• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Lorsque le tramétinib et Tafinlar sont pris en association, l'unique dose quotidienne de tramétinib doit être prise tous les jours à la même heure, soit avec la dose de Tafinlar du matin soit avec celle du soir. La pharmacocinétique de la prise de tramétinib le soir n'a pas été étudiée, de sorte que la prise matinale doit être préférée.
• +Lorsque le tramétinib et Tafinlar sont pris en association, l'unique dose quotidienne de tramétinib doit être prise tous les jours à la même heure, soit avec la dose de Tafinlar du matin, soit avec celle du soir. La pharmacocinétique de la prise de tramétinib le soir n'a pas été étudiée, de sorte que la prise matinale doit être préférée.
• -Le traitement est maintenu jusqu'à constatation d'une progression de la tumeur ou jusqu'à l'apparition de symptômes de toxicité intolérables (voir tableau 2). En cas de progression de la tumeur, le traitement devrait être arrêté.
• +Le traitement est maintenu jusqu'à constatation d'une progression de la tumeur ou jusqu'à l'apparition de symptômes de toxicité intolérables (voir tableau 2). L'arrêt du traitement est recommandé en cas de progression de la tumeur.
• -Les recommandations sur les réductions par palier de la dose et les ajustements de la dose se trouvent respectivement dans les tableaux 1 et 2. Des ajustements de la dose conduisant une dose inférieure à 50 mg deux fois par jour ne sont pas recommandés. On arrêtera le traitement chez les patients qui ne peuvent pas augmenter leur dose à > 50 mg deux fois par jour sur plusieurs semaines.
• +Les recommandations sur les réductions par palier de la dose et les ajustements de la dose se trouvent respectivement dans les tableaux 1 et 2. Des ajustements de la dose conduisant à une dose inférieure à 50 mg deux fois par jour ne sont pas recommandés. On arrêtera le traitement chez les patients qui ne peuvent pas augmenter leur dose à > 50 mg deux fois par jour sur plusieurs semaines.
• -Tableau 2: Schéma d'ajustement posologique de Tafinlar en fonction du degré de gravité des EI
• +Tableau 2: Schéma d'ajustement posologique de Tafinlar en fonction du degré de gravité des EI (à l'exception de la pyrexie)
• -·Pyrexie
• -Le traitement par Tafinlar doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥38,5 °C, que Tafinlar soit utilisé seul ou en association avec le tramétinib, tandis que le traitement par le tramétinib peut être poursuivi à la même posologie. Un traitement antipyrétique, p.ex. par l'ibuprofène ou le paracétamol, sera initié. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une infection (voir «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de corticostéroïdes doit être envisagée dans les cas où les antipyrétiques sont insuffisants.
• -Lorsque la pyrexie diminue, le traitement par Tafinlar, associé à une prophylaxie antipyrétique appropriée, peut être recommencé comme suit:
• +Le traitement doit être interrompu (Tafinlar lorsque celui-ci est utilisé en monothérapie ou Tafinlar et le tramétinib lorsque ceux-ci sont utilisés en association) si la température corporelle d'un patient est supérieure ou égale à 38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu dès l'apparition du premier symptôme d'une pyrexie. Un traitement antipyrétique, p.ex. par l'ibuprofène ou le paracétamol, sera initié. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une infection (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement par Tafinlar ou le traitement par Tafinlar et le tramétinib, lorsque ceux-ci sont utilisés en association, doit être repris si le patient ne présente pas de symptômes depuis au moins 24 heures, à savoir:
• -·ou à une dose réduite d'un palier si la pyrexie réapparaît et/ou s'accompagne de symptômes sévères tels qu'une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale
• +·ou à une dose réduite d'un palier si la pyrexie réapparaît et/ou s'accompagne de symptômes sévères tels qu'une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.
• +L'utilisation de corticostéroïdes doit être envisagée dans les cas où les antipyrétiques sont insuffisants.
