• -Principe actif: dabrafénib sous forme de mésylate de dabrafénib.
• -Excipients: cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium colloïdal, oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E 171), hypromellose (E 464).
• +Principe actif
• +Dabrafénib sous forme de mésylate de dabrafénib.
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium colloïdal, oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E 171), hypromellose (E 464), gomme-laque, oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.
• -·Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur de la mutation V600 du gène BRAF (V600E/K).
• -·Tafinlar est indiqué pour le traitement de patients adultes n'ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur de la mutation V600E du gène BRAF (voir «Propriétés/Effets»). Pour diagnostiquer la présence d'une mutation V600E, il est nécessaire de recourir à un test validé de la mutation BRAF.
• +·Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur de la mutation V600 du gène BRAF (V600E/K).
• +·Tafinlar est indiqué dans le traitement de patients adultes n'ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur de la mutation V600E du gène BRAF (voir «Propriétés/Effets»). Pour diagnostiquer la présence d'une mutation V600E, il est nécessaire de recourir à un test validé de la mutation BRAF.
• -Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué pour le traitement adjuvant de patients atteints de mélanome de stade III porteur de la mutation V600 du gène BRAF après résection complète.
• +Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué dans le traitement adjuvant de patients atteints de mélanome de stade III porteur de la mutation V600 du gène BRAF après résection complète.
• -Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué, après chimiothérapie antérieure, pour le traitement des patients atteints d'un cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique porteur de la mutation V600E du gène BRAF.
• +Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué, après chimiothérapie antérieure, dans le traitement des patients atteints d'un cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique porteur de la mutation V600E du gène BRAF.
• -L'efficacité et la sécurité de Tafinlar n'ont pas été établies chez les patients atteints de mélanome à gène BRAF de type sauvage ou de CPNPC à gène BRAF de type sauvage; par conséquent, Tafinlar ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC à gène BRAF de type sauvage (voir «Propriétés/Effets»).
• -En cas d'administration de Tafinlar en association avec le tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist pour les instructions posologiques de Mekinist (voir l'information professionnelle de Mekinist «Posologie/Mode d'emploi»)
• -Posologie
• -Adultes
• +Posologie usuelle
• -Tafinlar doit se prendre chaque jour à la même heure environ.
• +Tafinlar doit être pris chaque jour à la même heure environ.
• -Une dose oubliée de Tafinlar ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Durée du traitement
• -Ajustement de la dose en raison de la toxicité
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Il n'est pas recommandé d'effectuer des ajustements posologiques ou d'interrompre le traitement en cas de réactions indésirables, se traduisant par l'apparition d'un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d'un nouveau mélanome primaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement par dabrafénib devrait être interrompu en cas de fièvre ≥38,5 °C. Les patients devraient faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une infection (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les recommandations sur les réductions par palier de la dose et les ajustements de la dose se trouvent respectivement dans les tableaux 1 et 2. Des ajustements de la dose conduisant une dose inférieure à 50 mg deux fois par jour ne sont pas recommandés. On arrêtera le traitement chez les patients qui ne peuvent pas augmenter leur dose à >50 mg deux fois par jour sur plusieurs semaines.
• +Il n'est pas recommandé d'effectuer des ajustements posologiques ou d'interrompre le traitement en cas de réactions indésirables se traduisant par l'apparition d'un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d'un nouveau mélanome primaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par dabrafénib doit être interrompu en cas de fièvre ≥38,5 °C. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une infection (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les recommandations sur les réductions par palier de la dose et les ajustements de la dose se trouvent respectivement dans les tableaux 1 et 2. Des ajustements de la dose conduisant une dose inférieure à 50 mg deux fois par jour ne sont pas recommandés. On arrêtera le traitement chez les patients qui ne peuvent pas augmenter leur dose à > 50 mg deux fois par jour sur plusieurs semaines.
• -Grade 2 (intolérable) ou grade 3 Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une toxicité de grade 1; ensuite reprise du traitement à une dose réduite d'un palier
• -Grade 4 Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à un grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier
• +Grade 2 (intolérable) ou grade 3 Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une toxicité de grade 1; ensuite reprise du traitement à une dose réduite d'un palier.
• +Grade 4 Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à un grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier.
• -Le traitement par Tafinlar doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥38,5º C, que Tafinlar soit utilisé seul ou en association avec le tramétinib, tandis que le traitement par le tramétinib peut être poursuivi à la même posologie. Un traitement antipyrétique, p.ex. par l'ibuprofène ou le paracétamol, sera initié. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une infection (voir «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de corticostéroïdes doit être envisagée dans les cas où les antipyrétiques sont insuffisants.
• -Lors de la résolution de la pyrexie, le traitement par Tafinlar, associé à une prophylaxie antipyrétique appropriée, peut être recommencé comme suit:
• +Le traitement par Tafinlar doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥38,5 °C, que Tafinlar soit utilisé seul ou en association avec le tramétinib, tandis que le traitement par le tramétinib peut être poursuivi à la même posologie. Un traitement antipyrétique, p.ex. par l'ibuprofène ou le paracétamol, sera initié. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une infection (voir «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de corticostéroïdes doit être envisagée dans les cas où les antipyrétiques sont insuffisants.
• +Lorsque la pyrexie diminue, le traitement par Tafinlar, associé à une prophylaxie antipyrétique appropriée, peut être recommencé comme suit:
• -Traitement de l'uvéite:
• +Traitement de l'uvéite
• +Traitement associé
• +En cas d'administration de Tafinlar en association avec le tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist pour les instructions posologiques de Mekinist (voir l'information professionnelle de Mekinist «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Enfants et adolescents:
• -La sécurité et l'efficacité de Tafinlar ne sont pas établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation de Tafinlar n'est pas recommandée dans ces groupes d'âge.
• -Patients âgés:
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale:
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Une analyse pharmacocinétique de population indique qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur la clairance orale du dabrafénib ni sur la concentration de ses métabolites (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée clinique n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère. Il n'est donc pas possible de donner des indications sur la nécessité d'un ajustement de la dose. La prudence est de mise lors de l'administration de Tafinlar à des patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique:
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Une analyse pharmacocinétique de population indique qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur la clairance orale du dabrafénib ni sur la concentration de ses métabolites (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée clinique n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère. Il n'est donc pas possible de donner des indications sur la nécessité d'un ajustement de la dose. La prudence est de mise lors de l'administration de Tafinlar à des patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Tafinlar ne sont pas établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation de Tafinlar n'est pas recommandée dans ces groupes d'âge.
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar n'ont pas été établies chez les patients atteints de mélanome à gène BRAF de type sauvage ou de CPNPC à gène BRAF de type sauvage; par conséquent, Tafinlar ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC à gène BRAF de type sauvage (voir «Propriétés/Effets»).
• +Prise retardée
• +Une dose oubliée de Tafinlar ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.
• -Pour toute information supplémentaire concernant les mises en garde et précautions en rapport avec le traitement par le tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist.
• -La fréquence et la sévérité de la pyrexie étaient accrues avec le traitement combiné. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois de traitement. Trois événements ou plus sont survenus chez environ un tiers des patients traités par l'association qui ont présenté une pyrexie.
