois par jour sur plusieurs semaines.
• -Tableau 1: Recommandations relatives à la réduction des doses de Tafinlar par palier
• -Dose Dose/schéma d'administration
• -Dose thérapeutique complète 150 mg deux fois par jour
• -Première réduction 100 mg deux fois par jour
• -Deuxième réduction 75 mg deux fois par jour
• -Troisième réduction 50 mg deux fois par jour
• -
• -Pour les instructions posologiques du tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist, «Posologie/Mode d'emploi».
• -Tableau 2: Schéma d'ajustement posologique de Tafinlar en fonction du degré de gravité des EI (à l'exception de la pyrexie)
• -Degré de gravité (CTC-AE)* Ajustement posologique recommandé pour Tafinlar
• -Grade 1 ou grade 2 (tolérable) Continuer le traitement et surveiller selon l'indication clinique.
• -Grade 2 (intolérable) ou grade 3 Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une toxicité de grade 1; ensuite reprise du traitement à une dose réduite d'un palier.
• -Grade 4 Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à un grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier.
• -
• -* L'intensité des événements indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTC-AE]), version 4.0.
• -Lorsque les effets indésirables d'un patient sont efficacement contrôlés, une nouvelle augmentation progressive de la dose peut être envisagée en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de Tafinlar ne doit pas excéder 150 mg deux fois par jour.
• -Lorsque des réactions de toxicité liées au traitement surviennent au cours du traitement concomitant par Tafinlar et le tramétinib, il convient de réduire simultanément les doses des deux médicaments, d'interrompre ou d'arrêter complètement les deux traitements, à l'exception des cas suivants.
• +Les recommandations sur les réductions par palier de la dose et les ajustements de la dose se trouvent respectivement dans les tableaux 2 et 3. Tafinlar sous forme de gélules doit être arrêté définitivement si la dose de 50 mg deux fois par jour n'est pas tolérée (tableau 2). On arrêtera le traitement chez les patients qui ne peuvent pas augmenter leur dose sous forme de gélules à > 50 mg deux fois par jour sur plusieurs semaines. Tafinlar sous forme de comprimés dispersibles doit être arrêté définitivement s'il n'est pas toléré à une dose de 10 mg deux fois par jour ou après trois réductions de la dose (tableau 3).
• +Tableau 2: Recommandations relatives à la réduction des doses de Tafinlar, gélules par palier chez les patients adultes
• +Réductions des doses Dose/schéma d'administration
• +Dose thérapeutique initiale complète 150 mg par voie orale deux fois par jour
• +Première réduction de la dose 100 mg par voie orale deux fois par jour
• +Deuxième réduction de la dose 75 mg par voie orale deux fois par jour
• +Troisième réduction de la dose 50 mg par voie orale deux fois par jour
• +Arrêter définitivement si Tafinlar 50 mg sous forme de gélule par voie orale deux fois par jour n'est pas toléré
• +
• +Pour les instructions posologiques du tramétinib, consulter l'information professionnelle du tramétinib, «Posologie/Mode d'emploi».
• +Tableau 3: Recommandations relatives à la réduction des doses de Tafinlar, comprimés dispersibles, par palier en fonction du poids
• +Poids corporel (kg) (dose initiale recommandée) Première réduction de la dose Deuxième réduction de la dose Troisième réduction de la dose
• +Comprimés pour suspension orale deux fois par jour
• +8 à 9 kg (20 mg deux fois par jour) 20 mg deux fois par jour N/A N/A
• +10 à 13 kg (30 mg deux fois par jour) 20 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par jour N/A
• +14 à 17 kg (40 mg deux fois par jour) 30 mg deux fois par jour 20 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par jour
• +18 à 21 kg (50 mg deux fois par jour) 30 mg deux fois par jour 20 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par jour
• +22 à 25 kg (60 mg deux fois par jour) 40 mg deux fois par jour 30 mg deux fois par jour 20 mg deux fois par jour
• +26 à 29 kg (70 mg deux fois par jour) 50 mg deux fois par jour 40 mg deux fois par jour 20 mg deux fois par jour
• +30 à 33 kg (80 mg deux fois par jour) 50 mg deux fois par jour 40 mg deux fois par jour 30 mg deux fois par jour
• +34 à 37 kg (90 mg deux fois par jour) 60 mg deux fois par jour 50 mg deux fois par jour 30 mg deux fois par jour
• +38 à 41 kg (100 mg deux fois par jour) 70 mg deux fois par jour 50 mg deux fois par jour 30 mg deux fois par jour
• +42 à 45 kg (110 mg deux fois par jour) 70 mg deux fois par jour 60 mg deux fois par jour 40 mg deux fois par jour
• +46 à 50 kg (130 mg deux fois par jour) 90 mg deux fois par jour 70 mg deux fois par jour 40 mg deux fois par jour
• +≥51 kg (150 mg deux fois par jour) 100 mg deux fois par jour 80 mg deux fois par jour 50 mg deux fois par jour
• +Arrêter définitivement Tafinlar s'il n'est pas toléré à la dose de 10 mg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles ou après trois réductions de la dose maximum.
• +
• +Tableau 4: Recommandations de modifications du dosage de Tafinlar en cas d'effets indésirables
• +Sévérité de l'effet indésirable [voir Mises en garde et précautions] a Modification du dosage de Tafinlarb
• +Nouvelles tumeurs malignes primitives
• +Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées Arrêter définitivement Tafinlar
• +Myocardiopathie
• +·Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ·Diminution absolue de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de plus de 20% par rapport à la valeur initiale qui est inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN). Suspendre la prise de Tafinlar jusqu'à ce que la FEVG se soit améliorée à au moins la LIN institutionnelle et que la réduction de la FEVG absolue soit rétablie à 10% ou moins par rapport à la valeur initiale, puis poursuivre le traitement avec la même dose.
• +Uvéite
• +·Uvéite, y compris iritis et iridocyclite En cas d'uvéite légère ou modérée qui ne répond pas à un traitement, ou en cas d'uvéite sévère, suspendre la prise de Tafinlar jusqu'à 6 semaines. ·En cas d'amélioration au grade 0–1, reprendre Tafinlar à la même dose ou à une dose inférieure. ·En l'absence d'amélioration, arrêter définitivement Tafinlar.
• +Réactions fébriles
• +·Fièvre de 38 °C à 40 °C (ou premiers symptômes en cas de récidive) Interrompre le traitement par Tafinlar jusqu'à ce que la fièvre soit tombée, puis poursuivre le traitement à la même dose ou à une dose inférieure.
• +·Fièvre supérieure à 40 °C ·Fièvre, compliquée par des frissons, une hypotension, une déshydratation ou une insuffisance rénale ·Interrompre le traitement par Tafinlar jusqu'à ce que les réactions fébriles aient disparu pendant au moins 24 heures, puis poursuivre le traitement à une dose inférieure. Ou ·Arrêter définitivement Tafinlar.
• +Toxicités cutanées
• +·Sévérité de grade 2, si non tolérable ·Sévérité de grade 3 ou 4 Interrompre Tafinlar pour une durée allant jusqu'à 3 semaines. ·En cas d'amélioration, reprendre Tafinlar à une dose inférieure. ·En l'absence d'amélioration, arrêter définitivement Tafinlar.
• +·Réactions cutanées indésirables graves (SCAR) Arrêter définitivement Tafinlar.
• +Autres effets indésirables, y compris hémorragies
• +·Sévérité de grade 2, si non tolérable ·Sévérité de grade 3 Suspendre la prise de Tafinlar. ·En cas d'amélioration au grade 0–1, reprendre Tafinlar à une dose inférieure. ·En l'absence d'amélioration, arrêter définitivement Tafinlar.
• +·Première apparition d'une sévérité de grade 4 ·Interrompre le traitement par Tafinlar jusqu'à l'amélioration du traitement au grade 0–1, puis poursuivre le traitement à une dose inférieure. Ou ·Arrêter définitivement Tafinlar.
• +·Récidive du grade 4 Arrêter définitivement Tafinlar.
• +a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0. b Voir tableaux 2 et 3 pour les recommandations de réductions des doses de Tafinlar. c Pour les effets indésirables suivants, aucun ajustement posologique de Tafinlar n'est recommandé lorsqu'il est administré avec le tramétinib: occlusion veineuse rétinienne (OVR), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire et thromboembolie veineuse non compliquée. Un ajustement posologique de Tafinlar n'est pas nécessaire en cas de nouvelles tumeurs malignes primitives.
• +
• +Veuillez respecter l'information professionnelle du tramétinib pour les ajustements posologiques en cas d'effets indésirables associés au tramétinib.
