• +Mélanome non résécable ou métastatique
• +Cancer pulmonaire non à petites cellules avancé ou métastatique
• +Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué, après chimiothérapie antérieure, pour le traitement des patients atteints d'un cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique porteur de la mutation V600E du gène BRAF.
• -L'efficacité et la sécurité de Tafinlar n'ont pas été établies chez les patients atteints de mélanome à gène BRAF de type sauvage; par conséquent, Tafinlar ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de mélanome à gène BRAF de type sauvage (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar n'ont pas été établies chez les patients atteints de mélanome à gène BRAF de type sauvage ou de CPNPC à gène BRAF de type sauvage; par conséquent, Tafinlar ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de mélanome à gène BRAF de type sauvage (voir «Propriétés/Effets»).
• -Le traitement par dabrafénib devrait être interrompu en cas de fièvre ≥38,5 ºC. Les patients devraient faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une infection (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par dabrafénib devrait être interrompu en cas de fièvre ≥38,5 °C. Les patients devraient faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une infection (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Degré de gravité (CTC-AE)* Ajustement posologique recommandé pour le dabrafénib
• +Degré de gravité (CTC-AE)* Ajustement posologique recommandé pour Tafinlar
• -L'apparition de nouveaux mélanomes primaires a été rapportée au cours du traitement par Tafinlar dans les études cliniques. Ces mélanomes ont été observés au cours des 5 premiers mois de traitement et ont été traités par exérèse sans nécessité aucune modification du traitement. Les patients devraient être contrôlés pour l'apparition des lésions cutanées, comme déjà indicé pour le carcinome épidermoïde cutané.
• +L'apparition de nouveaux mélanomes primaires a été rapportée au cours du traitement par Tafinlar dans les études cliniques. Ces mélanomes ont été observés au cours des 5 premiers mois de traitement et ont été traités par exérèse sans nécessiter aucune modification du traitement. Les patients devraient être contrôlés pour l'apparition des lésions cutanées, comme déjà indiqué pour le carcinome épidermoïde cutané.
• -Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1% des participants à l'étude traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Toute douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'examens, incluant un dosage de l'amylase et la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise de Tafinlar après un épisode de pancréatite.
• +Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1% des participants à l'étude atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des participants à l'étude atteints d'un CPNPC et traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Toute douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'examens, incluant un dosage de l'amylase et la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise de Tafinlar après un épisode de pancréatite.
• -Des événements hémorragiques, pour certains sévères, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Trois des 209 patients (1%) traités par Tafinlar en association avec le tramétinib au cours de l'étude de phase III MEK115306 ont présenté des événements hémorragiques intracrâniens d'issue fatale. Trois autres cas ont été observés parmi les 350 patients ayant reçu la même association dans une deuxième étude MEK116513. L'administration concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant peut augmenter le risque d'événements hémorragiques. En cas d'hémorragies, les patients doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
• -Les patients développant des symptômes d'une hémorragie intracrânienne requièrent une prise en charge médicale immédiate.
• +Des événements hémorragiques, pour certains sévères, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Six des 559 patients atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (1%) ont présenté des événements hémorragiques intracrâniens d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBI-v). Deux des 93 participants (2%) qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib dans le cadre d'une étude de phase II portant sur le cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) ont présenté des événements hémorragiques d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale). Les patients développant des symptômes d'une hémorragie intracrânienne requièrent une prise en charge médicale immédiate. L'administration concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant peut augmenter le risque d'événements hémorragiques. En cas d'hémorragies, les patients doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
• -Il n'existe pas de données sur le dabrafénib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (troubles du développement embryonnaire et effets tératogènes, voir «Données précliniques»). Par conséquent, le dabrafénib seul ou en association avec le tramétinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse sera réalisé.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et au cours des 4 premières semaines qui suivent la fin du traitement par le dabrafénib et pendant au moins 4 mois après la dernière prise du tramétinib. Si le dabrafénib seul ou en association avec le tramétinib est administré pendant la grossesse ou dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par le dabrafénib, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +En cas d'administration à une femme enceinte, Tafinlar peut avoir un effet néfaste sur le fÅ“tus. Il n'existe pas de données sur Tafinlar chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (troubles du développement embryonnaire et effets tératogènes, voir «Données précliniques»). Par conséquent, Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse sera réalisé.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et au cours des 4 premières semaines qui suivent la fin du traitement par Tafinlar et pendant au moins 4 mois après la dernière prise du tramétinib. Si Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib est administré pendant la grossesse ou dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par le dabrafénib, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• -Le passage du dabrafénib dans le lait maternel n'est pas connu. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Le dabrafénib seul ou en association avec le tramétinib ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par le dabrafénib seul ou en association avec le tramétinib devrait prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de Tafinlar sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Le passage du dabrafénib dans le lait maternel n'est pas connu. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Le dabrafénib seul ou en association avec le tramétinib ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par le dabrafénib seul ou en association avec le tramétinib devrait prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Mélanome non résécable ou métastatique
• +
• -Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000), y compris cas isolés.