• +La fréquence et la sévérité de la pyrexie étaient accrues avec le traitement combiné. La majorité des événements de pyrexie est survenue au cours du premier mois de traitement. Trois événements ou plus sont survenus chez environ un tiers des patients traités par l'association qui ont présenté une pyrexie.
• +Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
• +Tafinlar, qui contient des sulfonamides, présente un risque potentiel d'anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Pendant le traitement par TAFINLAR, veuillez surveiller les patients qui ont un déficit en G6PD pour détecter les signes d'une anémie hémolytique.
• +
• -Des taux de glycémie élevés ont été mesurés dans des études cliniques chez quelques patients traités par Tafinlar. Chez les patients diabétiques ou atteints d'hyperglycémie, on devrait surveiller étroitement la glycémie pendant le traitement par Tafinlar.
• +Des taux de glycémie élevés ont été mesurés dans des études cliniques chez quelques patients traités par Tafinlar. Chez les patients diabétiques ou atteints d'hyperglycémie, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le traitement par Tafinlar.
• -Un examen dermatologique est recommandé avant l'instauration d'un traitement par Tafinlar, puis tous les 2 mois au cours du traitement. Jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement par Tafinlar ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anti-néoplasique, les contrôles dermatologiques doivent être poursuivis régulièrement tous les 2-3 mois.
• -Les CEC devraient être retirés par exérèse chirurgicale et le traitement par Tafinlar sera poursuivi sans ajustement de la posologie. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion.
• +Un examen dermatologique est recommandé avant l'instauration d'un traitement par Tafinlar, puis tous les 2 mois au cours du traitement. Jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement par Tafinlar ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anti-néoplasique, les contrôles dermatologiques doivent être poursuivis régulièrement tous les 2–3 mois.
• +Les CEC devront être retirés par exérèse chirurgicale et le traitement par Tafinlar sera poursuivi sans ajustement de la posologie. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion.
• -L'apparition de nouveaux mélanomes primaires a été rapportée au cours du traitement par Tafinlar dans les études cliniques. Ces mélanomes ont été observés au cours des 5 premiers mois de traitement et ont été traités par exérèse sans nécessiter aucune modification du traitement. Dans l'étude clinique de phase III du traitement adjuvant du mélanome, des nouveaux mélanomes primaires sont survenus chez moins de 1% (1/435) des patients sous traitement combiné de Tafinlar et du tramétinib contre 1% (6/432) des patients ayant reçu un placebo. Les patients devraient être contrôlés pour l'apparition des lésions cutanées, comme déjà indiqué pour le carcinome épidermoïde cutané.
• +L'apparition de nouveaux mélanomes primaires a été rapportée au cours du traitement par Tafinlar dans les études cliniques. Ces mélanomes ont été observés au cours des 5 premiers mois de traitement et ont été traités par exérèse sans nécessiter aucune modification du traitement. Dans l'étude clinique de phase III du traitement adjuvant du mélanome, des nouveaux mélanomes primaires sont survenus chez moins de 1% (1/435) des patients sous traitement combiné de Tafinlar et du tramétinib contre 1% (6/432) des patients ayant reçu un placebo.
• +Comme pour le carcinome épidermoïde cutané, les patients doivent être contrôlés afin d'identifier toute apparition de lésions cutanées.
• +Pour toute information supplémentaire concernant les mises en garde et précautions en rapport avec le traitement par le tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist.
• -Des événements hémorragiques, pour certains sévères, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Les patients développant des symptômes d'une hémorragie intracrânienne requièrent une prise en charge médicale immédiate.
• -Deux des 93 participants (2%) qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib dans le cadre d'une étude de phase II portant sur le cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) ont présenté des événements hémorragiques d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale). L'administration concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant peut augmenter le risque d'événements hémorragiques. En cas d'hémorragies, les patients doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
• +Des événements hémorragiques, pour certains sévères, dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre d'études cliniques évaluant cette association, des hémorragies ont été signalées chez 17% des patients, 3% des patients ont eu des hémorragies gastro-intestinales. Sur 559 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib, six (1%) ont eu des événements hémorragiques intracrâniens mortels. Trois cas ont été observés dans le cadre d'une étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans le cadre d'une étude MEK116513 (COMBI-v). Dans le cas du traitement adjuvant du mélanome, aucun événement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans le cadre d'une étude de phase III.
• +Deux des 93 participants (2%) qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib dans le cadre d'une étude de phase II portant sur le cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) ont présenté des événements hémorragiques d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• +Les patients développant des symptômes d'une hémorragie intracrânienne requièrent une prise en charge médicale immédiate.
• +L'administration concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant peut augmenter le risque d'événements hémorragiques. En cas d'hémorragies, les patients doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
• +En cas d'hémorragies de grade 4, Tafinlar doit être définitivement arrêté; il en est de même pour les hémorragies de grade 3 qui ne s'améliorent pas.
• +Thromboembolies veineuses (TEV)
• +Lors de l'administration de Tafinlar en association avec Mekinist, des thromboembolies veineuses (TEV), y compris une thrombose veineuse profonde (TVP) et une embolie pulmonaire, peuvent survenir. Les patients doivent recevoir l'instruction de se faire soigner immédiatement en cas de survenue de symptômes d'une TEV. En cas dÖ°'embolie pulmonaire potentiellement mortelle, le traitement par le tramétinib et le dabrafénib doit être définitivement arrêté.
• +
• -Le dabrafénib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4. La co-administration de puissants inducteurs de ces enzymes devrait donc être si possible évitée, l'efficacité de Tafinlar risquant d'être altérée.
• +Le dabrafénib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4. La co-administration de puissants inducteurs de ces enzymes doit donc être si possible évitée, l'efficacité de Tafinlar risquant d'être altérée.
• +La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance adaptée.
• +
• -Effet d'autres médicaments sur Tafinlar
• -Des essais précliniques in vitro ont démontré que le dabrafénib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4, alors que l'hydroxy-dabrafénib et le déméthyl-dabrafénib sont des substrats du CYP3A4. Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation de 33% de la Cmax et de 71% de l'ASC (aire sous la courbe/AUC) du dabrafénib en doses répétées, co-administré avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), ainsi qu'une augmentation de l'ASC des métabolites hydroxy-dabrafénib et déméthyl-dabrafénib (augmentations respectives de 82 et 68%). Une diminution de 16% de l'ASC a été observée pour le carboxy-dabrafénib. Lors d'une co-administration de gemfibrozil (inhibiteur du CYP2C8) dans cette étude, l'ASC du dabrafénib a augmenté de 47%, mais la Cmax n'a pas augmenté. Le gemfibrozil n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique aux métabolites du dabrafénib (≤13%).
• -Les puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du dabrafénib. Dans la mesure du possible, des agents alternatifs doivent être envisagés pendant le traitement par le dabrafénib en cas de co-administration. Une attention particulière est requise lorsque des inhibiteurs puissants (par exemple: le kétoconazole, la néfazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'atazanavir) ou des inducteurs puissants des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) sont co-administrés avec le dabrafénib.