• +Lorsque les effets indésirables d'un patient sont efficacement contrôlés, une nouvelle augmentation progressive de la dose peut être envisagée en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La dose de Tafinlar ne doit pas dépasser 150 mg deux fois par jour chez les patients adultes, voir le tableau 2 pour les paliers de réduction de la dose recommandés pour les gélules de Tafinlar. Chez les patients pédiatriques, la réduction de la dose de Tafinlar, comprimés dispersibles dépend du poids corporel (tableau 3).
• +Lorsque des réactions de toxicité liées au traitement surviennent au cours du traitement concomitant par Tafinlar et le tramétinib, il convient de réduire simultanément les doses des deux médicaments, ou d'interrompre ou d'arrêter complètement les deux traitements, à l'exception des cas suivants.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Tafinlar ne sont pas établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation de Tafinlar n'est pas recommandée dans ces groupes d'âge.
• -Génotype/polymorphismes génétiques
• +Population pédiatrique
• +L'administration de Tafinlar aux patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'est pas autorisée. En raison de la toxicité rénale de Tafinlar dans les études de toxicité juvénile réalisées chez le rat, ces patients ont été exclus des études cliniques avec Tafinlar (voir «Toxicité générale»). Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, seules des données limitées sur la sécurité et l'efficacité sont disponibles (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Génotype / polymorphismes génétiques
• -Tafinlar, qui contient des sulfonamides, présente un risque potentiel d'anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Pendant le traitement par Tafinlar, veuillez surveiller les patients qui ont un déficit en G6PD pour détecter les signes d'une anémie hémolytique.
• +Tafinlar, qui contient des sulfonamides, présente un risque potentiel d'anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en glucose-6phosphate déshydrogénase (G6PD). Pendant le traitement par Tafinlar, veuillez surveiller les patients qui ont un déficit en G6PD pour détecter les signes d'une anémie hémolytique.
• -Dans l'étude de phase III MEK115306, un CEC est survenu chez 10% (22/211) des patients ayant reçu Tafinlar en monothérapie, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été d'environ 8 semaines. Un CEC est survenu chez 3% (6/209) des patients ayant reçu Tafinlar en association avec le tramétinib; les événements sont apparus plus tard ici, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été de 20 à 32 semaines. Plus de 90% des patients traités par Tafinlar et ayant présenté un CEC ont poursuivi le traitement par Tafinlar sans ajustement posologique. Dans l'étude de phase III du traitement adjuvant du mélanome, un carcinome épidermoïde cutané (CEC) est survenu chez 1% (6/435) des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib contre 1% (5/432) des patients ayant reçu un placebo. La période médiane jusqu'à la première apparition d'un CEC était d'environ 18 semaines dans le bras traité par l'association.
• +Dans l'étude de phase III MEK115306, un CEC est survenu chez 10% (22/211) des patients ayant reçu Tafinlar en monothérapie, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été d'environ 8 semaines. Un CEC est survenu chez 3% (6/209) des patients ayant reçu Tafinlar en association avec le tramétinib; les événements sont apparus plus tard ici, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été de 20 à 32 semaines. Plus de 90% des patients traités par Tafinlar et ayant présenté un CEC ont poursuivi le traitement par Tafinlar sans ajustement posologique. Dans l'étude de phase III du traitement adjuvant du mélanome, un carcinome épidermoïde cutané (CEC) est survenu chez 1% (6/435) des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib contre 1% (5/432) des patients ayant reçu un placebo. Le délai médian jusqu'à la première apparition d'un CEC était d'environ 18 semaines dans le bras traité par l'association.
• -Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1% des participants à l'étude atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des participants à l'étude atteints d'un NSCLC et traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Dans l'étude du traitement adjuvant du mélanome, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib ainsi que chez moins de 1% des patients ayant reçu un placebo.
• -Toute douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'examens, incluant un dosage de l'amylase et la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise de Tafinlar après un épisode de pancréatite.
• +Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1% des participants à l'étude atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar. Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez 1% des participants à l'étude atteints d'un NSCLC et traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Dans l'étude du traitement adjuvant du mélanome, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib ainsi que chez moins de 1% des patients ayant reçu un placebo.
• +Toute douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'examens, incluant un dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise de Tafinlar après un épisode de pancréatite.
• -Des événements hémorragiques, pour certains sévères, dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre d'études cliniques évaluant cette association, des hémorragies ont été signalées chez 17% des patients, 3% des patients ont eu des hémorragies gastro-intestinales. Sur 559 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib, six (1%) ont eu des événements hémorragiques intracrâniens mortels. Trois cas ont été observés dans le cadre d'une étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans le cadre d'une étude MEK116513 (COMBI-v). Dans le cas du traitement adjuvant du mélanome, aucun événement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans le cadre d'une étude de phase III.
• +Des événements hémorragiques, pour certains sévères, dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre d'études cliniques évaluant cette association, des hémorragies ont été signalées chez 17% des patients; 3% des patients ont eu des hémorragies gastro-intestinales. Sur 559 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib, six (1%) ont eu des événements hémorragiques intracrâniens mortels. Trois cas ont été observés dans le cadre d'une étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans le cadre d'une étude MEK116513 (COMBI-v). Dans le cas du traitement adjuvant du mélanome, aucun événement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans le cadre d'une étude de phase III.
• -Lors de l'administration de Tafinlar en association avec Mekinist, des thromboembolies veineuses (TEV), y compris une thrombose veineuse profonde (TVP) et une embolie pulmonaire, peuvent survenir. Les patients doivent recevoir l'instruction de se faire soigner immédiatement en cas de survenue de symptômes d'une TEV.
• -En cas dְ'embolie pulmonaire potentiellement mortelle, le traitement par le tramétinib et le dabrafénib doit être définitivement arrêté.
• +Lors de l'administration de Tafinlar en association avec le tramétinib, des thromboembolies veineuses (TEV), y compris une thrombose veineuse profonde (TVP) et une embolie pulmonaire, peuvent survenir. Les patients doivent recevoir l'instruction de se faire soigner immédiatement en cas de survenue de symptômes d'une TEV. En cas dְ'embolie pulmonaire potentiellement mortelle, le traitement par le tramétinib et le dabrafénib doit être définitivement arrêté.
• -Le dabrafénib est un inducteur d'enzymes métabolisant et des transporteurs.
• +Le dabrafénib est un inducteur d'enzymes métabolisantes et peut être un inducteur des transporteurs.
• -L'administration concomitante du dabrafénib et de la warfarine entraîne une diminution de l'exposition à la warfarine. Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement de dabrafénib en cas d'administration concomitante de warfarine, d'acénocoumarol et de phenprocoumone, la prudence et éventuellement une surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) sont de rigueur.
• +L'administration concomitante du dabrafénib et de la warfarine entraîne une diminution de l'exposition à la warfarine. Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le dabrafénib en cas d'administration concomitante de warfarine, d'acénocoumarol et de phenprocoumone, la prudence et éventuellement une surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) sont de rigueur.
• +Excipients d'un intérêt particulier (comprimés dispersibles)
• +Chaque comprimé dispersible contient < 0,00078 mg d'alcool benzylique. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques graves.
• +N'utilisez pas ce médicament plus longtemps qu'une semaine chez les enfants en bas âge (âgés de moins de 3 ans), sauf sur avis de votre médecin ou de votre pharmacien. Chez les enfants en bas âge, il existe un risque accru dû à l'accumulation.
• +Indiquez aux patientes qui sont enceintes ou qui pourraient tomber enceintes le risque potentiel que représente l'excipient alcool benzylique pour le fœtus, qui peut s'accumuler au cours du temps et provoquer une acidose métabolique. La prudence est de mise lors de l'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, car l'alcool benzylique s'accumule au cours du temps et peut provoquer une acidose métabolique.
• +Population pédiatrique
• +Les patients pédiatriques en cours de développement sont soumis à un traitement potentiel à long terme par Tafinlar en association avec le tramétinib. Ces deux médicaments agissent ensemble sur une chaîne de transduction du signal qui joue un rôle important dans la régulation du développement des cellules et des tissus (voir «Mécanisme d'action»). Dans ce contexte, les données disponibles dans la population pédiatrique présentent des limitations (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ainsi, il n'existe pas suffisamment de données sur la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et la durée optimale de traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib dans la population pédiatrique. La durée médiane de traitement et de suivi dans les études cliniques pertinentes était jusqu'à maintenant d'environ 24 et 26 mois, respectivement (voir «Efficacité clinique»). Les conséquences à long terme des gains de poids indésirables observés très fréquemment sous traitement combiné ne sont pas claires à l'heure actuelle. Même si jusqu'à présent aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'a été observée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est pas possible à l'heure actuelle (voir «Effets indésirables»).
