• -Tafinlar n'est pas indiqué aux patients présentant des tumeurs à gène BRAF de type sauvage ou d'un carcinome colorectal en raison de leur résistance intrinsèque connue à l'inhibition de BRAF (voir «Mécanisme d'action»).
• +Tafinlar n'est pas indiqué aux patients présentant des tumeurs à gène BRAF de type sauvage ou un carcinome colorectal en raison de leur résistance intrinsèque connue à l'inhibition de BRAF (voir «Mécanisme d'action»).
• -Les recommandations sur les réductions par palier de la dose et les ajustements de la dose se trouvent respectivement dans les tableaux 3, 4 et 5. Tafinlar sous forme de gélules doit être arrêté définitivement si la dose de 50 mg deux fois par jour n'est pas tolérée (tableaux 3 et 4). On arrêtera le traitement chez les patients qui ne peuvent pas augmenter leur dose sous forme de gélules à > 50 mg deux fois par jour sur plusieurs semaines. Tafinlar sous forme de comprimés dispersibles doit être arrêté définitivement s'il n'est pas toléré à une dose de 10 mg deux fois par jour ou après trois réductions de la dose (tableau 5).
• +Les recommandations sur les réductions par palier de la dose et les ajustements de la dose se trouvent respectivement dans les tableaux 3, 4 et 5. Tafinlar sous forme de gélules doit être arrêté définitivement si la dose de 50 mg deux fois par jour n'est pas tolérée (tableaux 3 et 4). On arrêtera le traitement chez les patients qui ne peuvent pas augmenter leur dose sous forme de gélules à > 50 mg deux fois par jour sur plusieurs semaines. Tafinlar sous forme de comprimés dispersibles doit être arrêté définitivement s'il n'est pas toléré à une dose de 10 mg deux fois par jour ou après trois réductions de la dose au maximum (tableau 5).
• - Comprimés pour suspension orale deux fois par jour
• +Comprimés pour suspension orale deux fois par jour
• -L'administration de Tafinlar aux patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'est pas autorisée. En raison de la toxicité rénale de Tafinlar dans les études de toxicité juvénile réalisées chez le rat, ces patients ont été exclus des études cliniques avec Tafinlar (voir «Toxicité générale»). Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, seules des données limitées sur la sécurité et l'efficacité sont disponibles (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration de Tafinlar aux patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'est pas autorisée. En raison de la toxicité rénale de Tafinlar dans les études de toxicité juvénile réalisées chez le rat, ces patients ont été exclus des études cliniques avec Tafinlar (voir «Toxicité générale»). Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont limitées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La fréquence et la sévérité de la pyrexie étaient accrues avec le traitement combiné. La majorité des événements de pyrexie est survenue au cours du premier mois de traitement. Trois événements ou plus sont survenus chez environ un tiers des patients traités par l'association, qui ont présenté une pyrexie.
• +La fréquence et la sévérité de la pyrexie étaient accrues avec le traitement combiné. La majorité des événements de pyrexie est survenue au cours du premier mois de traitement. Trois événements ou plus sont survenus chez environ un tiers des patients traités par l'association qui ont présenté une pyrexie.
• -Une comparaison effectuée au moyen de plusieurs études chez 1810 patients ayant été traités par l'association a montré une diminution de l'incidence d'une pyrexie sévère et d'autres événements indésirables en rapport avec une pyrexie lorsque le traitement par Tafinlar et par le tramétinib a été interrompu, en comparaison avec une interruption de Tafinlar uniquement. Par conséquent, il est recommandé d'interrompre Tafinlar et le tramétinib si la température corporelle du patient est supérieure ou égale à 38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu dès l'apparition du premier symptôme d'une pyrexie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• +Une comparaison effectuée au moyen de plusieurs études chez 1810 patients ayant été traités par l'association a montré une diminution de l'incidence d'une pyrexie sévère et d'autres événements indésirables en rapport avec une pyrexie lorsque le traitement par Tafinlar et par le tramétinib a été interrompu, en comparaison avec une interruption de Tafinlar uniquement. Par conséquent, il est recommandé d'interrompre Tafinlar et le tramétinib si la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu dès l'apparition du premier symptôme d'une pyrexie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• -Des événements hémorragiques, pour certains sévères, dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre d'études cliniques évaluant cette association, des hémorragies ont été signalées chez 17% des patients; 3% des patients ont eu des hémorragies gastro-intestinales. Sur 559 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib, six (1%) ont eu des événements hémorragiques intracrâniens mortels. Trois cas ont été observés dans le cadre de l'étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans le cadre de l'étude MEK116513 (COMBI-v). Dans le cas du traitement adjuvant du mélanome, aucun événement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans le cadre d'une étude de phase III.