• -Le dabrafénib est un substrat de la glycoprotéine P humaine (Pgp) et de la protéine BCRP 1 murine in vitro. Toutefois, ces protéines de transport ont un impact minime sur la biodisponibilité orale et l'élimination du dabrafénib; c'est pourquoi le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les inhibiteurs de la Pgp ou de la BCRP est faible.
• -Effets de médicaments modifiant le pH intragastrique
• -Les médicaments qui influencent le pH intragastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H2, antiacides) peuvent modifier la solubilité du dabrafénib et réduire ainsi sa biodisponibilité. Cependant, aucune étude clinique spécifique correspondante n'a été effectuée. L'influence sur l'efficacité de Tafinlar est inconnue.
• -Effet de Tafinlar sur d'autres médicaments
• +Effet de TAFINLAR sur d'autres médicaments
• -L'administration concomitante de Tafinlar et de médicaments qui sont influencés par l'induction de ces enzymes sous Tafinlar, p.ex. des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse/Allaitement»), des anticoagulants (p.ex. acénocoumarol, warfarine, rivaroxaban), des corticostéroïdes (p.ex. dexaméthasone), des antirétroviraux (p.ex. amprénavir, atazanavir, darunavir), des statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine) ou des immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) peut entraîner une diminution des concentrations et une perte d'efficacité. On envisagera, dans la mesure du possible, une substitution de ces médicaments. L'effet du dabrafénib sur l'exposition à la phenprocoumone et à l'acénocoumarol n'a pas été étudié à ce jour. Si une co-administration ne peut être évitée, les patients concernés doivent être surveillés dans l'éventualité d'une certaine perte d'efficacité.
• +L'administration concomitante de Tafinlar et de médicaments qui sont influencés par l'induction de ces enzymes sous Tafinlar, p.ex. des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse, Allaitement»), des anticoagulants (p.ex. acénocoumarol, warfarine, rivaroxaban), des corticostéroïdes (p.ex. dexaméthasone), des antirétroviraux (p.ex. amprénavir, atazanavir, darunavir), des statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine) ou des immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) peut entraîner une diminution des concentrations et une perte d'efficacité. On envisagera, dans la mesure du possible, une substitution de ces médicaments. L'effet du dabrafénib sur l'exposition à la phenprocoumone et à l'acénocoumarol n'a pas été étudié à ce jour. Si une co-administration ne peut être évitée, les patients concernés doivent être surveillés dans l'éventualité d'une certaine perte d'efficacité.
• -Ni le dabrafénib, ni ses 3 principaux métabolites ne se sont révélés être des inhibiteurs de la Pgp in vitro. Des interactions avec de nombreux médicaments éliminés par métabolisation ou par un transporteur actif sont prévisibles. Si leur effet thérapeutique revêt une grande importance pour le patient et que des ajustements posologiques ne peuvent pas se faire simplement sur la base de la surveillance de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques, ces médicaments doivent être utilisés qu'avec prudence. Il semblerait que le risque de lésions hépatiques après administration de paracétamol soit plus important chez les patients recevant un traitement concomitant par inducteurs enzymatiques.
• +Ni le dabrafénib ni ses 3 principaux métabolites ne se sont révélés être des inhibiteurs de la Pgp in vitro. Des interactions avec de nombreux médicaments éliminés par métabolisation ou par un transporteur actif sont prévisibles. Si leur effet thérapeutique revêt une grande importance pour le patient et que des ajustements posologiques ne peuvent pas se faire simplement sur la base de la surveillance de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques, ces médicaments doivent être utilisés qu'avec prudence. Il semblerait que le risque de lésions hépatiques après administration de paracétamol soit plus important chez les patients recevant un traitement concomitant par inducteurs enzymatiques.
• -·statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine)
• -L'induction est susceptible de survenir après 3 jours d'administration répétée du dabrafénib. A l'arrêt du dabrafénib, l'induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) et des substrats de transport peuvent augmenter; l'apparition de toute toxicité chez les patients doit aussi être surveillée et la dose de ces médicaments doit être ajustée en cas de nécessité. L'association avec des médicaments augmentant le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs H2 et des antacides n'a pas été étudiée. L'association avec de tels médicaments risquant de compromettre l'absorption du dabrafénib, en raison de la dépendance du pH de la solubilité du dabrafénib; il convient donc de l'éviter.
• +·statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine).
• +L'induction est susceptible de survenir après 3 jours d'administration répétée du dabrafénib. À l'arrêt du dabrafénib, l'induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) et des substrats de transport peuvent augmenter; l'apparition de toute toxicité chez les patients doit aussi être surveillée et la dose de ces médicaments doit être ajustée en cas de nécessité. L'association avec des médicaments augmentant le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs H2 et des antacides n'a pas été étudiée. L'association avec de tels médicaments risquant de compromettre l'absorption du dabrafénib, en raison de la dépendance du pH de la solubilité du dabrafénib; il convient donc de l'éviter.
• +Effet d'autres médicaments sur TAFINLAR
• +Des essais précliniques in vitro ont démontré que le dabrafénib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4, alors que l'hydroxy-dabrafénib et le déméthyl-dabrafénib sont des substrats du CYP3A4. Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation de 33% de la Cmax et de 71% de l'ASC (aire sous la courbe/AUC) du dabrafénib en doses répétées, co-administré avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), ainsi qu'une augmentation de l'ASC des métabolites hydroxy-dabrafénib et déméthyl-dabrafénib (augmentations respectives de 82 et 68%). Une diminution de 16% de l'ASC a été observée pour le carboxy-dabrafénib. Lors d'une co-administration de gemfibrozil (inhibiteur du CYP2C8) dans cette étude, l'ASC du dabrafénib a augmenté de 47%, mais la Cmax n'a pas augmenté. Le gemfibrozil n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique aux métabolites du dabrafénib (≤13%).
• +Les puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du dabrafénib. Dans la mesure du possible, des agents alternatifs doivent être envisagés pendant le traitement par le dabrafénib en cas de co-administration. Une attention particulière est requise lorsque des inhibiteurs puissants (par exemple: le kétoconazole, la néfazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'atazanavir) ou des inducteurs puissants des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) sont co-administrés avec le dabrafénib.
• +Le dabrafénib est un substrat de la glycoprotéine P humaine (Pgp) et de la protéine BCRP 1 murine in vitro. Toutefois, ces protéines de transport ont un impact minime sur la biodisponibilité orale et l'élimination du dabrafénib; c'est pourquoi le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les inhibiteurs de la Pgp ou de la BCRP est faible.
• +Effets de médicaments modifiant le pH intragastrique
• +Les médicaments qui influencent le pH intragastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H2, antiacides) peuvent modifier la solubilité du dabrafénib et réduire ainsi sa biodisponibilité. Cependant, aucune étude clinique spécifique correspondante n'a été effectuée. L'influence sur l'efficacité de Tafinlar est inconnue.
