• -Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué, après chimiothérapie antérieure, dans le traitement des patients atteints d'un cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique porteur de la mutation V600E du gène BRAF.
• +Tafinlar en association avec le tramétinib peut être utilisé dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) métastatique porteur de la mutation V600E du gène BRAF.
• -L'efficacité et la sécurité de Tafinlar n'ont pas été établies chez les patients atteints de mélanome à gène BRAF de type sauvage ou de CPNPC à gène BRAF de type sauvage; par conséquent, Tafinlar ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC à gène BRAF de type sauvage (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar n'ont pas été établies chez les patients atteints de mélanome à gène BRAF de type sauvage ou de NSCLC à gène BRAF de type sauvage; par conséquent, Tafinlar ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de mélanome ou de NSCLC à gène BRAF de type sauvage (voir «Propriétés/Effets»).
• -Tafinlar, qui contient des sulfonamides, présente un risque potentiel d'anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Pendant le traitement par TAFINLAR, veuillez surveiller les patients qui ont un déficit en G6PD pour détecter les signes d'une anémie hémolytique.
• +Tafinlar, qui contient des sulfonamides, présente un risque potentiel d'anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Pendant le traitement par Tafinlar, veuillez surveiller les patients qui ont un déficit en G6PD pour détecter les signes d'une anémie hémolytique.
• -Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1% des participants à l'étude atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des participants à l'étude atteints d'un CPNPC et traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Dans l'étude du traitement adjuvant du mélanome, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib ainsi que chez moins de 1% des patients ayant reçu un placebo.
• +Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1% des participants à l'étude atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des participants à l'étude atteints d'un NSCLC et traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Dans l'étude du traitement adjuvant du mélanome, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib ainsi que chez moins de 1% des patients ayant reçu un placebo.
• -Deux des 93 participants (2%) qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib dans le cadre d'une étude de phase II portant sur le cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) ont présenté des événements hémorragiques d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• +Deux des 93 participants (2%) qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib dans le cadre d'une étude de phase II portant sur le cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) ont présenté des événements hémorragiques d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• -Effet de TAFINLAR sur d'autres médicaments
• +Effet de Tafinlar sur d'autres médicaments
• -Effet d'autres médicaments sur TAFINLAR
• +Effet d'autres médicaments sur Tafinlar
• -Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• +Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris cas isolés.
• -La fréquence des EIM décrits ci-dessous a été établie sur la base de la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1076 patients avec un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation V600 du gène BRAF, un mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète avec traitement adjuvant et un CPNPC avancé.
• -Tous les patients ont été traités par 2 mg de tramétinib une fois par jour et 150 mg de Tafinlar deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBIv)a, avec l'association pour le mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec l'association dans le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète et 82 ont été traités avec l'association pour le CPNPC portant la mutation V600 du gène BRAF dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence >20%) pour Tafinlar en association avec le tramétinib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
• -Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• +La fréquence des EIM décrits ci-dessous a été établie sur la base de la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1087 patients avec un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation V600 du gène BRAF, un mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète avec traitement adjuvant et un NSCLC avancé.
• +Tous les patients ont été traités par 2 mg de tramétinib une fois par jour et 150 mg de Tafinlar deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBIv)a, avec l'association pour le mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec l'association dans le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète et 93 ont été traités avec l'association pour le NSCLC portant la mutation V600 du gène BRAF dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Tafinlar en association avec le tramétinib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
• +Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris cas isolés.
• -Très fréquents: Rhinopharyngite (10%).
• +Très fréquents: Rhinopharyngite (11%).
• -Très fréquents: Perte d'appétit (13%).
• +Très fréquents: Perte d'appétit (14%).
• -Très fréquents: Céphalées (32%), sensation vertigineuse (10%).
• +Très fréquents: Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%).
• -Très fréquents: Hypertension (18%), hémorragie (18%)f.
• +Très fréquents: Hypertension (19%), hémorragie (19%)f.
• -Très fréquents: Toux (19%).
• +Très fréquents: Toux (20%).
• -Très fréquents: Nausées (37%), diarrhée (32%), vomissements (28%), douleurs abdominales (16%)g, constipation (13%).
• +Très fréquents: Nausées (38%), diarrhée (32%), vomissements (29%), douleurs abdominales (17%)g, constipation (13%).
• -Occasionnels: Pancréatite, colite, perforation gastro-intestinale.
• +Occasionnels: Pancréatite, colite.
• +Rares: Perforation gastro-intestinale.
• -Très fréquents: Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (13%).
• +Très fréquents: Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (13%)
• -Très fréquents: Éruption (24%), sécheresse cutanée (12%), prurit (10%), érythèmeh (10%).