• +Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, seules des données limitées sur la sécurité et l'efficacité sont disponibles.
• +Étant donné qu'il n'existe pas de comparaison directe entre l'association et les monothérapies dans une population suffisamment grande de patients, la contribution de Tafinlar et du tramétinib à l'efficacité de l'association chez les patients pédiatriques présentant un GBG n'est pas claire.
• +Patients exclus des études cliniques
• +Les critères d'exclusion communs à toutes les études sur Tafinlar étaient: BRAF de type sauvage ou une mutation non V600; antécédents ou indications concernant un risque cardiovasculaire; statut de performance plus faible; déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Vous trouverez les critères d'exclusion spécifiques à l'étude dans la section «Efficacité clinique».
• +
• -Effet de Tafinlar sur d'autres médicaments
• -Dans des hépatocytes humains, le dabrafénib a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration en ARNm des cytochromes CYP2B6 et du CYP3A4 allant jusqu'à 32 fois les valeurs des contrôles et s'est avéré in vivo un inducteur du CYP3A4 et du CYP2C9. Une étude clinique menée auprès de 12 participants qui recevaient une dose unique de midazolam, un substrat du cytochrome CYP3A4, et qui prenaient régulièrement du dabrafénib, a mis en évidence une diminution de l'ASC et la Cmax du midazolam de respectivement 74% et de 61% par rapport à leurs valeurs pour une dose unique de midazolam sans dabrafénib. Dans une autre étude réalisée auprès de 14 participants, l'ASC de la warfarine-S (substrat du CYP2C9) administrée en dose unique et l'ASC de warfarine-R (substrat des CYP3A4/CYP1A2) administrée en dose unique étaient réduites de 37% et de 33% respectivement lors d'une administration répétée de dabrafénib, tandis que la Cmax était légèrement augmentée (de 18% et de 19% respectivement). Le dabrafénib peut également avoir des effets inducteurs sur d'autres enzymes, dont les CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19, l'UDP glucuronosyltransférase (UGT) et des transporteurs (p.ex. glycoprotéine, P-gp).
• +Effet de TAFINLAR sur d'autres médicaments
• +Dans des hépatocytes humains, le dabrafénib a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration en ARNm des cytochromes CYP2B6 et du CYP3A4 allant jusqu'à 32 fois les valeurs des contrôles et s'est avéré in vivo un inducteur du CYP3A4 et du CYP2C9. Une étude clinique menée auprès de 12 participants qui recevaient une dose unique de midazolam, un substrat du cytochrome CYP3A4, et qui prenaient régulièrement du dabrafénib, a mis en évidence une diminution de l'ASC et la Cmax du midazolam de respectivement 74% et de 61% par rapport à leurs valeurs pour une dose unique de midazolam sans dabrafénib. Dans une autre étude réalisée auprès de 14 participants, l'ASC de la warfarine-S (substrat du CYP2C9) administrée en dose unique et l'ASC de la warfarine-R (substrat des CYP3A4/CYP1A2) administrée en dose unique ont été réduites de 37% et de 33% respectivement lors d'une administration répétée de dabrafénib, tandis que la Cmax était légèrement augmentée (de 18% et de 19% respectivement). Le dabrafénib peut également avoir des effets inducteurs sur d'autres enzymes, dont les CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19, l'UDP glucuronosyltransférase (UGT) et des transporteurs (p.ex. glycoprotéine, P-gp).
• -Ni le dabrafénib ni ses 3 principaux métabolites ne se sont révélés être des inhibiteurs de la Pgp in vitro. Des interactions avec de nombreux médicaments éliminés par métabolisation ou par un transporteur actif sont prévisibles. Si leur effet thérapeutique revêt une grande importance pour le patient et que des ajustements posologiques ne peuvent pas se faire simplement sur la base de la surveillance de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques, ces médicaments doivent être utilisés qu'avec prudence. Il semblerait que le risque de lésions hépatiques après administration de paracétamol soit plus important chez les patients recevant un traitement concomitant par inducteurs enzymatiques.
• +Ni le dabrafénib ni ses 3 principaux métabolites ne se sont révélés être des inhibiteurs de la Pgp in vitro. Des interactions avec de nombreux médicaments éliminés par métabolisation ou par un transporteur actif sont prévisibles. Si leur effet thérapeutique revêt une grande importance pour le patient et que des ajustements posologiques ne peuvent pas se faire simplement sur la base de la surveillance de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques, ces médicaments ne doivent être utilisés qu'avec prudence. Il semblerait que le risque de lésions hépatiques après administration de paracétamol soit plus important chez les patients recevant un traitement concomitant par inducteurs enzymatiques.
• -L'induction est susceptible de survenir après 3 jours d'administration répétée du dabrafénib. À l'arrêt du dabrafénib, l'induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) et des substrats de transport peuvent augmenter; l'apparition de toute toxicité chez les patients doit aussi être surveillée et la dose de ces médicaments doit être ajustée en cas de nécessité. L'association avec des médicaments augmentant le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides n'a pas été étudiée. L'association avec de tels médicaments risquant de compromettre l'absorption du dabrafénib, en raison de la dépendance du pH de la solubilité du dabrafénib; il convient donc de l'éviter.
• -Effet d'autres médicaments sur Tafinlar
• +L'induction est susceptible de survenir après 3 jours d'administration répétée du dabrafénib. À l'arrêt du dabrafénib, l'induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) et des substrats de transport peuvent augmenter; l'apparition de toute toxicité chez les patients doit aussi être surveillée et la dose de ces médicaments doit être ajustée en cas de nécessité. L'association avec des médicaments augmentant le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides n'a pas été étudiée. L'association avec de tels médicaments risquant de compromettre l'absorption du dabrafénib, en raison de la dépendance du pH de la solubilité du dabrafénib, il convient donc de l'éviter.
• +Effet d'autres médicaments sur TAFINLAR
• -Les puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du dabrafénib. Dans la mesure du possible, des agents alternatifs doivent être envisagés pendant le traitement par le dabrafénib en cas de co-administration. Une attention particulière est requise lorsque des inhibiteurs puissants (par exemple: le kétoconazole, la néfazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'atazanavir) ou des inducteurs puissants des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) sont co-administrés avec le dabrafénib.
• +Les puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du dabrafénib. Dans la mesure du possible, des agents alternatifs doivent être envisagés pendant le traitement par le dabrafénib en cas de co-administration. Une attention particulière est requise lorsque des inhibiteurs puissants (par exemple: le kétoconazole, la néfazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'atazanavir) ou des inducteurs puissants (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 sont co-administrés avec le dabrafénib.
• -Aucune donnée concernant la fertilité n'est disponible chez l'être humain pour le dabrafénib en monothérapie ou en association avec le tramétinib. Chez l'animal, des effets indésirables sur les organes reproducteurs masculins et féminins ont été observés (voir «Données précliniques»). Les patients de sexe masculin doivent être informés du risque potentiel d'une atteinte de la spermatogénèse potentiellement irréversible.
• +Aucune donnée concernant la fertilité n'est disponible chez l'être humain pour le dabrafénib en monothérapie ou en association avec le tramétinib. Chez l'animal, des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés (voir «Données précliniques»). Les patients de sexe masculin doivent être informés du risque potentiel d'une atteinte de la spermatogénèse potentiellement irréversible.
• -Troubles du système immunitaire
• +Affection du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: Lymphohistiocytose hémophagocytaire.
• +
• -Troubles du système nerveux
• +Affection du système nerveux
• -Maladies oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquents: Hyperkératose (32%), alopécie (23%), éruption cutanée (20%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (14%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Hyperkératose (32%), alopécie (23%), éruption cutanée (20%), syndromed'érythrodysesthésie palmo-plantaire (14%).
• -Troubles de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections du rein
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Occasionnels: Hypersensibilitée, sarcoïdose.
• -Fréquence inconnue: Lymphohistiocytose hémophagocytaire.
• +Occasionnels: Hypersensibilitée, sarcoïdose
• -Troubles vasculaires
• +Troubles vasculaires fonctionnels
• -Très fréquents: Nausées (38%), diarrhée (32%), vomissements (29%), douleurs abdominales (17%)g, constipation (13%).
• +Très fréquents: Nausées (38%), diarrhée (32%), vomissements (29%),douleurs abdominales (17%)g, constipation (13%).
• -Troubles hépatobiliaires
• +Troubles hépatobiliaires fonctionnels
• -Troubles de la peau et du tissu souscutané
• +Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• +Troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• -Description de certains effets indésirables
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Des cas d'arthralgies principalement de sévérité de grade 1 ou 2 ont été rapportés très fréquemment (25%) dans les études cliniques réalisées avec Tafinlar; les arthralgies de sévérité de grade 3 survenant peu fréquemment (< 1%), aucun cas de grade 4 n'a été rapporté.