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -En cas d'administration à une femme enceinte, Tafinlar peut avoir un effet néfaste sur le fÅ“tus. Il n'existe pas de données sur Tafinlar chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (troubles du développement embryonnaire et effets tératogènes, voir «Données précliniques»). Par conséquent, Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse sera réalisé.
• -Femmes: les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et au cours des deux premières semaines qui suivent la fin du traitement par Tafinlar et pendant au moins 16 semaines après la dernière prise du tramétinib (méthodes conduisant à moins de 1% de grossesses).
• +Femmes: les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces (méthodes conduisant à moins de 1% de grossesses) pendant le traitement et au cours des deux premières semaines qui suivent la fin du traitement par Tafinlar et pendant au moins 16 semaines après la dernière prise du tramétinib.
• -Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de Tafinlar sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Le passage du dabrafénib dans le lait maternel n'est pas connu. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib devrait prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de Tafinlar sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Le passage du dabrafénib dans le lait maternel n'est pas connu. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• -La fréquence des EIM décrits ci-dessous a été établie à partir des données provenant de cinq études cliniques menées en monothérapie chez en tout 578 patients atteints de mélanome. Environ 30% des patients ont reçu un traitement par Tafinlar de plus de 6 mois. Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquemment observés et rapportés sous traitement avec Tafinlar (≥ 15%) étaient: hyperkératose, céphalées, pyrexie, myalgie, arthralgie, abattement, nausées, diarrhée, papillome, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.
• +La fréquence des EIM décrits ci-dessous a été établie à partir des données provenant de cinq études cliniques menées en monothérapie chez en tout 578 patients atteints de mélanome. Environ 30% des patients ont reçu un traitement par Tafinlar de plus de 6 mois. Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquemment observés et rapportés sous traitement avec Tafinlar (≥15%) étaient: hyperkératose, céphalées, pyrexie, myalgie, arthralgie, abattement, nausées, diarrhée, papillome, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.
• -Très fréquents: Papillome a (24%), carcinome épidermoïde cutanéb CEC (11%).
• +Très fréquents: Papillomea (24%), carcinome épidermoïde cutanéb CEC (11%).
• -Très fréquents: Perte d'appétit (14%).
• +Très fréquents: Diminution de l'appétit (14%).
• -Affections oculaires.
• +Affections oculaires
• -Tous les patients ont été traités par 2 mg de tramétinib une fois par jour et 150 mg de Tafinlar deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBI-v)a, avec l'association pour le mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec l'association dans le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète et 82 ont été traités avec l'association pour le CPNPC portant la mutation V600 du gène BRAF dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• +Tous les patients ont été traités par 2 mg de tramétinib une fois par jour et 150 mg de Tafinlar deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBIv)a, avec l'association pour le mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec l'association dans le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète et 82 ont été traités avec l'association pour le CPNPC portant la mutation V600 du gène BRAF dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• -Rare: Myocardite*.
• +Rares: Myocardite*.
• -Très rares: syndrome de Steven-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), dermatite exfoliative généralisée.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très rares: Syndrome de Steven-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), dermatite exfoliative généralisée..
• +Troubles de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• -Affections du rein et des voies urinaires
• +Affections du rein
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux
• -EI d'intérêt particulier: dabrafénib en monothérapie
• +Description de certains effets indésirables
• -Des cas d'arthralgies principalement de sévérité de grade 1 ou 2 ont été rapportés très fréquemment (25%) dans les études cliniques réalisées avec Tafinlar; les arthralgies de sévérité de grade 3 survenant peu fréquemment (<1%), aucun cas de grade 4 n'a été rapporté.
• +Des cas d'arthralgies principalement de sévérité de grade 1 ou 2 ont été rapportés très fréquemment (25%) dans les études cliniques réalisées avec Tafinlar; les arthralgies de sévérité de grade 3 survenant peu fréquemment (< 1%), aucun cas de grade 4 n'a été rapporté.
• -Les insuffisances rénales consécutives à une azotémie prérénale associée à une pyrexie ou à une néphrite granulomateuse étaient rares mais Tafinlar n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale (définie par une créatinine >1,5× la limite supérieure de la normale [LSN]). La prudence est de rigueur chez cette population de patients.
• +Les insuffisances rénales consécutives à une azotémie prérénale associée à une pyrexie ou à une néphrite granulomateuse étaient rares, mais Tafinlar n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5× la limite supérieure de la normale [LSN]). La prudence est de rigueur chez cette population de patients.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Traitement
• +
• -Code ATC: L01XE23
• -Mélanome non résécable ou métastatique
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01XE23
• +Mécanisme d'action
• -Chez des participants atteints d'un mélanome positif à la mutation BRAF V600, l'administration de dabrafénib a entraîné l'inhibition de la phosphorylation de ERK dans les cellules tumorales par rapport à la valeur mesurée avant le traitement.
• +Chez des participants atteints d'un mélanome positif à la mutation BRAF V600, l'administration de dabrafénib a entraîné l'inhibition de la phosphorylation d'ERK dans les cellules tumorales par rapport à la valeur mesurée avant le traitement.
• -Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaîne de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaîne de transduction de signal. L'association de tramétinib et de dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome et de CPNPC porteurs de la mutation BRAF-V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome porteur de la mutation BRAF V600.
• +Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaîne de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaîne de transduction de signal. L'association de tramétinib et de dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome et de CPNPC porteurs de la mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome porteur de la mutation BRAF V600.
• -Un allongement de l'intervalle QT de plus de 60 ms dans les cas les plus défavorables a été observé chez 3% des patients traités par Tafinlar (dont un cas >500 ms dans la population totale pour l'analyse des données de sécurité).
• +Un allongement de l'intervalle QT de plus de 60 ms dans les cas les plus défavorables a été observé chez 3% des patients traités par Tafinlar (dont un cas > 500 ms dans la population totale pour l'analyse des données de sécurité).
• -Dans les cas défavorables, des allongements de l'intervalle QTc de plus de 60 millisecondes (ms) ont été observés chez 3% des patients traités par le dabrafénib (dans un cas >500 ms dans la population intégrée pour l'analyse des données de sécurité). Dans l'étude de phase III MEK115306, le cas défavorable d'un allongement de l'intervalle QTcB >500 ms ne s'est présenté chez aucun des patients traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib; l'intervalle QTcB a été allongé de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale chez 1% (3/209) des patients. Dans l'étude de phase III MEK116513, quatre patients (1%) traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (>500 ms). Deux de ces patients ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (>500 ms) qui représentait simultanément une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale.
• +Dans les cas défavorables, des allongements de l'intervalle QTc de plus de 60 millisecondes (ms) ont été observés chez 3% des patients traités par le dabrafénib (dans un cas > 500 ms dans la population intégrée pour l'analyse des données de sécurité). Dans l'étude de phase III MEK115306, le cas défavorable d'un allongement de l'intervalle QTcB > 500 ms ne s'est présenté chez aucun des patients traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib; l'intervalle QTcB a été allongé de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale chez 1% (3/209) des patients. Dans l'étude de phase III MEK116513, quatre patients (1%) traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (> 500 ms). Deux de ces patients ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (> 500 ms) qui représentait simultanément une augmentation de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale.