• +Des événements hémorragiques, pour certains sévères, dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre d'études cliniques évaluant cette association, des hémorragies ont été signalées chez 17% des patients; 3% des patients ont eu des hémorragies gastro-intestinales. Sur 559 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib, six (1%) ont eu des événements hémorragiques intracrâniens mortels. Trois cas ont été observés dans le cadre de l'étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans le cadre de l'étude MEK116513 (COMBI-v). Dans le cas du traitement adjuvant du mélanome, aucun événement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans le cadre de l'étude de phase III.
• -Les patients pédiatriques en cours de développement sont soumis à un traitement potentiel à long terme par Tafinlar en association avec le tramétinib. Ces deux médicaments agissent ensemble sur une chaîne de transduction du signal, qui joue un rôle important dans la régulation du développement des cellules et des tissus (voir «Mécanisme d'action»). Dans ce contexte, les données disponibles dans la population pédiatrique présentent des limitations (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Ainsi, il n'existe pas suffisamment de données sur la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et la durée optimale de traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib dans la population pédiatrique. La durée médiane de traitement et de suivi dans les études cliniques pertinentes était jusqu'à maintenant d'environ 24 et 26 mois, respectivement (voir «Efficacité clinique»). Les conséquences à long terme des gains de poids indésirables observés très fréquemment sous l'association ne sont pas claires à l'heure actuelle. Même si jusqu'à présent aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'a été observée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est pas possible à l'heure actuelle (voir «Effets indésirables»).
• -Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, seules des données limitées sur la sécurité et l'efficacité sont disponibles.
• +Les patients pédiatriques en cours de développement sont soumis à un traitement potentiel à long terme par Tafinlar en association avec le tramétinib. Ces deux médicaments agissent ensemble sur une chaîne de transduction du signal qui joue un rôle important dans la régulation du développement des cellules et des tissus (voir «Mécanisme d'action»). Dans ce contexte, les données disponibles dans la population pédiatrique présentent des limitations (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ainsi, il n'existe pas suffisamment de données sur la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et la durée optimale de traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib dans la population pédiatrique. La durée médiane de traitement et de suivi dans les études cliniques pertinentes a été jusqu'à maintenant d'environ 24 et 26 mois, respectivement (voir «Efficacité clinique»). Les conséquences à long terme des gains de poids indésirables observés très fréquemment sous l'association ne sont pas claires à l'heure actuelle. Même si jusqu'à présent aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'a été observée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est pas possible à l'heure actuelle (voir «Effets indésirables»).
• +Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont limitées.
• -Affections du système immunitaire
• +Affection du système immunitaire
• -Affections du système nerveux
• +Affection du système nerveux
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Phénomène de rappel
• +
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Tafinlar en association avec le tramétinib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
• -Fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris cas isolés.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Tafinlar en association avec le tramétinib ont été: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
• +Fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000), y compris cas isolés.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (incl kystes et polypes)
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Phénomène de rappel
• +
• -Très fréquent: Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesi (10%)
• +Très fréquent: Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (11%), crampes musculairesi (10%)
• -Les insuffisances rénales consécutives à une azotémie prérénale associée à une pyrexie ou à une néphrite granulomateuse étaient rares, mais Tafinlar n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 x la limite supérieure de la normale [LSN]). La prudence est de rigueur chez cette population de patients.