• +Des cas d'arthralgies principalement de sévérité de grade 1 ou 2 ont été rapportés très fréquemment (25%) dans les études cliniques réalisées avec Tafinlar, les arthralgies de sévérité de grade 3 survenant peu fréquemment (< 1%); aucun cas de grade 4 n'a été rapporté.
• +Populations particulières de patients
• +Patients pédiatriques
• +Tafinlar en association avec le tramétinib
• +La sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib a été évaluée dans deux études (étude DRB436G2201; n = 123 et étude TMT212 X2101; n = 48) auprès de 171 patients pédiatriques dont 159 présentant un gliome porteur de la mutation V600E du gène BRAF.
• +Le profil de sécurité général dans la population pédiatrique était comparable à celui observé chez les adultes. Les effets indésirables médicamenteux signalés le plus fréquemment (≥20%) ont été de la fièvre (pyrexie) (65%), une éruption cutanée (47%), des céphalées (39%), des vomissements (38%), une sécheresse cutanée (34%), une fatigue (33%), des diarrhées (30%), des hémorragies (29%), une neutropénie (25%), des nausées (25%), une dermatite acnéiforme (25%), des douleurs abdominales (23%) et une toux (21%).
• +Dans le groupe pédiatrique faisant l'objet d'une évaluation de la sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous la forme d'un gain de poids a été constaté avec une fréquence de 15,2% (très fréquent). Sur 171 patients, 51 (29,8%) ont présenté une augmentation de l'IMC de ≥2 catégories de percentile d'IMC par rapport à la référence.
• +Dans l'étude DRB436G2201, une infection par le virus de la COVID-19, dont un cas de sévérité de grade ≥3, a été rapportée chez 20,5% (15 sur 73) des patients pédiatriques ayant été traités par Tafinlar en association avec le tramétinib.
• +Dans le groupe pédiatrique faisant l'objet d'une évaluation de la sécurité, une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et en-dessous de la limite inférieure institutionnelle de la normale (LIN) a été observée chez 8,7% (14 sur 161) des patients pédiatriques sous traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib.
• +D'autres effets indésirables médicamenteux qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes ont été une neutropénie, une dermatite acnéiforme, une paronychie, une anémie, une leucopénie (très fréquents); une bradycardie, une dermatite exfoliative généralisée, une hypersensibilité et une pancréatite (fréquents). Par ailleurs, dans la cohorte GBG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations de lymphocytes, des augmentations de magnésium et d'une tension artérielle systolique basse était plus élevée dans le cas d'un traitement ciblé que dans le cas d'une chimiothérapie.
• +Tableau 5: Effets indésirables médicamenteux de grade 3/4 les plus fréquents (≥2%) dans le cas de l'association de Tafinlar et du tramétinib chez les patients pédiatriques
• +Effets indésirables médicamenteux Tafinlar en association avec le tramétinib N = 171
• +Grade 3/4 n (%)
• +Neutropénie1 25 (15)
• +Fièvre (pyrexie) 15 (9)
• +Alanine aminotransférase augmentée2 10 (6)
• +Aspartate aminotransférase augmentée3 6 (4)
• +Gain de poids (poids augmenté) 7 (4)
• +Céphalées 5 (3)
• +Vomissements 5 (3)
• +Hypotension 4 (2)
• +Éruption cutanée4 4 (2)
• +Phosphatase alcaline sanguine augmentée 4 (2)
• +1. Neutropénie inclut neutropénie, nombre de neutrophiles diminué et neutropénie fébrile. 2. ALAT inclut alanine aminotransférase augmentée et transaminases augmentées. 3. ASAT inclut aspartate aminotransférase augmentée et transaminases augmentées. 4. Éruption inclut éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, éruption pustuleuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse et éruption maculaire.
• +
• +Sous traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib, un plus grand nombre d'événements graves ont été signalés chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans que chez les patients âgés de 6 à 12 ans. L'apparition de fièvre a été plus fréquente chez les enfants âgés de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés.
• +Le groupe pédiatrique faisant l'objet d'une évaluation de la sécurité ne comportant que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, le profil de sécurité dans cette catégorie d'âge est caractérisé de manière incomplète.
• -Un allongement de l'intervalle QT de plus de 60 ms dans les cas les plus défavorables a été observé chez 3% des patients traités par Tafinlar (dont un cas > 500 ms dans la population totale pour l'analyse des données de sécurité).
• +Un allongement de l'intervalle QT > 60 ms dans les cas les plus défavorables a été observé chez 3% des patients traités par Tafinlar (dont un cas > 500 ms dans la population totale pour l'analyse des données de sécurité).
• -Dans les cas défavorables, des allongements de l'intervalle QTc de plus de 60 millisecondes (ms) ont été observés chez 3% des patients traités par le dabrafénib (dans un cas > 500 ms dans la population intégrée pour l'analyse des données de sécurité). Dans l'étude de phase III MEK115306, le cas défavorable d'un allongement de l'intervalle QTcB > 500 ms ne s'est présenté chez aucun des patients traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib; l'intervalle QTcB a été allongé de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale chez 1% (3/209) des patients. Dans l'étude de phase III MEK116513, quatre patients (1%) traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (> 500 ms). Deux de ces patients ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (> 500 ms) qui représentait simultanément une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale.
• +Dans les cas défavorables, des allongements de l'intervalle QTc de plus de 60 millisecondes (ms) ont été observés chez 3% des patients traités par le dabrafénib (dans un cas > 500 ms dans la population intégrée pour l'analyse des données de sécurité). Dans l'étude de phase III MEK115306, le cas défavorable d'un allongement de l'intervalle QTcB > 500 ms ne s'est présenté chez aucun des patients traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib; l'intervalle QTcB a été allongé de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale chez 1% (3/209) des patients. Dans l'étude de phase III MEK116513, quatre patients (1%) traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (> 500 ms). Deux de ces patients ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (> 500 ms) qui représentait simultanément une augmentation > 60 ms par rapport à la valeur initiale.
• -Le critère primaire de l'étude consistait à évaluer l'efficacité de Tafinlar par rapport à celle de la DTIC en termes de survie sans progression (progression-free survival, PFS). Après la première confirmation radiographique indépendante d'une progression, les patients du bras DTIC ont pu recevoir Tafinlar. Les caractéristiques à l'inclusion ont été réparties de manière homogène entre les groupes de traitement. 60% des patients étaient de sexe masculin, 99,6% de type caucasien; l'âge médian était de 52 ans, 21% étant âgés de ≥65 ans; 98,4% avaient un indice ECOG de 0 ou 1 et 97% avaient un cancer métastatique.
• -L'analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu'au 19 décembre 2011 montrait une amélioration significative du critère principal de PFS (HR = 0,30; IC à 95% 0,18, 0,51; p < 0,0001). Les résultats d'efficacité d'une analyse post hoc avec 6 mois supplémentaires de suivi sont résumés dans le tableau 3. La survie globale (OS) d'une autre analyse post-hoc reposant sur les données recueillies le 18 décembre 2012 est présentée dans le tableau 4 et dans la figure 1.
• -Tableau 3: Efficacité chez des patients non traités préalablement, selon les médecins-investigateurs (étude BREAK-3, 25 juin 2012)
• +L'objectif principal de l'étude consistait à évaluer l'efficacité de Tafinlar par rapport à celle de la DTIC en termes de survie sans progression (progression-free survival, PFS). Après la première confirmation radiographique indépendante d'une progression, les patients du bras DTIC ont pu recevoir Tafinlar. Les caractéristiques à l'inclusion ont été réparties de manière homogène entre les groupes de traitement. 60% des patients étaient de sexe masculin, 99,6% de type caucasien; l'âge médian était de 52 ans, 21% étant âgés de ≥65 ans; 98,4% avaient un indice ECOG de 0 ou 1 et 97% avaient un cancer métastatique.
• +L'analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu'au 19 décembre 2011 montrait une amélioration significative du critère principal de PFS (HR = 0,30; IC à 95% 0,18, 0,51; p < 0,0001). Les résultats d'efficacité d'une analyse post hoc avec 6 mois supplémentaires de suivi sont résumés dans le tableau 5. La survie globale (OS) d'une autre analyse post-hoc reposant sur les données recueillies le 18 décembre 2012 est présentée dans le tableau 6 et dans la figure 1.