• -L'efficacité de Tafinlar dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique exprimant la mutation BRAF V600 a été examinée dans 3 études (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] et BRF113710 [BREAK-2]) chez des patients porteurs de la mutation BRAF-V600E et/ou BRAF-V600K. L'étude pivot BREAK-3 a été exclusivement réalisée chez des patients porteurs de la mutation V600E. Dans ces études, 402 patients au total porteurs de la mutation BRAF-V600E et 49 patients porteurs de la mutation BRAF-V600K ont été inclus. Selon les résultats des études de phase 2, en présence d'une mutation V600K, l'efficacité est plus faible que sur les tumeurs positives à la mutation V600E.
• -L'efficacité de Tafinlar chez des patients pré-traités avec un inhibiteur de la protéine kinase n'a pas été étudiée.
• +L'efficacité de Tafinlar dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique exprimant la mutation BRAF V600 a été examinée dans 3 études (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] et BRF113710 [BREAK-2]) chez des patients porteurs de la mutation BRAF-V600E et/ou BRAF V600K. L'étude pivot BREAK-3 a été exclusivement réalisée chez des patients porteurs de la mutation V600E. Dans ces études, 402 patients au total porteurs de la mutation BRAF V600E et 49 patients porteurs de la mutation BRAF V600K ont été inclus. Selon les résultats des études de phase II, en présence d'une mutation V600K, l'efficacité est plus faible que sur les tumeurs positives à la mutation V600E.
• +L'efficacité de Tafinlar chez des patients prétraités avec un inhibiteur de la protéine kinase n'a pas été étudiée.
• -L'efficacité et la sécurité de Tafinlar ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, ouverte (BREAK 3) comparant Tafinlar à la dacarbazine (DTIC) chez des patients atteints de mélanome avancé (non résécable, stade III) ou métastatique (stade IV) positif à la mutation BRAF-V600E et non traités préalablement.
• -Le critère primaire de l'étude consistait à évaluer l'efficacité de Tafinlar par rapport à celle de la DTIC en termes de survie sans progression (progression-free survival, PFS). Après la première confirmation radiographique indépendante d'une progression, les patients du bras DTIC ont pu recevoir Tafinlar. Les caractéristiques à l'inclusion ont été réparties de manière homogène entre les groupes de traitement. Soixante pour cent des patients étaient de sexe masculin, 99,6% de type caucasien; l'âge médian était de 52 ans, 21% étant âgés de ≥65 ans; 98,4% avaient un indice ECOG de 0 ou 1 et 97% avaient un cancer métastatique.
• -L'analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu'au 19 décembre 2011 montrait une amélioration significative du critère principal de PFS (HR = 0,30; IC à 95% 0,18, 0,51; p <0,0001). Les résultats d'efficacité d'une analyse post hoc avec 6 mois supplémentaires de suivi sont résumés dans le tableau 3. La survie globale (OS) d'une autre analyse post-hoc reposant sur les données recueillies le 18 décembre 2012 est présentée dans le tableau 4 et dans la figure 1.
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, ouverte (BREAK 3) comparant Tafinlar à la dacarbazine (DTIC) chez des patients atteints de mélanome avancé (non résécable, stade III) ou métastatique (stade IV) positif à la mutation BRAF V600E et non traités préalablement.
• +Le critère primaire de l'étude consistait à évaluer l'efficacité de Tafinlar par rapport à celle de la DTIC en termes de survie sans progression (progression-free survival, PFS). Après la première confirmation radiographique indépendante d'une progression, les patients du bras DTIC ont pu recevoir Tafinlar. Les caractéristiques à l'inclusion ont été réparties de manière homogène entre les groupes de traitement. 60% des patients étaient de sexe masculin, 99,6% de type caucasien; l'âge médian était de 52 ans, 21% étant âgés de ≥65 ans; 98,4% avaient un indice ECOG de 0 ou 1 et 97% avaient un cancer métastatique.
• +L'analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu'au 19 décembre 2011 montrait une amélioration significative du critère principal de PFS (HR = 0,30; IC à 95% 0,18, 0,51; p < 0,0001). Les résultats d'efficacité d'une analyse post hoc avec 6 mois supplémentaires de suivi sont résumés dans le tableau 3. La survie globale (OS) d'une autre analyse post-hoc reposant sur les données recueillies le 18 décembre 2012 est présentée dans le tableau 4 et dans la figure 1.
• -HR (IC à 95%) 0,37 (0,24; 0,58) P <0,0001
• +HR (IC à 95%) 0,37 (0,24; 0,58) P < 0,0001
• -P <0.0001
• +P < 0,0001
• -Au 25 juin 2012, date limite de collecte des données, 35 participants sur 63 (55,6%), randomisés pour recevoir de la DTIC, sont passés dans le groupe sous Tafinlar. La PFS médiane après le changement de groupe de traitement était de 4,4 mois.
• +Au 25 juin 2012, date de collecte des données, 35 participants sur 63 (55,6%), randomisés pour recevoir de la DTIC, sont passés dans le groupe sous Tafinlar. La PFS médiane après le changement de groupe de traitement était de 4,4 mois.
• -DTIC 28 (44%) 63% 0,76 (0,48, 1,21)a
• +DTIC 28 (44%) 63% 0,76 (0,48, 1,21)(a)
• -a Les patients n'étaient pas censurés au moment du changement de groupe de traitement
• +(a) Les patients n'étaient pas censurés au moment du changement de groupe de traitement
• - Cohorte A N=74 Cohorte B N=65 Cohorte A N=15 Cohorte B N=18
• + Cohorte A N = 74 Cohorte B N = 65 Cohorte A N = 15 Cohorte B N = 18
• - 39% (28,0, 51,2) P <0,001b 31% (19,9, 43,4) P <0,001b 7% (0,2, 31,9) 22% (6,4, 47,6)
• + 39% (28,0, 51,2) P < 0,001b 31% (19,9, 43,4) P < 0,001b 7% (0,2, 31,9) 22% (6,4, 47,6)
• - N=29 4,6 (2,8, NA) N=20 6,5 (4,6, 6,5) N=1 2,9 (NA, NA) N=4 3,8 (NA, NA)
• + N = 29 4,6 (2,8, NA) N = 20 6,5 (4,6, 6,5) N = 1 2,9 (NA, NA) N = 4 3,8 (NA, NA)
• - 38% (26,8, 49,9) 31% (19,9, 43,4) 0 (0, 21,8) 28% (9,7, 53,5)
• + 38% (26,8, 49,9) 31% (19,9, 43,4) 0 (0, 21,8) 28% (9,7, 53,5)
• - N=28 5,1 (3,7, NA) N=20 4,6 (4,6, 6,5) S/O N=5 3,1 (2,8, NA)
• + N = 28 5,1 (3,7, NA) N = 20 4,6 (4,6, 6,5) S/O N = 5 3,1 (2,8, NA)
• -Le taux de réponse confirmé évalué par les médecins-investigateurs chez des patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF-V600E (n=76) était de 59% (IC à 95%: 48,2; 70,3) et la durée médiane de la réponse était de 5,2 mois (IC à 95%: 3,9; non évaluable), sur la base d'un temps de suivi d'observation de 6,5 mois depuis le début du traitement. Chez les patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF-V600K (n=16), le taux de réponse était de 13% (2 patients sur 16) (IC à 95%: 0,0; 28,7), avec une durée médiane de réponse de 5,3 mois (IC à 95%: 3,7; 6,8).