• +Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Rhinopharyngite.
• +
• -Infections et infestations
• -Fréquents: Rhinopharyngite.
• -Affections oculaires
• +Affections oculaires.
• -Fréquents: Sécheresse cutanée, kératose actinique, lésions cutanées, érythème, prurit.
• +Fréquents: Sécheresse cutanée, kératose actinique, lésions cutanées, érythème, prurit, réactions de photosensibilité.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Troubles de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• +c Des cas de réactions de photosensibilité ont également été observés après la mise sur le marché. Tous les cas qui ont été rapportés dans les études cliniques ont été de grade 1 et n'ont pas nécessité d'ajustement posologique.
• -Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000), y compris cas isolés.
• +Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• -Très fréquents: Céphalées (30%), vertiges (11%).
• +Très fréquents: Céphalées (30%), sensation vertigineuse (11%).
• -Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection, bradycardie, diminution de la fréquence cardiaque
• +Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection, bradycardie.
• +Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique
• +La sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été évaluée dans une étude de phase II, multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de patients atteints d'un CPNPC métastatique porteur d'une mutation V600E du gène BRAF (voir «Propriétés/Effets»).
• +Chez l'ensemble des 93 patients qui ont reçu 2 mg de Mekinist une fois par jour en association avec 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, les effets indésirables les plus fréquents (20%) ont été les suivants: fièvre, nausée, diarrhée, perte d'appétit, asthénie, sécheresse cutanée, Å“dèmes périphériques et hémorragie.
• +Dans le tableau 4 ci-dessous figurent les effets indésirables observés lors de l'utilisation de Mekinist en association avec Tafinlar.
• +Les effets indésirables du médicament sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence (le plus fréquent apparaissant en premier lieu) selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont énumérés dans un ordre de gravité décroissant.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquents: Cancer épidermoïde cutané (CEC).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: Neutropénie(1) (15%).
• +Fréquents: Leucopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: Hyponatrémie (14%).
• +Fréquents: Déshydratation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Céphalée (16%), sensation vertigineuse (14%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Baisse de la fraction d'éjection ventriculaire.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Décollement de la rétine/de l'épithélium pigmentaire de la rétine.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Hémorragie (26%)2, hypotension (15%).
• +Fréquents: Hypertension, embolie pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausée (46%), vomissements (37%), diarrhée (33%), perte d'appétit (28%), constipation (16%).
• +Fréquents: Pancréatite aiguë.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Sécheresse cutanée (32%), rash(3) (31%), prurit(4) (15%), hyperkératose(5) (13%), érythème (10%).
• +Troubles de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• +Très fréquents: Arthralgie (16%), myalgie (13%), crampes musculaires (10%).
• +Affections du rein
• +Fréquents: Insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fièvre (55%), asthénie(6) (47%), Å“dème(7) (35%), frissons (24%).
• +Investigations
• +Très fréquents: Phosphatase alcaline sanguine augmentée (12%), aspartate aminotransférase augmentée (11%), alanine aminotransférase augmentée (10%).
• +Fréquents: Concentrations en gamma-glutamyltransférase augmentées.
• +(1) Inclut des cas de neutropénie et de diminution du nombre de neutrophiles
• +(2) Inclut des cas d'hémoptysie, d'hématomes, d'épistaxis, de purpura, d'hématurie, d'hémorragie sous-arachnoïdienne, d'hémorragie gastrique, d'hémorragie vésicale, d'ecchymoses, de sang dans les selles, d'hémorragie au site d'injection, de méléna, d'hémorragie pulmonaire et d'hémorragie rétropéritonéale
• +(3) Inclut des cas de rash, de rash généralisé, de rash papuleux, de rash maculeux, de rash maculo-papuleux, de rash pustuleux
• +(4) Inclut des cas de prurit, de prurit généralisé et de démangeaisons oculaires
• +(5) Inclut des cas de kératose, de kératose actinique, de kératose séborrhéique et de kératose pilaire
• +(6) Inclut des cas de fatigue et de malaise
• +(7) Inclut des cas d'Å“dème périphérique et d'Å“dème généralisé
• +EI d'intérêt particulier: dabrafénib en monothérapie
• +Mélanome non résécable ou métastatique
• -Tafinlar en association avec le tramétinib
• +Tafinlar en association avec le tramétinib - mélanome métastatique et CPNPC
• -Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaîne de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaîne de transduction de signal. L'association de tramétinib et de dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome porteur de la mutation BRAF-V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome porteur de la mutation BRAF V600.