• +Tableau 6: Efficacité chez des patients non traités préalablement selon les médecins-investigateurs (étude BREAK-3, 25 juin 2012)
• -Au 25 juin 2012, date de collecte des données, 35 participants sur 63 (55,6%), randomisés pour recevoir de la DTIC, sont passés dans le groupe sous Tafinlar. La PFS médiane après le changement de groupe de traitement était de 4,4 mois.
• -Tableau 4: Données de survie de l'analyse post hoc (18 décembre 2012)
• +Au 25 juin 2012, date de collecte des données, 35 participants sur 63 (55,6%), randomisés pour recevoir de la DTIC, sont passés dans le groupe sous Tafinlar. La PFS médiane après le changement de groupe de traitement a été de 4,4 mois.
• +Tableau 7: Données de survie de l'analyse post hoc (18 décembre 2012).
• -Le critère primaire de cette étude était le taux de réponse intracrânienne global (Overall Intracranial Response Rate, OIRR), évalué par les médecins-investigateurs, dans la population présentant la mutation V600E. L'OIRR confirmé ainsi que d'autres résultats relatifs à l'efficacité sont présentés dans le tableau 5.
• -Tableau 5: Données sur l'efficacité chez des patients présentant des métastases cérébrales (étude BREAK-MB)
• +Le critère primaire de cette étude était le taux de réponse intracrânienne global (Overall Intracranial Response Rate, OIRR), évalué par les médecins-investigateurs, dans la population présentant la mutation V600E. L'OIRR confirmé ainsi que d'autres résultats relatifs à l'efficacité sont présentés dans le tableau 8.
• +Tableau 8: Données sur l'efficacité chez des patients présentant des métastases cérébrales (étude BREAK-MB)
• +Abréviations: IC: Intervalle de confiance; NA: non atteint; s/o: sans objet a – Réponse confirmée. b – Cette étude a été conçue pour confirmer ou rejeter l'hypothèse nulle d'un OIRR ≤10% (sur la base de résultats antérieurs) en faveur de l'hypothèse alternative d'un OIRR ≥30% chez des sujets porteurs de la mutation BRAF-V600E
• +
• -Abréviations: IC: Intervalle de confiance; NA: non atteint; s/o: sans objet
• -a – Réponse confirmée.
• -b – Cette étude a été conçue pour confirmer ou rejeter l'hypothèse nulle d'un OIRR ≤10% (sur la base de résultats antérieurs) en faveur de l'hypothèse alternative d'un OIRR ≥30% chez des sujets porteurs de la mutation BRAF-V600E
• -Dans une étude précoce, l'association de Tafinlar 150 mg deux fois par jour et de tramétinib 2 mg une fois par jour a montré une activité clinique limitée chez un petit nombre (26) de patients qui avaient présenté une progression de la maladie après un traitement par un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur était de 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés de Tafinlar en monothérapie à l'association de tramétinib 2 mg une fois par jour et de Tafinlar 150 mg deux fois par jour dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé, avec une PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2,4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'avaient présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable par un inhibiteur de BRAF, de sorte que l'administration du tramétinib en association avec Tafinlar ne doit être envisagée chez ces patients qu'après avoir considéré d'autres options thérapeutiques.
• +Dans une étude précoce, l'association de Tafinlar 150 mg deux fois par jour et de tramétinib 2 mg une fois par jour a montré une activité clinique limitée chez un petit nombre (26) de patients qui avaient présenté une progression de la maladie après un traitement par un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, était de 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés de Tafinlar en monothérapie à l'association de tramétinib 2 mg une fois par jour et de Tafinlar 150 mg deux fois par jour dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé, avec une PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2,4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'avaient présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable par un inhibiteur de BRAF, de sorte que l'administration du tramétinib en association avec Tafinlar ne doit être envisagée chez ces patients qu'après avoir considéré d'autres options thérapeutiques.
• -MEK115306 (COMBI-d) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec Tafinlar et un placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur de la mutation BRAF-V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité du lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
• +MEK115306 (COMBI-d) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec Tafinlar et un placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur de la mutation BRAF-V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
• -Une analyse de la survie globale (OS) après 5 ans a révélé que la survie globale (OS) médiane avec le traitement combiné était environ 7 mois plus longue que la survie globale (OS) médiane avec le traitement par Tafinlar seul (25,8 mois (IC à 95%: 19,2; 38,2) contre 18,7 mois (IC à 95%: 15,2; 23,1) avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95%: 0,63; 1,01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25,1; 38,3) avec le traitement combiné contre 27% (IC à 95%: 20,7; 33,0) avec le traitement par Tafinlar seul. Après 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane pour le traitement combiné était de 10,2 mois (IC à 95%: 8,1; 12,8) contre 8,8 mois (IC à 95%: 5,9; 9,3) pour le traitement par Tafinlar seul avec un hazard ratio de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91).
• +Une analyse de la survie globale (OS) après 5 ans a révélé que la survie globale (OS) médiane avec le traitement combiné était environ 7 mois plus longue que la survie globale (OS) médiane avec le traitement par Tafinlar seul (25,8 mois (IC à 95%: 19,2; 38,2) contre 18,7 mois (IC à 95%: 15,2; 23,1)) avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95%: 0,63; 1,01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25,1; 38,3) avec le traitement combiné contre 27% (IC à 95%: 20,7; 33,0) avec le traitement par Tafinlar seul. Après 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane pour le traitement combiné était de 10,2 mois (IC à 95%: 8,1; 12,8) contre 8,8 mois (IC à 95%: 5,9; 9,3) pour le traitement par Tafinlar seul avec un hazard ratio de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91).
• -BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastasique
• +BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastatique
• -Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et l'OS. Les résultats d'efficacité sont regroupés dans le tableau 6.
• -Tableau 6: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'estimation du médecin-investigateur
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et l'OS. Les résultats d'efficacité sont regroupés dans le tableau 9.
• +Tableau 9: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'estimation du médecin-investigateur
• -Réponse globale (intra et extracrânienne) ORR, % (IC à 95%)
• +Taux de réponse globale (intra et extracrânienne) ORR, % (IC à 95%)
• -Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont obtenu soit un traitement combiné avec 150 mg de Tafinlar deux fois par jour et 2 mg de tramétinib une fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection complète du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie avant l'opération (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou à la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a accueilli des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation V600E du gène BRAF (91%). La durée médiane du suivi du traitement (temps de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) était de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• -Les résultats de l'analyse primaire sont représentés dans le tableau 7. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire concernant le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Tafinlar et le tramétinib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparée au groupe placebo.
• -Tableau 7: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 150 mg de Tafinlar deux fois par jour et 2 mg de tramétinib une fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls des patients ayant subi une résection complète du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie avant l'opération (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou à la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation V600E du gène BRAF (91%). La durée médiane du suivi du traitement (temps écoulé de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) était de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• +Les résultats de l'analyse primaire sont représentés dans le tableau 10. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation principal concernant la RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Tafinlar et le tramétinib comme traitement combiné, la réduction du risque a été de 53% comparée au groupe placebo.
• +Tableau 10: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• -Nombre des évènements-n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• +Nombre d'évènements-n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• -Récidivé avec des métastases distantes 103 (24%) 133 (31%)
• +Récidive avec des métastases distantes 103 (24%) 133 (31%)
• -(CI à 95%) (0,39; 0,58)
• -P-Valeur P[2] 1,53×10-14
• -Taux sur 1 an (CI à 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• -Taux sur 2 ans (CI à 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• -Taux sur 3 ans (CI à 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• -[1]Le hazard ratio résulte du modèle de Pike stratifié. [2] La valeur P est calculée à partir du test du Logrank stratifié à deux côtés (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation V600 sur le gène BRAF - V600E vs. V600K). NE = non estimable
• +(IC à 95%) (0,39; 0,58)
• +Valeur de P[2] 1,53×10-14
• +Taux sur 1 an (IC à 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• +Taux sur 2 ans (IC à 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• +Taux sur 3 ans (IC à 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +[1]Le hazard ratio résulte du modèle de Pike stratifié. [2] La valeur de P est calculée à partir du test du Logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation V600 sur le gène BRAF - V600E vs. V600K). NE = non estimable
• -Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard ratio estimé pour l'OS était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de l'OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard ratio estimé pour l'OS était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une significativité statistique dans cette première analyse intermédiaire de l'OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• -L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un NSCLC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DOR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DOR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
• -Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%–78,6%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un NSCLC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 8).
• -Tableau 8: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un NSCLC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
• +Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%–78,6%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un NSCLC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 11).
• +La durée de la réponse a atteint une médiane de 9,8 mois (IC à 95%: 6,9–16,0), selon l'évaluation du médecin investigateur.