• +Le taux de réponse confirmé évalué par les médecins-investigateurs chez des patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF V600E (n = 76) était de 59% (IC à 95%: 48,2; 70,3) et la durée médiane de la réponse était de 5,2 mois (IC à 95%: 3,9; non évaluable), sur la base d'un temps de suivi d'observation médian de 6,5 mois depuis le début du traitement. Chez les patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF V600K (n = 16), le taux de réponse était de 13% (2 patients sur 16) (IC à 95%: 0,0; 28,7), avec une durée médiane de réponse de 5,3 mois (IC à 95%: 3,7; 6,8).
• +Dans une étude précoce, l'association de Tafinlar 150 mg deux fois par jour et de tramétinib 2 mg une fois par jour a montré une activité clinique limitée chez un petit nombre (26) de patients qui avaient présenté une progression de la maladie après un traitement par un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur était de 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés de Tafinlar en monothérapie à l'association de tramétinib 2 mg une fois par jour et de Tafinlar 150 mg deux fois par jour dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé, avec une PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2,4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'avaient présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable par un inhibiteur de BRAF, de sorte que l'administration du tramétinib en association avec Tafinlar ne doit être envisagée chez ces patients qu'après avoir considéré d'autres options thérapeutiques.
• +
• -MEK115306 (COMBI-d) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec Tafinlar et un placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur de la mutation BRAF-V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (>limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
• +MEK115306 (COMBI-d) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec Tafinlar et un placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur de la mutation BRAF-V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
• -Au moment de l'analyse primaire de la PFS, la PFS médiane était de 9,3 mois avec l'association de Tafinlar et de tramétinib et de 8,8 mois avec Tafinlar seul (HR = 0,75, IC à 95%: 0,57, 0,99, p = 0,035). L'ORR était de 67% vs 51% (p = 0,0014) et la DOR s'élevait à 9,2 vs 10,2 mois avec l'association par rapport à Tafinlar seul. Dans une analyse ultérieure qui a coïncidé avec l'analyse principale de l'OS (voir ci-dessous), la différence de PFS en faveur de l'association de tramétinib et de Tafinlar a été plus nette que lors de la première analyse principale, avec une PFS de 11,0 mois avec l'association (IC à 95%: 8,0, 13,9) et encore de 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) avec Tafinlar seul (HR =0,67, IC à 95%: 0,53, 0,84, p<0,001). Dans cette analyse, l'ORR était de 69% vs 53% (p = 0,0014) et la DOR de 12,9 vs 10,6 mois avec l'association par rapport au traitement par Tafinlar seul.
• -Au moment de l'analyse finale de l'OS, 222 décès (52,5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association: 99 décès (47%) et Tafinlar seul: 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude était de 20 mois dans le bras traité par l'association et de 16 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras traité par l'association par rapport au bras traité par Tafinlar seul (HR = 0,71, IC à 95%: 0,55, 0,92; p = 0,011). L'OS médiane était de 25,1 mois dans le bras traité par l'association et de 18,7 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. Les valeurs de l'OS déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51,4%) étaient en outre plus élevées dans le bras traité par l'association que dans le bras traité par Tafinlar seul (respectivement 67,6 et 42,1%).
• -MEK116513 (COMBIv)
• -L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras, de phase III destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec le vémurafénib en monothérapie dans le mélanome métastatique porteur de la mutation BRAF-V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (OS). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (>limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
• -Au total, 704 participants à l'étude ont été randomisés selon un ratio 1:1 et répartis soit dans le bras traité par l'association (Tafinlar 150 mg deux fois par jour et tramétinib 2 mg une fois par jour) soit dans le bras traité par le vémurafénib en monothérapie (960 mg deux fois par jour). La majorité des participants à l'étude présentaient une mutation BRAF-V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF-V600K et 1 patient (<1%) présentait les deux mutations (BRAF-V600E/K).
• +Au moment de l'analyse primaire de la PFS, la PFS médiane était de 9,3 mois avec l'association de Tafinlar et de tramétinib et de 8,8 mois avec Tafinlar seul (HR = 0,75, IC à 95%: 0,57, 0,99, p = 0,035). L'ORR était de 67% vs 51% (p = 0,0014) et la DOR s'élevait à 9,2 vs 10,2 mois avec l'association par rapport à Tafinlar seul. Dans une analyse ultérieure qui a coïncidé avec l'analyse principale de l'OS (voir ci-dessous), la différence de PFS en faveur de l'association de tramétinib et de Tafinlar a été plus nette que lors de la première analyse principale, avec une PFS de 11,0 mois avec l'association (IC à 95%: 8,0, 13,9) et encore de 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) avec Tafinlar seul (HR = 0,67, IC à 95%: 0,53, 0,84, p < 0,001). Dans cette analyse, l'ORR était de 69% vs 53% (p = 0,0014) et la DOR de 12,9 vs 10,6 mois avec l'association par rapport au traitement par Tafinlar seul.
• +Au moment de l'analyse principale de l'OS, 222 décès (52,5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association: 99 décès (47%) et Tafinlar seul: 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude était de 20 mois dans le bras traité par l'association et de 16 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras traité par l'association par rapport au bras traité par Tafinlar seul (HR = 0,71, IC à 95%: 0,55, 0,92; p = 0,011). L'OS médiane était de 25,1 mois dans le bras traité par l'association et de 18,7 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. Les valeurs de l'OS déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51,4%) étaient en outre plus élevées dans le bras traité par l'association que dans le bras traité par Tafinlar seul (respectivement 67,6 et 42,1%).
• +Une analyse de la survie globale (OS) après 5 ans a révélé que la survie globale (OS) médiane avec le traitement combiné était environ 7 mois plus longue que la survie globale (OS) médiane avec le traitement par Tafinlar seul (25,8 mois (IC à 95%: 19,2; 38,2) contre 18,7 mois (IC à 95%: 15,2; 23,1) avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95%: 0,63; 1,01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25,1; 38,3) avec le traitement combiné contre 27% (IC à 95%: 20,7; 33,0) avec le traitement par Tafinlar seul. Après 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane pour le traitement combiné était de 10,2 mois (IC à 95%: 8,1; 12,8) contre 8,8 mois (IC à 95%: 5,9; 9,3) pour le traitement par Tafinlar seul avec un hazard ratio de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91).
• +MEK116513 (COMBI-v)
• +L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras, de phase III destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec le vémurafénib en monothérapie dans le mélanome métastatique porteur de la mutation BRAF-V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (OS). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
• +Au total, 704 participants à l'étude ont été randomisés selon un ratio 1:1 et répartis soit dans le bras traité par l'association (Tafinlar 150 mg deux fois par jour et tramétinib 2 mg une fois par jour) soit dans le bras traité par le vémurafénib en monothérapie (960 mg deux fois par jour). La majorité des participants à l'étude présentaient une mutation BRAF-V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF-V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF-V600E/K).