• +Les insuffisances rénales consécutives à une azotémie prérénale associée à une pyrexie ou à une néphrite granulomateuse ont été rares, mais Tafinlar n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 x la limite supérieure de la normale [LSN]). La prudence est de rigueur chez cette population de patients.
• -D'autres effets indésirables médicamenteux qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes ont été une neutropénie, une dermatite acnéiforme, une paronychie, une anémie, une leucopénie (très fréquents); une bradycardie, une dermatite exfoliative généralisée, une hypersensibilité et une pancréatite (fréquents). Par ailleurs, dans la cohorte GBG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations de lymphocytes, des augmentations de magnésium et d'une tension artérielle systolique basse était plus élevée dans le cas d'un traitement ciblé que dans le cas d'une chimiothérapie.
• +D'autres effets indésirables médicamenteux qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes ont été une neutropénie, une dermatite acnéiforme, une paronychie, une anémie, une leucopénie (très fréquents); une bradycardie, une dermatite exfoliative généralisée, une hypersensibilité et une pancréatite (fréquents). Par ailleurs, dans la cohorte GBG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations de lymphocytes, des augmentations de magnésium et d'une tension artérielle systolique basse a été plus élevée dans le cas d'un traitement ciblé que dans le cas d'une chimiothérapie.
• - Grade 3/4 n (%)
• +Grade 3/4 n (%)
• -De surcroît, le dabrafénib inhibe les enzymes BRAF et CRAF de type sauvage avec des valeurs de CI50 de 3,2 et 5,0 nM. Le dabrafénib inhibe in vitro et in vivo la croissance cellulaire de mélanome positif à une mutation BRAF V600.
• +De surcroît, le dabrafénib inhibe les enzymes BRAF et CRAF de type sauvage avec des valeurs de CI50 de 3,2 et 5,0 nM. Le dabrafénib inhibe in vitro et in vivo la croissance des cellules de mélanome positives à une mutation BRAF V600.
• -Un allongement de l'intervalle QT > 60 ms dans les cas les plus défavorables a été observé chez 3% des patients traités par Tafinlar (dont un cas > 500 ms dans la population totale pour l'analyse des données de sécurité).
• +Un allongement de l'intervalle QTc > 60 ms dans les cas les plus défavorables a été observé chez 3% des patients traités par Tafinlar (dont un cas > 500 ms dans la population totale pour l'analyse des données de sécurité).
• -L'analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu'au 19 décembre 2011 montrait une amélioration significative du critère d'évaluation principal de PFS (HR = 0,30; IC à 95% 0,18, 0,51; p < 0,0001). Les résultats d'efficacité d'une analyse post hoc avec 6 mois supplémentaires de suivi sont résumés dans le tableau 8. La survie globale (OS) d'une autre analyse post-hoc reposant sur les données recueillies le 18 décembre 2012 est présentée dans le tableau 9 et dans la figure 1.
• +L'analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu'au 19 décembre 2011 a montré une amélioration significative du critère d'évaluation principal de PFS (HR = 0,30; IC à 95% 0,18, 0,51; p < 0,0001). Les résultats d'efficacité d'une analyse post hoc avec 6 mois supplémentaires de suivi sont résumés dans le tableau 8. La survie globale (OS) d'une autre analyse post-hoc reposant sur les données recueillies le 18 décembre 2012 est présentée dans le tableau 9 et dans la figure 1.
• - P < 0,0001
• +P < 0,0001
• -Tafinlar 78 (42%) 70%
• +Tafinlar 78 (42%) 70%
• -Le taux de réponse confirmé évalué par les médecins-investigateurs chez des patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF V600E (n = 76) était de 59% (IC à 95%: 48,2; 70,3) et la durée médiane de la réponse était de 5,2 mois (IC à 95%: 3,9; non évaluable), sur la base d'un temps de suivi d'observation médian de 6,5 mois depuis le début du traitement. Chez les patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF V600K (n = 16), le taux de réponse était de 13% (2 patients sur 16) (IC à 95%: 0,0; 28,7), avec une durée médiane de réponse de 5,3 mois (IC à 95%: 3,7; 6,8).