• +Tableau 11: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante
• -ORR (CR + PR) 39 (68.4) 36 (63.2)
• -(IC à 95%) (54.8; 80.1) (49.3; 75.6)
• +ORR (CR + PR) 38 (66,7), 36 (63.2)
• +(IC à 95%) (52,9; 78,6), (49.3; 75.6)
• -Nombre de répondeurs 39 36
• +Nombre de répondeurs 38 36
• -DOR médiane, en mois (IC à 95%) 9,8 (6.9; 18.3) 12,6 (5.8; 26.2)
• +DOR médiane, en mois (IC à 95%) 9,8 (6,9; 16,0) 12,6 (5.8; NR)
• -PFS médiane, en mois (IC à 95%) 10,2 (6.9; 16.7) 8,6 (5.2; 16.8)
• +PFS médiane, en mois (IC à 95%) 10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5.2; 16.8)
• -Médiane, en mois (IC à 95%) 18,2 (14.3; 28.6)
• +Médiane, en mois (IC à 95%) 18,2 (14,3; not reached (NR))
• -Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont été inclus. Pour une période d'observation d'au moins 3 ans pour tous les participants à l'étude traités avec le traitement de première ligne (date butoir des données: 22 juin 2019), le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par l'investigateur (ORR) a été de 63,9 % (IC à 95 %, 46,2 %, 79,2 %). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• +Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont aussi été inclus. Pour une période d'observation d'au moins 3 ans pour tous les participants à l'étude traités avec le traitement de première ligne (date butoir des données: 22 juin 2019), le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par l'investigateur (ORR) a été de 63,9% (IC à 95%, 46,2%, 79,2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• +Gliome de bas grade (GBG)
• +Étude DRB436G2201
• +L'efficacité clinique et la sécurité du traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans présentant un gliome porteur de la mutation V600E du gène BRAF ont été évaluées dans l'étude clinique de phase II multicentrique et ouverte CDRB436G2201. Les patients présentant un gliome de bas grade (de grades 1 et 2 selon la classification de l'OMS) qui ont nécessité un premier traitement systémique et qui n'avaient pas reçu de radiothérapie auparavant ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir dabrafénib plus tramétinib (D + T) ou carboplatine plus vincristine (C + V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale préalable; Deux patients seulement (tous deux dans le bras D + T) n'avaient pas de maladie résiduelle après l'intervention. Les patients présentant un score de performance de Karnofsky/Lansky inférieur à 50%, les patients dont les fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque étaient insuffisantes ainsi que les patients souffrant d'affections incontrôlées ou significatives, y compris les affections cardiaques, le diabète sucré, l'hypertension, les maladies hépatiques ou les infections, étaient exclus de l'étude (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le statut de la mutation du gène BRAF a été déterminé de manière prospective par un test local ou, lorsqu'un test local n'était pas disponible, par un test de PCR en temps réel du laboratoire central. Par ailleurs, des tests rétrospectifs sur des échantillons de tumeurs disponibles ont été effectués par le laboratoire central afin de confirmer la mutation V600E du gène BRAF.
• +La posologie de Tafinlar et du tramétinib dépendait de l'âge et du poids, Tafinlar ayant été administré par voie orale à la posologie de 2,625 mg/kg deux fois par jour pour le groupe d'âge < 12 ans et de 2,5 mg/kg deux fois par jour pour le groupe d'âge 12 ans et plus; le tramétinib a été administré par voie orale à la posologie de 0,032 mg/kg une fois par jour pour le groupe d'âge < 6 ans et de 0,025 mg/kg une fois par jour pour le groupe d'âge 6 ans et plus. La dose maximale de Tafinlar a été limitée à 150 mg deux fois par jour et celle du tramétinib à 2 mg une fois par jour. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en fonction de l'âge et de la surface corporelle à une posologie de 175 mg/m2 et 1,5 mg/m2, respectivement, en tant que traitement d'induction de 10 semaines, suivi d'un cycle de 6 semaines d'un traitement d'entretien.
• +Le critère d'évaluation de l'efficacité principal dans les deux cohortes était le taux de réponse globale (ORR, somme des patients présentant une rémission complète/CR et une rémission partielle/PR confirmées) par un examen indépendant sur la base des critères RANO (2017). L'analyse primaire a été effectuée lorsque tous les patients des deux cohortes avaient terminé au moins 32 semaines de traitement.
• +Dans la cohorte des gliomes de bas grade (GBG) de l'étude G2201, 110 patients ont été choisis de manière aléatoire pour D + T (n = 73) ou C + V (n = 37). L'âge moyen était de 9,5 ans, 34 patients (30,9%) ayant entre 12 mois et moins de 6 ans, 36 patients (32,7%) entre 6 ans et moins de 12 ans et 40 patients (36,4%) entre 12 ans et moins de 18 ans; 60% étaient de sexe féminin. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane de traitement était de 76 semaines dans le bras D + T, la durée médiane de suivi dans la cohorte GBG de 18,9 mois. L'ORR dans le bras D + T (46,6%) a montré une amélioration statistiquement significative par rapport au bras C + V (10,8%), avec un odds ratio (IC à 95%) de 7,19 (2,3; 22,4) et une valeur de p unilatérale < 0,001 (tableau 12). L'examen hiérarchique ultérieur a également révélé une amélioration de la survie sans progression (PFS) par rapport à la chimiothérapie, avec un hazard ratio (IC à 95%) de 0,31 (0,17; 0,55) (valeur de p log-rank unilatérale du test du log-rank < 0,001). Des différences dans l'évaluation de l'efficacité, qui comprenaient également la constatation de rémissions complètes et partielles ainsi que des progressions de la maladie, ont été observées entre l'examen indépendant et les centres investigateurs. Le taux de concordance dans le bras D + T était de 52% en tout.
• +Les modifications de la fréquence des convulsions («seizure activity») et de l'acuité visuelle («visual acuity») ont été étudiées en tant que paramètres fonctionnels avant et après le traitement. Pour les deux paramètres, aucune amélioration n'a été démontrée sous traitement par D + T par rapport au bras témoin.
• +Tableau 12: Réponse et survie sans progression dans l'étude G2201 (cohorte GBG)
• + Dabrafénib + tramétinib N = 73 Carboplatine plus vincristine N = 37
• +Meilleure réponse globale
• +Rémission complète (CR), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7)
• +Rémission partielle (PR), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1)
• +Maladie stable (SD), n (%) 30 (41,1) 15 (40,5)
• +Progression de la maladie (PD), n (%) 8 (11,0) 12 (32,4)
• +Inconnu, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)
• +Taux de réponse globale (ORR)
• +ORR (CR + PR), IC à 95%, valeur de p 46,6% (34,8–58,6%), p < 0,001 10,8% (3,0–25,4%)
• +Odds ratio 7,19 (2,3–22,4)
• +Survie sans progression
• +Valeur médiane (mois) 20,1 (12,8; NA) 7,4 (3,6; 11,8)
• +Hazard ratio (IC à 95%), valeur de p 0,31 (0,17–0,55), p < 0,001
• +
• +
• -L'administration du dabrafénib accompagnée d'une prise d'aliments a réduit la biodisponibilité (Cmax et ASC ont diminué respectivement de 51% et 31%) et retardé l'absorption des gélules de dabrafénib en comparaison avec une administration à jeun.
• +L'administration d'une gélule de dabrafénib accompagnée d'une prise d'aliments a réduit la biodisponibilité (Cmax et ASC ont diminué respectivement de 51% et 31%) et retardé l'absorption des gélules de dabrafénib en comparaison avec une administration à jeun. Les gélules et comprimés dispersibles de dabrafénib sont des formes pharmaceutiques avec libération immédiate qui devraient avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
• +Population pédiatrique
• +La pharmacocinétique du dabrafénib dans les gliomes et autres tumeurs solides a été étudiée chez 243 patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) après un dosage unique ou répété adapté au poids. Les propriétés pharmacocinétiques (taux d'absorption, rapport des métabolites, clairance du médicament) du dabrafénib chez les patients pédiatriques sont comparables à celles des adultes. Il a été constaté que le poids a un impact sur la clairance orale du dabrafénib. L'exposition pharmacocinétique au dabrafénib à la posologie recommandée adaptée au poids chez les patients pédiatriques se situait dans la plage de l'exposition observée chez les adultes.
• -Dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique de population, on a constaté que le sexe et le poids corporel avaient une influence sur la clairance orale du dabrafénib; le poids avait en outre un impact sur le volume de distribution après administration orale et sur la clairance de distribution. Ces différences pharmacocinétiques n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des adultes, on a constaté que le sexe et le poids corporel avaient une influence sur la clairance orale du dabrafénib; le poids avait en outre un impact sur le volume de distribution après administration orale et sur la clairance de distribution. Ces différences pharmacocinétiques n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes.