• -La PFS médiane observée était de 11,4 mois pour l'association de Tafinlar et de tramétinib et de 7,3 mois pour le vémurafénib en monothérapie (HR = 0,56, IC à 95%: 0,46, 0,69, p <0,001). L'ORR était à 64% vs 51% (p = 0,0005) et la DOR de 13,8 vs 7,5 mois pour l'association par rapport au vémurafénib seul.
• -Dans une étude précoce, l'association de Tafinlar 150 mg deux fois par jour et de tramétinib 2 mg une fois par jour a montré une activité clinique limitée chez un petit nombre (26) de patients qui avaient présenté une progression de la maladie après un traitement par un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur était de 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés de Tafinlar en monothérapie à l'association de tramétinib 2 mg une fois par jour et de Tafinlar 150 mg deux fois par jour dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé, avec une PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2,4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'avaient présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable par un inhibiteur de BRAF, de sorte que l'administration du tramétinib en association avec Tafinlar ne doit être envisagée chez ces patients qu'après avoir considéré d'autres options thérapeutiques.
• +La PFS médiane observée était de 11,4 mois pour l'association de Tafinlar et de tramétinib et de 7,3 mois pour le vémurafénib en monothérapie (HR = 0,56, IC à 95%: 0,46, 0,69, p < 0,001). L'ORR était à 64% vs 51% (p = 0,0005) et la DOR de 13,8 vs 7,5 mois pour l'association par rapport au vémurafénib seul.
• +Une analyse de la survie globale (OS) après 5 ans a révélé que la survie globale (OS) médiane avec le traitement combiné était environ 8 mois plus longue que la survie globale (OS) médiane avec le traitement par le vémurafénib seul (26,0 mois (IC à 95%: 22,1; 33,8) contre 17,8 mois (IC à 95%: 15,6; 20,7) avec un hazard ratio de 0,70 (IC à 95%: 0,58; 0,84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30,5; 40,9) avec le traitement combiné contre 23% (IC à 95%: 18,1; 27,4) avec le traitement par le vémurafénib seul.
• -Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont obtenu soit un traitement combiné avec 150 mg de Tafinlar deux fois par jour et 2 mg de tramétinib une fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection complète du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie avant l'opération (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou de la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont obtenu soit un traitement combiné avec 150 mg de Tafinlar deux fois par jour et 2 mg de tramétinib une fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection complète du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie avant l'opération (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou à la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -Les résultats de l'analyse primaire sont représentés dans le tableau 6. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire concernant le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Tafinlar et le tramétinib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• +Les résultats de l'analyse primaire sont représentés dans le tableau 6. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire concernant le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Tafinlar et le tramétinib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparée au groupe placebo.
• -Nombre des évènements - n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• +Nombre des évènements-n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• -Mort 3 (<1%) 1 (<1%)
• +Mort 3 (< 1%) 1 (< 1%)
• -Hazard ratio[1] (CI à 95%) P-Valeur P[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• +Hazard ratio[1] 1.(CI à 95%) P-Valeur P[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• -Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard ratio estimé pour OS était de 0,57 (CI à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard ratio estimé pour la OS était de 0,57 (CI à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• -L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un CPNPC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST ). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DOR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DOR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
• -Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%-78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un CPNPC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 8).
• -La durée de la réponse a atteint une médiane de 9,8 mois (IC à 95%: 6,9-16,0), selon l'évaluation du médecin investigateur.
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un CPNPC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DOR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DOR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
• +Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%–78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un CPNPC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 8).
• +La durée de la réponse a atteint une médiane de 9,8 mois (IC à 95%: 6,9–16,0), selon l'évaluation du médecin investigateur.
• -DOR médiane, en mois (IC à 95%) 9.8(6,9; 16,0) 12.6(5,8; NR)
• +DOR médiane, en mois (IC à 95%) 9,8 (6,9; 16,0) 12,6 (5,8; NR)
• -PFS médiane, en mois (IC à 95%) 10,2(6,9; 16.7) 8,6(5,2; 16,8)
• +PFS médiane, en mois (IC à 95%) 10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8)
• -Le dabrafénib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 en hydroxy-dabrafénib, qui est ensuite oxydé par le CYP3A4 pour former le carboxy-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib peut être décarboxylé par un processus non-enzymatique pour former le déméthyl-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib est excrété dans la bile et l'urine. Le déméthyl-dabrafénib peut aussi se former dans l'intestin et être réabsorbé. Le déméthyl-dabrafénib est métabolisé par le CYP3A4 en métabolites oxydants. La demi-vie terminale de l'hydroxy-dabrafénib est de 10 heures et correspond à celle de la substance mère, tandis que les métabolites carboxy et déméthyle ont des demi-vies plus longues (21–22 heures). Le rapport moyen des ASC entre les métabolites et la substance mère après administration répétée était de 0,9 pour l'hydroxy-dabrafénib, de 11 pour le carboxy-dabrafénib et de 0,7 pour le déméthyl-dabrafénib. Sur la base de l'exposition, de la puissance relative et des propriétés pharmacocinétiques, il est probable que l'hydroxy- et le déméthyl-contribuent à l'activité clinique du dabrafénib, alors qu'il est peu probable que l'activité du carboxy-dabrafénib soit significative.
• +Le dabrafénib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 en hydroxy-dabrafénib, qui est ensuite oxydé par le CYP3A4 pour former le carboxy-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib peut être décarboxylé par un processus non-enzymatique pour former le déméthyl-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib est excrété dans la bile et l'urine. Le déméthyl-dabrafénib peut aussi se former dans l'intestin et être réabsorbé. Le déméthyl-dabrafénib est métabolisé par le CYP3A4 en métabolites oxydants. La demi-vie terminale de l'hydroxy-dabrafénib est de 10 heures et correspond à celle de la substance mère, tandis que les métabolites carboxy et déméthyle ont des demi-vies plus longues (21–22 heures). Le rapport moyen des ASC entre les métabolites et la substance mère après administration répétée était de 0,9 pour l'hydroxy-dabrafénib, de 11 pour le carboxy-dabrafénib et de 0,7 pour le déméthyl-dabrafénib. Sur la base de l'exposition, de la puissance relative et des propriétés pharmacocinétiques, il est probable que l'hydroxy- et le déméthyl- contribuent à l'activité clinique du dabrafénib, alors qu'il est peu probable que l'activité du carboxy-dabrafénib soit significative.
