• -Récidives de tumeurs malignes non cutanées ou tumeurs malignes non cutanées secondaires
• +Tumeurs malignes non cutanées secondaires/récidivantes
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et au cours des 4 premières semaines qui suivent la fin du traitement par Tafinlar et pendant au moins 4 mois après la dernière prise du tramétinib. Si Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib est administré pendant la grossesse ou dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par le dabrafénib, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• -Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Tafinlar en association avec le tramétinib doivent être informées que Tafinlar peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux et qu'une autre méthode de contraception, par exemple une méthode barrière, doit être utilisée (voir «Interactions»).
• +Les patients, hommes et femmes, doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces:
• +Femmes: les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et au cours des deux premières semaines qui suivent la fin du traitement par Tafinlar et pendant au moins 16 semaines après la dernière prise du tramétinib (méthodes conduisant à moins de 1% de grossesses).
• +Si Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib est administré pendant la grossesse ou dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par le dabrafénib, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• +Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Tafinlar en association avec le tramétinib doivent être informées que Tafinlar peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux et qu'une autre méthode de contraception doit être utilisée (voir «Interactions»).
• +Hommes: les patients de sexe masculin (également ceux chez lesquels une vasectomie a été effectuée) ayant des partenaires sexuelles qui sont enceintes, qui le sont éventuellement ou qui pourraient tomber enceintes, doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la monothérapie avec Tafinlar, ainsi que pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement par Tafinlar. Lorsque les patients de sexe masculin reçoivent un traitement combiné par Tafinlar et le tramétinib, ils doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la durée du traitement, ainsi que pendant au moins 16 semaines après l'arrêt du traitement par Tafinlar.
• -Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• +Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• -Rares: néphrite tubulo-interstitielle.
• +Occasionnels: Néphrite tubulo-interstitielle.
• -Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• +Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• -Occasionnels: Pancréatite, colite.
• -Rares: perforation gastro-intestinale.
• -
• +Occasionnels: Pancréatite, colite, perforation gastro-intestinale.
• +BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastasique
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib chez les patients présentant un mélanome BRAF-positif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été admis dans 4 cohortes:
• +·Cohorte A: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +·Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +·Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +·Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• +Au total, 104 des 125 patients avaient une mutation V600E, 18 patients une mutation V600K et 3 patients seulement une mutation V600R. Aucun patient n'avait une mutation V600D.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et l'OS. Les résultats d'efficacité sont regroupés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'estimation du médecin de l'étude
• + Tous les patients traités
• +Critères/Évaluation Cohorte A N = 76 Cohorte B N = 16 Cohorte C N = 16 Cohorte D N = 17
• +Taux de réponse intracrânienne, % (IC à 95%)
• + 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 59% (32,9, 81,6)
• +Durée de la réponse intracrânienne, valeur médiane, mois (IC à 95%)
• + 6,5 (4,9, 8,6) 7,3 (3,6, 12,6) 8,3 (1,3, 15,0) 4,5 (2,8, 5,9)
• +Réponse globale (intra et extracrânienne) ORR, % (IC à 95%)
• + 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 65% (38,3, 85,8)
• +Valeur médiane de la PFS, mois (IC à 95%)
• + 5,7 (5,3, 7,3) 7,2 (4,7, 14,6) 3,7 (1,7, 6,5) 5,5 (3,7, 11,6)
• +Valeur médiane de l'OS, MOIS (IC à 95%)
• +Valeur médiane, mois 10,8 (8,7, 17,9) 24,3 (7,9, NR) 10,1 (4,6, 17,6) 11,5 (6,8, 22,4)
• +IC = intervalle de confiance NR = sans indication
• +
• +
• -Tableau 6: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• +Tableau 7: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• -Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%-78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un CPNPC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 7).
• +Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%-78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un CPNPC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 8).
• -Tableau 7: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante
• +Tableau 8: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante
• -Juillet 2019.
• +Septembre 2019.