• +Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaîne de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaîne de transduction de signal. L'association de tramétinib et de dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome et de CPNPC porteurs de la mutation BRAF-V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome porteur de la mutation BRAF V600.
• +Étude MEK111054
• +
• - Dabrafénib N = 187 DTIC N = 63
• + Tafinlar N = 187 DTIC N = 63
• +Abréviations: IC: intervalle de confiance; DTIC: dacarbazine; HR: Hazard Ratio a. Défini comme réponse complète + partielle. b. Réponse confirmée.
• +
• -Abréviations: IC: intervalle de confiance; DTIC: dacarbazine; HR: Hazard Ratio
• -a Défini comme réponse complète + partielle.
• -b Réponse confirmée.
• -Dabrafénib 78 (42%) 70%
• +Tafinlar 78 (42%) 70%
• -Taux de réponse intracrânienne global,% (IC à 95%)a
• +Taux de réponse intracrânienne global, % (IC à 95%)a
• -Taux de réponse global,% (IC à 95%)a
• +Taux de réponse global, % (IC à 95%)a
• -a Réponse confirmée.
• -b Cette étude a été conçue pour confirmer ou rejeter l'hypothèse nulle d'un OIRR ≤10% (sur la base de résultats antérieurs) en faveur de l'hypothèse alternative d'un OIRR ≥30% chez des sujets porteurs de la mutation BRAF-V600E
• +a – Réponse confirmée.
• +b – Cette étude a été conçue pour confirmer ou rejeter l'hypothèse nulle d'un OIRR ≤10% (sur la base de résultats antérieurs) en faveur de l'hypothèse alternative d'un OIRR ≥30% chez des sujets porteurs de la mutation BRAF-V600E
• +CPNPC avancé
• +Étude BRF113928
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un CPNPC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST ). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DOR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DOR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
• +Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%-78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un CPNPC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 6).
• +La durée de la réponse a atteint une médiane de 9,8 mois (IC à 95%: 6,9-16,0), selon l'évaluation du médecin investigateur.
• +Tableau 6: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante
• +Groupe pour lequel l'évaluation radiologique a été réalisée Investigateur: Évaluation indépendante
• +Catégorie N = 57* N = 57*
• +Réponse globale – n (%)
• +ORR (CR + PR) 38 (66,7) 36 (63,2)
• +(IC à 95%) (52,9; 78,6) (49,3; 75,6)
• +Durée de la réponse
• +Nombre de répondeurs 38 36
• +Nombre de patients présentant une progression de la maladie ou décédés - n (%) 27 (71) 20 (56)
• +DOR médiane, en mois (IC à 95%) 9.8 (6,9; 16,0) 12.6 (5,8; NR)
• +Survie sans progression
• +Progression de la maladie ou décès - n (%) 41 (72) 38 (67)
• +PFS médiane, en mois (IC à 95%) 10,2 (6,9; 16.7) 8,6 (5,2; 16,8)
• +Survie globale
• +Nombre de décès - n (%) 33 (58)
• +Médiane, en mois (IC à 95%) 18,2 (14,3; non atteint (not reached, NR))
• +Intervalle de confiance (IC) calculé avec la méthode exacte (appelé intervalle de Clopper-Pearson). CR (complete remission) = rémission complète; PR (partial remission) = rémission partielle; SD (stable disease) = maladie stable; PD (progressive disease) = progression de la maladie; NR (not reached) = non atteint
• +
• +
• -Après administration du tramétinib en association avec le dabrafénib 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC(0-Ï„) du tramétinib et de la concentration en tramétinib avant administration s'élevaient à respectivement 22,6 ng/ml, 356 ng*hr/ml et 10,9 ng/ml.
• +Après administration du tramétinib en association avec le dabrafénib 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC(0-Ï„) du tramétinib et de la concentration en tramétinib avant administration s'élevaient à respectivement 22,6 ng/ml, 356 ng*h/ml et 10,9 ng/ml.