• -En cas d'administration de Tafinlar en association avec le tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist pour les instructions posologiques de Mekinist (voir l'information professionnelle de Mekinist «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'administration de Tafinlar en association avec le tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist pour les instructions posologiques de Mekinist (voir «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de Mekinist).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Une analyse pharmacocinétique de population indique qu'une insuffisance hépatique légère n'a pas d'effet significatif sur la clairance orale du dabrafénib, ni sur la concentration de ses métabolites (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée clinique n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Il n'est donc pas possible de donner des indications sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire sont les principales voies d'élimination du dabrafénib et de ses métabolites. Par conséquent, il est possible que les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère soient plus fortement exposés et présentent un risque plus élevé d'effets indésirables en raison d'une plus forte exposition au dabrafénib. La prudence est de mise lors de l'administration de Tafinlar à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Une analyse pharmacocinétique de population indique qu'une insuffisance hépatique légère n'a pas d'effet significatif sur la clairance orale du dabrafénib ni sur la concentration de ses métabolites (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée clinique n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Il n'est donc pas possible de donner des indications sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire sont les principales voies d'élimination du dabrafénib et de ses métabolites. Par conséquent, il est possible que les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère soient plus fortement exposés et présentent un risque plus élevé d'effets indésirables en raison d'une plus forte exposition au dabrafénib. La prudence est de mise lors de l'administration de Tafinlar à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Une comparaison effectuée au moyen de plusieurs études chez 1810 patients ayant été traités par l'association a montré une diminution de l'incidence d'une pyrexie sévère et d'autres événements indésirables en rapport avec une pyrexie lorsque le traitement par Tafinlar et par le tramétinib a été interrompu, en comparaison avec une interruption de Tafinlar uniquement. Par conséquent, il est recommandé d'interrompre Tafinlar et le tramétinib si la température corporelle du patient est supérieure ou égale à 38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu dès l'apparition du premier symptôme d'une pyrexie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• +
• -L'administration concomitante du dabrafénib et de la warfarine entraîne une diminution de l'exposition à la warfarine. Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement de dabrafénib en cas d'administration concomitante de warfarine, d'acénocoumarol et de phenprocoumone, la prudence et éventuellement une surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) est de rigueur.
• -La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance adaptée.
• +L'administration concomitante du dabrafénib et de la warfarine entraîne une diminution de l'exposition à la warfarine. Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement de dabrafénib en cas d'administration concomitante de warfarine, d'acénocoumarol et de phenprocoumone, la prudence et éventuellement une surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) sont de rigueur.
• +La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
• -Un grand nombre de médicaments concernés des interactions potentielles est attendu, bien que l'importance des interactions puisse être variable. Les catégories de médicaments pouvant être concernées incluent (liste non exhaustive):
• +Un grand nombre de médicaments concernés par des interactions potentielles est attendu, bien que l'importance des interactions puisse être variable. Les catégories de médicaments pouvant être concernées incluent (liste non exhaustive):
• -·médicaments antiviraux contre le VIH (p.ex. amprénavir, atazanavir, darunavir, délavirdine, éfavirenz, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)
• +·médicaments antiviraux contre le VIH (p.ex. amprénavir, atazanavir, darunavir, delavirdine, éfavirenz, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)
• -L'induction est susceptible de survenir après 3 jours d'administration répétée du dabrafénib. À l'arrêt du dabrafénib, l'induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) et des substrats de transport peuvent augmenter; l'apparition de toute toxicité chez les patients doit aussi être surveillée et la dose de ces médicaments doit être ajustée en cas de nécessité. L'association avec des médicaments augmentant le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs H2 et des antacides n'a pas été étudiée. L'association avec de tels médicaments risquant de compromettre l'absorption du dabrafénib, en raison de la dépendance du pH de la solubilité du dabrafénib; il convient donc de l'éviter.
• +L'induction est susceptible de survenir après 3 jours d'administration répétée du dabrafénib. À l'arrêt du dabrafénib, l'induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) et des substrats de transport peuvent augmenter; l'apparition de toute toxicité chez les patients doit aussi être surveillée et la dose de ces médicaments doit être ajustée en cas de nécessité. L'association avec des médicaments augmentant le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides n'a pas été étudiée. L'association avec de tels médicaments risquant de compromettre l'absorption du dabrafénib, en raison de la dépendance du pH de la solubilité du dabrafénib; il convient donc de l'éviter.
• -Les puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du dabrafénib. Dans la mesure du possible, des agents alternatifs doivent être envisagés pendant le traitement par le dabrafénib en cas de co-administration. Une attention particulière est requise lorsque des inhibiteurs puissants (par exemple: le kétoconazole, la néfazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'atazanavir) ou des inducteurs puissants des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) sont co-administrés avec le dabrafénib.
• +Les puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du dabrafénib. Dans la mesure du possible, des agents alternatifs doivent être envisagés pendant le traitement par le dabrafénib en cas de co-administration. Une attention particulière est requise lorsque des inhibiteurs puissants (par exemple: le kétoconazole, la néfazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'atazanavir) ou des inducteurs puissants des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) sont co-administrés avec le dabrafénib.
• -Les EI rapportés chez des patients atteints de mélanome sont présentés ci-dessous, selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes et par fréquence.
• -Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris cas isolés.
• +Les EI rapportés chez des patients atteints de mélanome sont présentés ci-dessous, selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris cas isolés.
• -Affections du système immunitaire
• -Occasionnels: Hypersensibilitée.
• +Troubles du système immunitaire
• +Occasionnels: Hypersensibilité.
• -Affections du système nerveux
• +Troubles du système nerveux
• -Affections oculaires
• +Maladies oculaires
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Troubles hématologiques et du système lymphatique
• -Affections du système immunitaire
• +Troubles du système immunitaire
• -Affections du système nerveux
• +Troubles du système nerveux
• -Affections oculaires
• +Maladies oculaires
• -Affections vasculaires
• +Troubles vasculaires
• -Occasionnels: Pneumonite.