• +Le taux de réponse confirmé évalué par les médecins-investigateurs chez des patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF V600E (n = 76) a été de 59% (IC à 95%: 48,2; 70,3) et la durée médiane de la réponse a été de 5,2 mois (IC à 95%: 3,9; non évaluable), sur la base d'un temps de suivi d'observation médian de 6,5 mois depuis le début du traitement. Chez les patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF V600K (n = 16), le taux de réponse a été de 13% (2 patients sur 16) (IC à 95%: 0,0; 28,7), avec une durée médiane de réponse de 5,3 mois (IC à 95%: 3,7; 6,8).
• -Dans une étude précoce, l'association de Tafinlar 150 mg deux fois par jour et de tramétinib 2 mg une fois par jour a montré une activité clinique limitée chez un petit nombre (26) de patients qui avaient présenté une progression de la maladie après un traitement par un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, était de 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés de Tafinlar en monothérapie à l'association de tramétinib 2 mg une fois par jour et de Tafinlar 150 mg deux fois par jour dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé, avec une PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2,4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'avaient présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable par un inhibiteur de BRAF, de sorte que l'administration du tramétinib en association avec Tafinlar ne doit être envisagée chez ces patients qu'après avoir considéré d'autres options thérapeutiques.
• +Dans une étude précoce, l'association de Tafinlar 150 mg deux fois par jour et de tramétinib 2 mg une fois par jour a montré une activité clinique limitée chez un petit nombre (26) de patients qui avaient présenté une progression de la maladie après un traitement par un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, a été de 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats ont été similaires chez les 45 patients qui étaient passés de Tafinlar en monothérapie à l'association de tramétinib 2 mg une fois par jour et de Tafinlar 150 mg deux fois par jour dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé, avec une PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'avaient présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable par un inhibiteur de BRAF, de sorte que l'administration du tramétinib en association avec Tafinlar ne doit être envisagée chez ces patients qu'après avoir considéré d'autres options thérapeutiques.
• -Au total, 423 participants à l'étude ont été randomisés selon un ratio 1:1 et répartis soit dans le bras traité par l'association (Tafinlar 150 mg deux fois par jour et tramétinib 2 mg une fois par jour) (N = 211) soit dans le bras traité par Tafinlar seul (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Chez la plupart des patients, une mutation BRAF-V600E était présente (85%); une mutation BRAF-V600K était présente chez les 15% restants des patients.
• +Au total, 423 participants à l'étude ont été randomisés selon un ratio 1:1 et placés soit dans le bras traité par l'association (Tafinlar 150 mg deux fois par jour et tramétinib 2 mg une fois par jour) (N = 211) soit dans le bras traité par Tafinlar seul (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Chez la plupart des patients, une mutation BRAF-V600E était présente (85%); une mutation BRAF-V600K était présente chez les 15% restants des patients.
• -Au moment de l'analyse principale de l'OS, 222 décès (52,5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association: 99 décès (47%) et Tafinlar seul: 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude était de 20 mois dans le bras traité par l'association et de 16 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras traité par l'association par rapport au bras traité par Tafinlar seul (HR = 0,71, IC à 95%: 0,55, 0,92; p = 0,011). L'OS médiane était de 25,1 mois dans le bras traité par l'association et de 18,7 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. Les valeurs de l'OS déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51,4%) étaient en outre plus élevées dans le bras traité par l'association que dans le bras traité par Tafinlar seul (respectivement 67,6 et 42,1%).