• -L'analyse de la pharmacocinétique des populations soumises au dabrafénib n'a pas montré de différences significatives entre les patients asiatiques et les patients caucasiens. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients d'origine asiatique.
• +L'analyse de pharmacocinétique de population du dabrafénib n'a pas montré de différences significatives entre les patients asiatiques et les patients caucasiens. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients d'origine asiatique.
• -Dans des études combinées sur la fertilité féminine et le développement précoce embryonnaire et embryo-fœtal, menées chez des rats, le nombre de corps jaunes dans les ovaires de femelles gravides a été réduit à 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à environ trois fois l'exposition clinique chez l'être humain, sur la base de l'ASC), sans effets décelables sur le cycle, le comportement d'accouplement ou la fertilité. Des symptômes de toxicité sur le développement, p.ex. une mortalité embryonnaire et des malformations du septum inter-ventriculaire, ont été observés à des doses de 300 mg/kg/jour, un ralentissement du développement du squelette et une réduction du poids des fœtus sont apparus à partir de doses de 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC).
• +Dans des études combinées sur la fertilité féminine et le développement précoce embryonnaire et embryo-fœtal, menées chez des rats, le nombre de corps jaunes dans les ovaires de femelles gravides a été réduit à 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à environ trois fois l'exposition clinique chez l'être humain, sur la base de l'ASC), sans effets décelables sur le cycle, le comportement d'accouplement ou la fertilité. Des symptômes de toxicité sur le développement, p.ex. une mortalité embryonnaire et des malformations du septum inter-ventriculaire, ont été observés à des doses de 300 mg/kg/jour; un ralentissement du développement du squelette et une réduction du poids des fœtus sont apparus à partir de doses de 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC).
• -Des effets cardiovasculaires, notamment des altérations dégénératives, nécrotiques et/ou hémorragiques des artères coronaires, une hypertrophie/hémorragie des valvules auriculo-ventriculaires et une prolifération fibrovasculaire auriculaire ont été observées chez le chien, à des doses correspondant à ≥2 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC. Chez la souris, des foyers d'événements inflammatoires artériens/périvasculaires ont été observés dans divers types de tissus et chez le rat, une dégénérescence de l'artère hépatique ainsi qu'une dégénérescence des cardiomyocytes spontanée avec altérations inflammatoires (cardiomyopathie spontanée) a été observée (à des doses correspondant chez le rat à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain, rapport qui était de 0,6 chez la souris).
• +Des effets cardiovasculaires, notamment des altérations dégénératives, nécrotiques et/ou hémorragiques des artères coronaires, une hypertrophie/hémorragie des valvules auriculo-ventriculaires et une prolifération fibrovasculaire auriculaire ont été observées chez le chien, à des doses correspondant à ≥2 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC. Chez la souris, des foyers d'événements inflammatoires artériels/périvasculaires ont été observés dans divers types de tissus et chez le rat, une dégénérescence de l'artère hépatique ainsi qu'une dégénérescence des cardiomyocytes spontanée avec altérations inflammatoires (myocardiopathie spontanée) a été observée (à des doses correspondant chez le rat à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain, rapport qui était de 0,6 chez la souris).
• -Dans des études de toxicité juvénile chez le rat, des effets sur la croissance (diminution de la longueur des os longs), une toxicité rénale (dépôts dans les tubules rénaux, incidence accrue de kystes rénaux corticaux et de basophilie tubulaire, ainsi qu'une augmentation réversible de l'urée et/ou des concentrations de créatinine) et une toxicité testiculaire (dégénération et dilatation des tubes) ont été observés (≥0,2 fois l'exposition clinique de la dose d'un adulte sur la base de l'ASC).
• +Dans des études de toxicité juvénile chez le rat, des effets sur la croissance (diminution de la longueur des os longs), une toxicité rénale (dépôts dans les tubules rénaux, incidence accrue de kystes rénaux corticaux et de basophilie tubulaire, ainsi qu'une augmentation réversible de l'urée et/ou des concentrations de créatinine) et une toxicité testiculaire (dégénérescence et dilatation des tubes) ont été observés (≥0,2 fois l'exposition clinique de la dose d'un adulte sur la base de l'ASC).
• -Ne pas conserver les gélules au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Gélules
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Comprimés dispersibles
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans le flacon d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas retirer le dessicant.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -62781 (Swissmedic).
• +62781 (Swissmedic)
• +69135 (Swissmedic)
• +Comprimés dispersibles 10 mg: 210 comprimés et 2 gobelets doseurs (A)
• -Janvier 2023
• +Mars 2023
• +Remarques particulières
• +Remarques concernant l'utilisation et la manipulation
• +Tafinlar® (dabrafénib) Comprimés dispersibles
• +Ces «instructions» contiennent les informations concernant la prise ou l'administration de TAFINLAR, comprimés dispersibles sous forme de suspension buvable.
• +Informations importantes qui doivent être prises en compte avant la prise ou l'administration des comprimés dispersibles de TAFINLAR (comprimés de TAFINLAR).
• +·Veuillez lire attentivement les présentes instructions avant d'utiliser Tafinlar pour la première fois et à chaque fois que vous recevez une nouvelle boîte. Celles-ci peuvent contenir de nouvelles informations. ·Ces instructions d'utilisation ne remplacent pas un entretien avec votre médecin ou votre pharmacien sur votre maladie ou celle de votre enfant et son traitement. ·Votre médecin ou votre pharmacien doit vous montrer comment prendre ou administrer correctement une dose de Tafinlar. Vous devez toujours prendre ou administrer Tafinlar exactement tel que votre médecin vous dit de le faire. ·Si vous avez des questions concernant la préparation, la prise ou l'administration de Tafinlar, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien. ·Utilisez toujours le gobelet doseur inclus dans l'emballage de Tafinlar. Si votre emballage ne contient pas de gobelet doseur, veuillez contacter votre médecin ou votre pharmacien. ·Si la suspension buvable de Tafinlar entre en contact avec votre peau ou celle de votre enfant à un moment donné, lavez soigneusement la zone concernée à l'eau et au savon. ·Si la suspension buvable de Tafinlar entre en contact avec vos yeux ou ceux de votre enfant à un moment donné, rincez abondamment les yeux à l'eau froide. ·Si vous renversez la suspension buvable de Tafinlar, suivez les instructions figurant à la fin des présentes instructions dans la rubrique «Comment nettoyer la suspension de Tafinlar renversée». ·Vous recevez votre prescription de Tafinlar ou celle de votre enfant dans un flacon scellé qui contient des comprimés solubles. Vous devez dissoudre les comprimés dans de l'eau avant de prendre ou d'administrer Tafinlar. Veuillez suivre les instructions ci-dessous pour dissoudre les comprimés dans l'eau. ·Votre emballage de Tafinlar doit contenir: (image) 1.1 flacon contenant des comprimés de Tafinlar 2.2 gobelets doseurs réutilisables Notice et information destinée aux patients (le présent document)De plus, vous avez besoin d'eau potable.Pour l'utilisation par voie orale, aller à la section A. Pour l'utilisation par sonde alimentaire ou seringue orale, aller à la section B.
• +
• +SECTION A. Préparation et administration d'une dose par voie orale directement dans le gobelet doseur Si la solution de Tafinlar a été renversée ou est entrée en contact avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section E, Élimination de la suspension buvable de Tafinlar renversée. Pour la préparation et l'administration de Tafinlar, voici ce dont vous avez besoin: ·nombre de comprimés prescrits; ·1 gobelet doseur; ·1 cuillère à café; ·eau potable plate. Pour l'utilisation par voie orale (c.-à-d. pour l'ingestion de la solution), vous ou votre enfant pouvez boire celle-ci directement dans le gobelet doseur.