• -Le dabrafénib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 en hydroxy-dabrafénib, qui est ensuite oxydé par le CYP3A4 pour former le carboxy-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib peut être décarboxylé par un processus non-enzymatique pour former le déméthyl-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib est excrété dans la bile et l'urine. Le déméthyl-dabrafénib peut aussi se former dans l'intestin et être réabsorbé. Le déméthyl-dabrafénib est métabolisé par le CYP3A4 en métabolites oxydants. La demi-vie terminale de l'hydroxy-dabrafénib est de 10 heures et correspond à celle de la substance mère, tandis que les métabolites carboxy et déméthyle ont des demi-vies plus longues (21–22 heures). Le rapport moyen des ASC entre les métabolites et la substance mère après administration répétée était de 0,9 pour l'hydroxy-dabrafénib, de 11 pour le carboxy-dabrafénib et de 0,7 pour le déméthyl-dabrafénib. Sur la base de l'exposition, de la puissance relative et des propriétés pharmacocinétiques, il est probable que l'hydroxy- et le déméthyl-dabrafénib contribuent à l'activité clinique du dabrafénib, alors qu'il est peu probable que l'activité du carboxy-dabrafénib soit significative.
• +Le dabrafénib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 en hydroxy-dabrafénib, qui est ensuite oxydé par le CYP3A4 pour former le carboxy-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib peut être décarboxylé par un processus non-enzymatique pour former le déméthyl-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib est excrété dans la bile et l'urine. Le déméthyl-dabrafénib peut aussi se former dans l'intestin et être réabsorbé. Le déméthyl-dabrafénib est métabolisé par le CYP3A4 en métabolites oxydants. La demi-vie terminale de l'hydroxy-dabrafénib est de 10 heures et correspond à celle de la substance mère, tandis que les métabolites carboxy et déméthyle ont des demi-vies plus longues (21–22 heures). Le rapport moyen des ASC entre les métabolites et la substance mère après administration répétée était de 0,9 pour l'hydroxy-dabrafénib, de 11 pour le carboxy-dabrafénib et de 0,7 pour le déméthyl-dabrafénib. Sur la base de l'exposition, de la puissance relative et des propriétés pharmacocinétiques, il est probable que l'hydroxy- et le déméthyl-contribuent à l'activité clinique du dabrafénib, alors qu'il est peu probable que l'activité du carboxy-dabrafénib soit significative.
• -Chez le rat et le chien, une élévation de la fréquence cardiaque dose-dépendante a été observée dans des études avec dose unique; en revanche, on n'a pu constater aucune anomalie sur le tracé de l'ECG, ni arythmies ni aucun effet sur la tension artérielle ou la température corporelle. Le dabrafénib a entraîné une légère inhibition de la repolarisation par les canaux hERG in vitro (CI25 de 11,7 μM; 6,1 μg/ml), ses 3 métabolites principaux n'induisant toutefois pas d'inhibition du canal hERG (CI50 >30 μM; 15,6 μg/ml). Lors d'une étude de perfusion myocardique en coupes du ventricule gauche de lapin (Wedge-Assay), un raccourcissement de l'intervalle QT (30% à 30 μM) sans changements de l'intervalle QRS et sans potentiel d'induction de torsades de pointes a été observé. Dans des études avec des doses uniques et répétées chez le chien, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé (durée jusqu'à 13 semaines; ≥9 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
• +Chez le rat et le chien, une élévation de la fréquence cardiaque dose-dépendante a été observée dans des études avec dose unique; en revanche, on n'a pu constater aucune anomalie sur le tracé de l'ECG, ni arythmies ni aucun effet sur la tension artérielle ou la température corporelle. Le dabrafénib a entraîné une légère inhibition de la repolarisation par les canaux hERG in vitro (CI25 de 11,7 μM; 6,1 μg/ml), ses 3 métabolites principaux n'induisant toutefois pas d'inhibition du canal hERG (CI50 30 μM; 15,6 μg/ml). Lors d'une étude de perfusion myocardique en coupes du ventricule gauche de lapin (Wedge-Assay), un raccourcissement de l'intervalle QT (30% à 30 μM) sans changements de l'intervalle QRS et sans potentiel d'induction de torsades de pointes a été observé. Dans des études avec des doses uniques et répétées chez le chien, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé (durée jusqu'à 13 semaines; ≥9 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
• -Chez plusieurs chiens, une inflammation broncho-alvéolaire des poumons associées à une respiration superficielle et/ou une dyspnée est apparue à des doses ≥20 mg/kg/jour (ce qui correspond, sur la base de l'ASC, à ≥9 fois l'exposition clinique chez l'être humain).
• +Chez plusieurs chiens, une inflammation broncho-alvéolaire des poumons associée à une respiration superficielle et/ou une dyspnée est apparue à des doses ≥20 mg/kg/jour (ce qui correspond, sur la base de l'ASC, à ≥9 fois l'exposition clinique chez l'être humain).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Avril 2017.
• +Juin 2018.