• +Au moment de l'analyse principale de l'OS, 222 décès (52,5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association: 99 décès (47%) et Tafinlar seul: 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude était de 20 mois dans le bras traité par l'association et de 16 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras traité par l'association par rapport au bras traité par Tafinlar seul (HR = 0,71, IC à 95%: 0,55, 0,92; p = 0,011). L'OS médiane a été de 25,1 mois dans le bras traité par l'association et de 18,7 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. Les valeurs de l'OS déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51,4%) ont été en outre plus élevées dans le bras traité par l'association que dans le bras traité par Tafinlar seul (respectivement 67,6 et 42,1%).
• -Au total, 704 participants à l'étude ont été randomisés selon un ratio 1:1 et répartis soit dans le bras traité par l'association (Tafinlar 150 mg deux fois par jour et tramétinib 2 mg une fois par jour) soit dans le bras traité par le vémurafénib en monothérapie (960 mg deux fois par jour). La majorité des participants à l'étude présentaient une mutation BRAF-V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF-V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF-V600E/K).
• +Au total, 704 participants à l'étude ont été randomisés selon un ratio 1:1 et placés soit dans le bras traité par l'association (Tafinlar 150 mg deux fois par jour et tramétinib 2 mg une fois par jour) soit dans le bras traité par le vémurafénib en monothérapie (960 mg deux fois par jour). La majorité des participants à l'étude présentaient une mutation BRAF-V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF-V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF-V600E/K).
• -L'analyse de l'OS pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association: 100 décès (28%) et vémurafénib: 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude était de 11 mois dans le bras traité par l'association et de 9 mois dans le bras traité par le vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras traité par l'association par rapport au bras traité par le vémurafénib (HR = 0,69, IC à 95%: 0,53, 0,89; p = 0,005). L'OS médiane n'était pas encore atteinte pour le bras traité par l'association et était de 17,2 mois pour le bras traité par le vémurafénib seul.
• -La PFS médiane observée était de 11,4 mois pour l'association de Tafinlar et de tramétinib et de 7,3 mois pour le vémurafénib en monothérapie (HR = 0,56, IC à 95%: 0,46, 0,69, p < 0,001). L'ORR était à 64% vs 51% (p = 0,0005) et la DoR de 13,8 vs 7,5 mois pour l'association par rapport au vémurafénib seul.
• -Une analyse de la survie globale (OS) après 5 ans a révélé que la survie globale (OS) médiane avec le traitement combiné était environ 8 mois plus longue que la survie globale (OS) médiane avec le traitement par le vémurafénib seul (26,0 mois (IC à 95%: 22,1; 33,8) contre 17,8 mois (IC à 95%: 15,6; 20,7) avec un hazard ratio de 0,70 (IC à 95%: 0,58; 0,84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30,5; 40,9) avec le traitement combiné contre 23% (IC à 95%: 18,1; 27,4) avec le traitement par le vémurafénib seul.
• +L'analyse de l'OS pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association: 100 décès (28%) et vémurafénib: 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude a été de 11 mois dans le bras traité par l'association et de 9 mois dans le bras traité par le vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras traité par l'association par rapport au bras traité par le vémurafénib (HR = 0,69, IC à 95%: 0,53, 0,89; p = 0,005). L'OS médiane n'était pas encore atteinte pour le bras traité par l'association et a été de 17,2 mois pour le bras traité par le vémurafénib seul.
• +La PFS médiane observée a été de 11,4 mois pour l'association de Tafinlar et de tramétinib et de 7,3 mois pour le vémurafénib en monothérapie (HR = 0,56, IC à 95%: 0,46, 0,69, p < 0,001). L'ORR a été de 64% vs 51% (p = 0,0005) et la DoR de 13,8 vs 7,5 mois pour l'association par rapport au vémurafénib seul.
• +Une analyse de la survie globale (OS) après 5 ans a révélé que la survie globale (OS) médiane avec le traitement combiné a été environ 8 mois plus longue que la survie globale (OS) médiane avec le traitement par le vémurafénib seul (26,0 mois (IC à 95%: 22,1; 33,8) contre 17,8 mois (IC à 95%: 15,6; 20,7) avec un hazard ratio de 0,70 (IC à 95%: 0,58; 0,84). Le taux de survie globale à 5 ans a été de 36% (IC à 95%: 30,5; 40,9) avec le traitement combiné contre 23% (IC à 95%: 18,1; 27,4) avec le traitement par le vémurafénib seul.