• -Troubles de la fonction hépatique:
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Trouble de la fonction rénale:
• -Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de Tafinlar a été déterminée à l'aide d'une analyse de population chez 233 patients atteints d'insuffisance rénale légère (DFG 60–89 ml/min/1,73 m2) et chez 30 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFG 30–59 ml/min/1,73 m2). Une insuffisance rénale légère à modérée n'a que peu d'effet sur la clairance orale du dabrafénib (<6% dans les deux catégories) et n'était pas cliniquement significative. En outre, une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas eu d'influence significative sur les concentrations plasmatiques des métabolites hydroxy, carboxy et déméthyle du dabrafénib. Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients âgés:
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de Tafinlar a été déterminée à l'aide d'une analyse de population chez 233 patients atteints d'insuffisance rénale légère (DFG 60–89 ml/min/1,73 m2) et chez 30 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFG 30–59 ml/min/1,73 m2). Une insuffisance rénale légère à modérée n'a que peu d'effet sur la clairance orale du dabrafénib (< 6% dans les deux catégories) et n'était pas cliniquement significative. En outre, une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas eu d'influence significative sur les concentrations plasmatiques des métabolites hydroxy, carboxy et déméthyle du dabrafénib. Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• -Poids corporel et sexe:
• +Poids corporel et sexe
• -Origine ethnique:
• +Origine ethnique
• -Chez le rat et le chien, une élévation de la fréquence cardiaque dose-dépendante a été observée dans des études avec dose unique; en revanche, on n'a pu constater aucune anomalie sur le tracé de l'ECG, ni arythmies ni aucun effet sur la tension artérielle ou la température corporelle. Le dabrafénib a entraîné une légère inhibition de la repolarisation par les canaux hERG in vitro (CI25 de 11,7 μM; 6,1 μg/ml), ses 3 métabolites principaux n'induisant toutefois pas d'inhibition du canal hERG (CI50>30 μM; 15,6 μg/ml). Lors d'une étude de perfusion myocardique en coupes du ventricule gauche de lapin (Wedge-Assay), un raccourcissement de l'intervalle QT (30% à 30 μM) sans changements de l'intervalle QRS et sans potentiel d'induction de torsades de pointes a été observé. Dans des études avec des doses uniques et répétées chez le chien, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé (durée jusqu'à 13 semaines; ≥9 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
• +Chez le rat et le chien, une élévation de la fréquence cardiaque dose-dépendante a été observée dans des études avec dose unique; en revanche, aucune anomalie sur le tracé de l'ECG, ni arythmies ni aucun effet sur la tension artérielle ou la température corporelle n'a pu être constaté. Le dabrafénib a entraîné une légère inhibition de la repolarisation par les canaux hERG in vitro (CI25 de 11,7 μM; 6,1 μg/ml), ses 3 métabolites principaux n'induisant toutefois pas d'inhibition du canal hERG (CI50> 30 μM; 15,6 μg/ml). Lors d'une étude de perfusion myocardique en coupes du ventricule gauche de lapin (Wedge-Assay), un raccourcissement de l'intervalle QT (30% à 30 μM) sans changements de l'intervalle QRS et sans potentiel d'induction de torsades de pointes a été observé. Dans des études avec des doses uniques et répétées chez le chien, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé (durée jusqu'à 13 semaines; ≥9 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
• -Le dabrafénib s'est révélé non mutagène ou clastogène in vitro dans des bactéries et des cultures de cellules de mammifères et in vivo dans le test du micronoyau chez des rongeurs. Des études de carcinogénicité n'ont pas été réalisées avec le dabrafénib.
• +Le dabrafénib s'est révélé non mutagène ou clastogène in vitro dans des bactéries et des cultures de cellules de mammifères et in vivo dans le test du micronoyau chez des rongeurs. Aucune étude de carcinogénicité n'a pas été réalisée avec le dabrafénib.
• -Des études sur la fertilité masculine n'ont pas été réalisées avec le dabrafénib. Dans des études avec administration répétée, une dégénérescence/atrophie des testicules a toutefois été observée chez le rat et le chien (à des doses correspondant à ≥0,2 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC). Les lésions testiculaires chez le rat et le chien étaient toujours présentes au bout d'une période de rétablissement de 4 semaines.
• +Aucune étude sur la fertilité masculine n'a pas été réalisée avec le dabrafénib. Dans des études avec administration répétée, une dégénérescence/atrophie des testicules a toutefois été observée chez le rat et le chien (à des doses correspondant à ≥0,2 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC). Les lésions testiculaires chez le rat et le chien étaient toujours présentes au bout d'une période de rétablissement de 4 semaines.
• -Des effets cardiovasculaires, notamment des altérations dégénératives, nécrotiques et/ou hémorragiques des artères coronaires, une hypertrophie/hémorragie des valvules auriculo-ventriculaires et une prolifération fibrovasculaire auriculaire ont été observées chez le chien, à des doses correspondant à ≥2 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC. Chez la souris, des foyers d'événements inflammatoires artériens/périvasculaires ont été observés dans divers types de tissus et chez le rat, une dégénérescence de l'artère hépatique ainsi qu'une dégénérescence des cardiomyocytes spontanée avec altérations inflammatoires (cardiomyopathie spontanée) a été observée (à des doses correspondant chez le rat à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain, rapport qui était de 0,6 chez la souris). Chez la souris, des effets sur le foie ont été observés, notamment une nécrose et une inflammation hépatocellulaires (exposition clinique ≥0,6 fois).
• +Des effets cardiovasculaires, notamment des altérations dégénératives, nécrotiques et/ou hémorragiques des artères coronaires, une hypertrophie/hémorragie des valvules auriculo-ventriculaires et une prolifération fibrovasculaire auriculaire ont été observées chez le chien, à des doses correspondant à ≥2 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC. Chez la souris, des foyers d'événements inflammatoires artériens/périvasculaires ont été observés dans divers types de tissus et chez le rat, une dégénérescence de l'artère hépatique ainsi qu'une dégénérescence des cardiomyocytes spontanée avec altérations inflammatoires (cardiomyopathie spontanée) a été observée (à des doses correspondant chez le rat à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain, rapport qui était de 0,6 chez la souris).
• +Chez la souris, des effets sur le foie ont été observés, notamment une nécrose et une inflammation hépatocellulaires (exposition clinique ≥0,6 fois).
• -In vitro, dans un test NRU (Neutral Red Uptake) 3T3 avec une lignée de fibroblastes de souris, ainsi qu'in vivo dans une étude de phototoxicité sur des souris imberbes à des dosages administrés par voie orale ≥100 mg/kg (>44 fois l'exposition clinique sur la base de la Cmax), le dabrafénib s'est avéré phototoxique. Bien que le dabrafénib se soit avéré phototoxique dans des études non cliniques, les données cliniques relatives à la sécurité pour les patients laissent conclure à l'existence d'un faible risque de phototoxicité pour les patients prenant du dabrafénibTafinlar.
• +In vitro, dans un test NRU (Neutral Red Uptake) 3T3 avec une lignée de fibroblastes de souris, ainsi qu'in vivo dans une étude de phototoxicité sur des souris imberbes à des dosages administrés par voie orale ≥100 mg/kg (> 44 fois l'exposition clinique sur la base de la Cmax), le dabrafénib s'est avéré phototoxique. Bien que le dabrafénib se soit avéré phototoxique dans des études non cliniques, les données cliniques relatives à la sécurité pour les patients laissent conclure à l'existence d'un faible risque de phototoxicité pour les patients prenant du dabrafénib.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver les gélules dures au-dessus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• -Septembre 2019.
• +Septembre 2020.