• +Occasionnels: Pneumonie.
• -Affections hépatobiliaires
• -Très fréquents: Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (13%)
• +Troubles hépatobiliaires
• +Très fréquents: Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (13%).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Troubles de la peau et du tissu souscutané
• -* Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché.
• +*Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Tafinlar n'est disponible. En cas de surdosage, le patient devrait recevoir un traitement symptomatique approprié et une surveillance adéquate. La suite de la prise en charge du patient se fera en fonction de l'indication clinique ou le cas échéant avec l'aide du centre national d'information toxicologique.
• +Aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Tafinlar n'est disponible. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et une surveillance adéquate. La suite de la prise en charge du patient se fera en fonction de l'indication clinique ou le cas échéant avec l'aide du centre national d'information toxicologique.
• -L01XE23
• +L01EC02
• -% (IC à 95%)b 59 (51,4;66,0) 24 (21,4; 36,2)
• +% (IC à 95%)b 59 (51,4; 66,0) 24 (21,4; 36,2)
• -Abréviations: IC: intervalle de confiance; DTIC: dacarbazine; HR: Hazard Ratio a Défini comme réponse complète + partielle. b Réponse confirmée.
• +Abréviations: IC: intervalle de confiance; DTIC: dacarbazine; HR: Hazard Ratio a. Défini comme réponse complète + partielle. b. Réponse confirmée.
• - 39% (28,0, 51,2) P < 0,001b 31% (19,9, 43,4) P < 0,001b 7% (0,2, 31,9) 22% (6,4, 47,6)
• + 39% (28,0, 51,2) P < 0,001b 31% (19,9, 43,4) P < 0,001b 7% (0,2, 31,9) 22% (6,4, 47,6)
• - 38% (26,8, 49,9) 31% (19,9, 43,4) 0 (0, 21,8) 28% (9,7, 53,5)
• + 38% (26,8, 49,9) 31% (19,9, 43,4) 0 (0, 21,8) 28% (9,7, 53,5)
• -MEK115306 (COMBI-d) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec Tafinlar et un placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur de la mutation BRAF-V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
• +MEK115306 (COMBI-d) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec Tafinlar et un placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur de la mutation BRAF-V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité du lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
• -Tableau 6: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'estimation du médecin de l'étude
• +Tableau 6: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'estimation du médecin-investigateur
• -Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard ratio estimé pour la OS était de 0,57 (CI à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard ratio estimé pour l'OS était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de l'OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• -Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%–78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un NSCLC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 8).
• +Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%–78,6%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un NSCLC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 8).
• -PFS médiane, en mois 10,2 8,6
• -(IC à 95%) (6,9; 16,7) (5,2; 16,8)
• +PFS médiane, en mois (IC à 95%) 10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8)
• -Médiane, en mois 18,2
• -(IC à 95%) (14,3; non atteint (not reached, NR))
• +Médiane, en mois (IC à 95%) 18,2 (14,3; non atteint (not reached, NR))
• -Dans des études combinées sur la fertilité féminine et le développement embryonnaire précoce et embryo-fœtal, menées chez des rats, le nombre de corps jaunes dans les ovaires de femelles gravides a été réduit à 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à environ trois fois l'exposition clinique chez l'être humain, sur la base de l'ASC), sans effets décelables sur le cycle, le comportement d'accouplement ou la fertilité. Des symptômes de toxicité sur le développement, p.ex. une mortalité embryonnaire et des malformations du septum inter-ventriculaire, ont été observés à des doses de 300 mg/kg/jour, un ralentissement du développement du squelette et une réduction du poids des fœtus sont apparus à partir de doses de 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC).
• +Dans des études combinées sur la fertilité féminine et le développement précoce embryonnaire et embryo-fœtal, menées chez des rats, le nombre de corps jaunes dans les ovaires de femelles gravides a été réduit à 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à environ trois fois l'exposition clinique chez l'être humain, sur la base de l'ASC), sans effets décelables sur le cycle, le comportement d'accouplement ou la fertilité. Des symptômes de toxicité sur le développement, p.ex. une mortalité embryonnaire et des malformations du septum inter-ventriculaire, ont été observés à des doses de 300 mg/kg/jour, un ralentissement du développement du squelette et une réduction du poids des fœtus sont apparus à partir de doses de 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC).
• -Ne pas conserver les gélules dures au-dessus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver les gélules au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• -Gélules dures 50 mg: 28 (A)
• -Gélules dures 50 mg: 120 (A)
• -Gélules dures 75 mg: 28 (A)
• -Gélules dures 75 mg: 120 (A)
• +Gélules 50 mg: 28 (A)
• +Gélules 50 mg: 120 (A)
• +Gélules 75 mg: 28 (A)
• +Gélules 75 mg: 120 (A)
• -Décembre 2020
• +Novembre 2021