• -·Cohorte A: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• -·Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• -·Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• -·Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• +·Cohorte A: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +·Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +·Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +·Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• -Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 150 mg de Tafinlar deux fois par jour et 2 mg de tramétinib une fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls des patients ayant subi une résection complète du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils ont pas été sans maladie pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie avant l'opération (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période allant de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou à la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait la mutation V600E du gène BRAF (91%). La durée médiane du suivi du traitement (temps écoulé de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) était de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 150 mg de Tafinlar deux fois par jour et 2 mg de tramétinib une fois par jour, soit deux placebos, sur une période de 12 mois. Seuls des patients ayant subi une résection complète du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils étaient sans maladie depuis au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie avant l'opération (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période allant de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou à la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive soit observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait la mutation V600E du gène BRAF (91%). La durée médiane du suivi du traitement (temps écoulé de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) a été de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• -Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard ratio estimé pour l'OS était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une significativité statistique dans cette première analyse intermédiaire de l'OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• -Sur base des données actualisées issues d'une période de suivi supplémentaire de 29 mois et en comparaison à l'analyse primaire (suivi minimal de 59 mois), l'avantage de la survie sans récidive a été conservé avec un hazard ratio estimé de 0,51 (IC à 95%: 0,42, 0,61). Le taux de survie sans récidive à 5 ans s'élève à 52% (IC à 95%: 48, 58) dans le bras de traitement combiné par comparaison à 36% (IC à 95%: 32, 41) dans le bras placebo.
• +Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements d'OS, le hazard ratio estimé pour l'OS était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une significativité statistique dans cette première analyse intermédiaire de l'OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation ont été de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +Sur base des données actualisées issues d'une période de suivi supplémentaire de 29 mois et en comparaison à l'analyse primaire (suivi minimal de 59 mois), l'avantage de la survie sans récidive a été conservé avec un hazard ratio estimé de 0,51 (IC à 95%: 0,42, 0,61). Le taux de survie sans récidive à 5 ans s'est élevé à 52% (IC à 95%: 48, 58) dans le bras de traitement combiné contre 36% (IC à 95%: 32, 41) dans le bras placebo.
• -L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un NSCLC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
• -Au moment de l'analyse primaire, pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un NSCLC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 13).
• -Tableau 13: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante d'après l'analyse de conclusion après 5 ans
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un NSCLC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et antérieurement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
• +Au moment de l'analyse primaire, pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population antérieurement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un NSCLC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 13).