• +Étape 1. Lavez-vous et séchez-vous les mains avant de procéder à la préparation de Tafinlar.Ajoutez de l'eau potable fraîche jusqu'au repère du gobelet tel que cela est indiqué dans le tableau ci-dessous. Remarque: la quantité d'eau ne doit pas être mesurée exactement. ·Si la dose prescrite pour vous ou votre enfant comporte 1 à 4 comprimés, vous avez besoin d'environ 5 ml d'eau. ·Si la dose prescrite pour vous ou votre enfant comporte 5 à 15 comprimés, vous avez besoin d'environ 10 ml d'eau. (image) (image)
• +Étape 2. Retirez le capuchon en appuyant dessus et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (voir illustration). Ne pas jeter le capuchon. Si vous ouvrez le flacon pour la première fois, retirez le scellage du flacon. (image)
• +Étape 3. Comptez le nombre de comprimés prescrits dans votre main. (image)
• +Mettez le nombre de comprimés prescrits dans l'eau qui se trouve dans le gobelet doseur. (image)
• +Le flacon contient 2 récipients en plastique qui permettent de garder les comprimés secs. Si l'un des deux récipients tombe lorsque vous retirez vos comprimés du flacon, remettez celui-ci dans le flacon. (image)
• +Étape 4. Remettez le capuchon sur le flacon et tournez-le dans le sens des aiguilles d'une montre dans le sens indiqué par la flèche comme montré pour fermer le flacon. (image)
• +Étape 5. Avec une main, inclinez le gobelet doseur. ·Avec l'autre main, remuez délicatement l'eau et les comprimés à l'aide du manche d'une cuillère à café jusqu'à ce que les comprimés soient complètement dissous. ·La dissolution complète des comprimés peut durer 3 minutes (ou plus longtemps). Dès qu'ils sont dissous, la solution doit avoir un aspect trouble-blanc, mais elle peut contenir des petits morceaux. Ne pas administrer la solution plus de 30 minutes après la dissolution des comprimés. Si plus de 30 minutes se sont écoulées, éliminez la solution conformément aux dispositions locales et reprenez les instructions à partir du début de la section A. Si vous n'êtes pas sûr(e) de savoir comment éliminer la suspension buvable de Tafinlar, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien. (image) (image)
• +Étape 6. Buvez la solution dans le gobelet doseur. IMPORTANT: après avoir bu la solution, des résidus du médicament restent dans le gobelet. Il se peut que ces résidus soient difficiles à reconnaître. Procédez aux étapes 7 à 9 pour ingérer tous les résidus et recevoir une dose complète. (image)
• +Étape 7. Mettez environ 5 ml d'eau dans le gobelet doseur vide. (image)
• +Étape 8. Remuez à l'aide du manche d'une cuillère à café pour dissoudre les résidus restants. (image)
• +Étape 9. Buvez la solution. (image)
• +·Pour 1 à 3 comprimés: exécutez les étapes 7 à 9 une fois ·Pour 4 à 15 comprimés: exécutez les étapes 7 à 9 deux fois Il est important d'ingérer ou d'administrer tous les résidus du médicament afin que vous ou votre enfant receviez la dose complète de TAFINLAR
• +Étape 10. Poursuivez avec les étapes de nettoyage figurant dans la section C.
• +SECTION B. Préparation et administration de Tafinlar par une sonde d'alimentation ou une seringue orale
• +CONSEILS D'UTILISATION IMPORTANTS Assurez-vous que tous les comprimés sont dissous complètement avant d'administrer la solution. Taille minimale de la sonde d'alimentation que vous pouvez utiliser pour administrer la suspension buvable de TAFINLAR: ·Si la dose qui vous a été prescrite est de 1 à 3 comprimés, la taille minimale de la sonde d'alimentation à utiliser est de 10 French. ·Si la dose qui vous a été prescrite est de 4 à 15 comprimés, la taille minimale de la sonde d'alimentation à utiliser est de 12 French. ·Si la suspension buvable de Tafinlar entre en contact avec votre peau ou vos yeux pendant que vous exécutez les étapes suivantes, suivez les instructions contenues dans la section «Informations importantes à prendre en considération avant de prendre ou d'administrer Tafinlar sous forme de suspension buvable.» ·Si la suspension buvable de Tafinlar est renversée, suivez les instructions contenues dans la section «Comment nettoyer la suspension de Tafinlar renversée». ·Lavez-vous et séchez-vous les mains avant d'administrer une dose de la suspension buvable de Tafinlar.
• +Étape 1. Exécutez les étapes 1 à 5 de la section A pour dissoudre les comprimés. Si vous utilisez une sonde d'alimentation, rincez la sonde avec de l'eau potable plate, puis passez à l'étape 2 de la section B.
• +Étape 2. Aspirez la totalité de la suspension buvable de TAFINLAR du gobelet doseur dans une seringue en tirant sur le piston. Veillez à utiliser une seringue pouvant être utilisée avec la sonde d'alimentation ou permettant d'administrer par voie orale la suspension buvable de Tafinlar. Si vous avez des doutes quant à la seringue à utiliser, demandez à votre médecin. (image)
• +Étape 3. En cas d'administration par une sonde d'alimentation, mettez la solution dans la sonde d'alimentation selon les indications du fabricant de la sonde. En cas d'administration orale, placez l'extrémité de la seringue dans la bouche de telle façon que la pointe touche l'intérieur d'une joue. Lors de l'administration à un enfant, veillez à ce que celui-ci soit assis bien droit. Poussez lentement sur le piston jusqu'au bout pour administrer la dose complète. Attention: l'administration directe de Tafinlar dans la gorge ou le fait de pousser trop vite sur le piston peut entraîner un étouffement. (image)
• +Étape 4. Mettre environ 5 ml d'eau dans le gobelet doseur vide. (image)
• +Étape 5. Remuer pour dissoudre le reste. (image)
• +Étape 6. Aspirer la solution. (image)
• +Étape 7. Mettre la solution dans la sonde d'alimentation ou à l'intérieur de la joue. (image)
• +Répéter 3 fois La totalité des résidus de médicament doit être utilisée. Répétez les étapes 4 à 7 trois fois en tout afin d'administrer une dose complète.
• +Étape 8. Une fois que vous avez répété les étapes 4 à 7 trois fois en tout, rincez la sonde d'alimentation avec de l'eau potable plate. Poursuivez ensuite avec les étapes de nettoyage de la section C.
• +SECTION C. Nettoyage du gobelet doseur et de la seringue (s'ils ont été utilisés)
• +UTILISER UNIQUEMENT DE L'EAU PROPRE POUR NETTOYER LE GOBELET DOSEUR. NE PAS UTILISER DE SAVON OU DE PRODUIT VAISSELLE POUR NETTOYER LE GOBELET DOSEUR.
• +Étape 1. Rincez le gobelet doseur immédiatement après le dosage sous l'eau propre et fraîche.Secouez le gobelet pour enlever l'excédent d'eau et séchez-le avec une serviette en papier propre. Remarque: toujours tenir le gobelet doseur à l'écart des ustensiles de cuisine. (image)
• +Étape 2. Rincez la cuillère à café dans de l'eau propre et froide, puis lavez-la dans de l'eau chaude savonneuse et séchez-la avec une serviette en papier propre.Vous pouvez également laver la cuillère à café dans le lave-vaisselle. (image)
• +Étape 3. Nettoyez la seringue orale ou la seringue entérale (si elles ont été utilisées) selon les indications du fabricant. (image)
• +SECTION D. Comment éliminer les comprimés de Tafinlar périmés ou dont vous n'avez plus besoin, ou les vieux gobelets doseurs
• +Éliminez tous les comprimés de Tafinlar dont la date de péremption est dépassée ou dont vous n'avez plus besoin de manière sûre.En cas de doute, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien comment éliminer les comprimés de Tafinlar de manière sûre.
• +SECTION E. Que dois-je faire si la solution buvable de Tafinlar entre en contact avec ma peau ou celle de mon enfant ou si elle pénètre dans les yeux? NETTOYAGE SUITE À UN RENVERSEMENT
• +Si la solution de Tafinlar entre en contact avec votre peau ou celle de votre enfant, lavez soigneusement la zone concernée avec de l'eau et du savon. Si la solution de Tafinlar pénètre dans vos yeux ou ceux de votre enfant, rincez soigneusement les yeux avec de l'eau froide. Si vous avez renversé la solution buvable de Tafinlar, exécutez les étapes suivantes: 1.Mettez des gants en plastique. 2.Absorbez complètement la solution avec un matériel absorbant, par exemple avec des serviettes en papier imbibées soit d'un mélange d'eau et de désinfectant, soit d'éthanol à 70% (ou plus). 3.Répétez le nettoyage avec un matériel absorbant et fraîchement imbibé au moins trois fois jusqu'à ce que la zone soit propre. 4.Séchez la zone avec des serviettes en papier. 5.Mettez tous les matériels jetables ayant été utilisés pour nettoyer le liquide renversé dans un sachet en plastique refermable. 6.Éliminez le sachet conformément aux dispositions locales. 7.Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau et au savon.
• +Comment dois-je conserver Tafinlar
• +·Conservez le flacon de Tafinlar de telle manière que les deux récipients en plastique se trouvent à l'intérieur et que le flacon soit bien refermé avec le capuchon. Les récipients maintiennent le médicament au sec et le protègent de l'humidité. ·Conservez le flacon et les gobelets doseurs dans l'emballage original. ·Conservez entre pas au-dessus de 30 °C. ·Conservez ce médicament hors de portée des enfants.
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