• +Très fréquents: Éruption (24%), sécheresse cutanée (13%), prurit (10%), érythèmeh (10%).
• -Très rares: Syndrome de Steven-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), dermatite exfoliative généralisée..
• +Très rares: Syndrome de Steven-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), dermatite exfoliative généralisée.
• -Très fréquents: Arthralgie (25%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesi (10%).
• +Très fréquents: Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesi (10%).
• -Occasionnels: Insuffisance rénale, néphrite.
• +Fréquents: Insuffisance rénale.
• +Occasionnels: Néphrite.
• -Très fréquents: Pyrexie (57%), fatigue (37%), frissons (33%), œdème périphérique (15%), asthénie (14%), infection grippale (11%).
• +Très fréquents: Pyrexie (58%), fatigue (38%), frissons (33%), œdème périphérique (16%), asthénie (15%), infection grippale (11%).
• -b SCC inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
• -c Papillomes, papillomes cutanés
• -d Mélanome malin; mélanome métastasé, malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
• -e y compris hypersensibilité aux médicaments
• +b Inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
• +c Inclut papillomes, papillomes cutanés
• +d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé, malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
• +e Inclut hypersensibilité aux médicaments
• -g Douleurs dans l'abdomen supérieur et inférieur
• -h Érythème, érythème généralisé
• -i Crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
• -* Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
• +g Inclut douleurs abdominales, dans l'abdomen supérieur et inférieur
• +h Inclut érythème, érythème généralisé
• +i Inclut crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
• +* Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché.
• -Tafinlar en association avec le tramétinib - mélanome métastatique et CPNPC
• +Tafinlar en association avec le tramétinib - mélanome métastatique et NSCLC
• -Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaîne de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaîne de transduction de signal. L'association de tramétinib et de dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome et de CPNPC porteurs de la mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome porteur de la mutation BRAF V600.
• +Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaîne de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaîne de transduction de signal. L'association de tramétinib et de dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome et de NSCLC porteurs de la mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome porteur de la mutation BRAF V600.
• -DTIC 28 (44%) 63% 0,76 (0,48, 1,21)(a)
• +DTIC 28 (44%) 63% 0,76 (0,48, 1,21) (a)
• - 39% (28,0, 51,2) P < 0,001b 31% (19,9, 43,4) P < 0,001b 7% (0,2, 31,9) 22% (6,4, 47,6)
• + 39% (28,0, 51,2) P < 0,001b 31% (19,9, 43,4) P < 0,001b 7% (0,2, 31,9) 22% (6,4, 47,6)
• - 38% (26,8, 49,9) 31% (19,9, 43,4) 0 (0, 21,8) 28% (9,7, 53,5)
• + 38% (26,8, 49,9) 31% (19,9, 43,4) 0 (0, 21,8) 28% (9,7, 53,5)
• -Les résultats de l'analyse primaire sont représentés dans le tableau 6. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire concernant le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Tafinlar et le tramétinib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparée au groupe placebo.
• +Les résultats de l'analyse primaire sont représentés dans le tableau 7. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire concernant le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Tafinlar et le tramétinib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparée au groupe placebo.
• -Valeur médiane (mois) (CI à 95%) NE (44,5, non estimable (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• -Hazard ratio[1] 1.(CI à 95%) P-Valeur P[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• +Valeur médiane (mois) NE 16,6
• +(CI à 95%) (44,5, non estimable (NE)) (12,7; 22,1)
• +Hazard ratio[1] 0,47
• +(CI à 95%) (0,39; 0,58)
• +P-Valeur P[2] 1,53×10-14
• -CPNPC avancé
• +NSCLC avancé
• -L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un CPNPC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DOR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DOR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
• -Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%–78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un CPNPC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 8).
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un NSCLC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DOR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DOR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
• +Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%–78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un NSCLC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 8).
• -PFS médiane, en mois (IC à 95%) 10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8)
• +PFS médiane, en mois 10,2 8,6
• +(IC à 95%) (6,9; 16,7) (5,2; 16,8)
• -Médiane, en mois (IC à 95%) 18,2 (14,3; non atteint (not reached, NR))
• +Médiane, en mois 18,2
• +(IC à 95%) (14,3; non atteint (not reached, NR))
• +Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont été inclus. Pour une période d'observation d'au moins 3 ans pour tous les participants à l'étude traités avec le traitement de première ligne (date butoir des données: 22 juin 2019), le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par l'investigateur (ORR) a été de 63,9 % (IC à 95 %, 46,2 %, 79,2 %). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• +
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Septembre 2020.
• +Décembre 2020