• +Tableau 13: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante d'après l'analyse finale après 5 ans
• -Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont aussi été inclus. Lors de l'analyse de conclusion après 5 ans pour tous les participants à l'étude traités avec le traitement de première ligne, le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par l'investigateur (ORR) a été de 63,9% (IC à 95%, 46,2%, 79,2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• +Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont aussi été inclus. Lors de l'analyse finale après 5 ans pour tous les participants à l'étude traités avec le traitement de première ligne, le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par l'investigateur (ORR) a été de 63,9% (IC à 95%, 46,2%, 79,2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib serait de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée de rémission (DoR) médiane évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• -L'efficacité clinique et la sécurité du traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans présentant un gliome porteur de la mutation V600E du gène BRAF ont été évaluées dans l'étude clinique de phase II multicentrique et ouverte CDRB436G2201. Les patients présentant un gliome de bas grade (de grades 1 et 2 selon la classification de l'OMS), qui ont nécessité un premier traitement systémique et qui n'avaient pas reçu de radiothérapie auparavant ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir dabrafénib plus tramétinib (D + T) ou carboplatine plus vincristine (C + V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale préalable; deux patients seulement (tous deux dans le bras D + T) n'avaient pas de maladie résiduelle après l'intervention. Les patients présentant un score de performance de Karnofsky/Lansky inférieur à 50%, les patients dont les fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque étaient insuffisantes ainsi que les patients souffrant d'affections incontrôlées ou significatives, y compris les affections cardiaques, le diabète sucré, l'hypertension, les maladies hépatiques ou les infections, étaient exclus de l'étude (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'efficacité clinique et la sécurité du traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans présentant un gliome porteur de la mutation V600E du gène BRAF ont été évaluées dans l'étude clinique de phase II multicentrique et ouverte CDRB436G2201. Les patients présentant un gliome de bas grade (de grades 1 et 2 selon la classification de l'OMS), qui nécessitaient un premier traitement systémique et qui n'avaient pas reçu de radiothérapie auparavant ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir dabrafénib plus tramétinib (D + T) ou carboplatine plus vincristine (C + V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale antérieure; deux patients seulement (tous deux dans le bras D + T) n'avaient pas de maladie résiduelle après l'intervention. Les patients présentant un score de performance de Karnofsky/Lansky inférieur à 50%, les patients dont les fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque étaient insuffisantes ainsi que les patients souffrant d'affections incontrôlées ou significatives, y compris les affections cardiaques, le diabète sucré, l'hypertension, les maladies hépatiques ou les infections, étaient exclus de l'étude (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le critère d'évaluation de l'efficacité principal dans les deux cohortes était le taux de réponse globale (ORR, somme des patients présentant une rémission complète/CR et une rémission partielle/PR confirmées) par un examen indépendant sur la base des critères RANO (2017). L'analyse primaire a été effectuée lorsque tous les patients des deux cohortes avaient terminé au moins 32 semaines de traitement.
• +Le critère d'évaluation de l'efficacité principal dans les deux cohortes était le taux de réponse globale (ORR, somme des patients présentant une rémission complète/CR et une rémission partielle/PR confirmées) par un examen indépendant sur la base des critères RANO (2017). L'analyse primaire a été effectuée lorsque tous les patients des deux cohortes ont eu terminé au moins 32 semaines de traitement.
• - % IC à 95% Plage (mois)
• +% IC à 95% Plage (mois)
• -La posologie de Tafinlar et du tramétinib dans les études cliniques dépendait de l'âge et du poids, Tafinlar ayant été administré à la posologie de 2,625 mg/kg deux fois par jour pour le groupe d'âge < 12 ans et de 2,25 mg/kg deux fois par jour pour le groupe d'âge 12 ans et plus; le tramétinib a été administré par voie orale à la posologie de 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et de 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants de 6 ans et plus Les doses de Tafinlar ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de tramétinib à 2 mg une fois par jour.
• +La posologie de Tafinlar et du tramétinib dans les études cliniques dépendait de l'âge et du poids, Tafinlar ayant été administré à la posologie de 2,625 mg/kg deux fois par jour pour le groupe d'âge < 12 ans et de 2,25 mg/kg deux fois par jour pour le groupe d'âge 12 ans et plus; le tramétinib a été administré par voie orale à la posologie de 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et de 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants de 6 ans et plus. Les doses de Tafinlar ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de tramétinib à 2 mg une fois par jour.
• -L'administration d'une gélule de dabrafénib accompagnée d'une prise d'aliments a réduit la biodisponibilité (Cmax et ASC ont diminué respectivement de 51% et 31%) et retardé l'absorption des gélules de dabrafénib en comparaison avec une administration à jeun. Les gélules et comprimés dispersibles de dabrafénib sont des formes pharmaceutiques avec libération immédiate, qui devraient avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
• +L'administration d'une gélule de dabrafénib accompagnée d'une prise d'aliments a réduit la biodisponibilité (la Cmax et l'ASC ont diminué respectivement de 51% et 31%) et retardé l'absorption des gélules de dabrafénib en comparaison avec une administration à jeun. Les gélules et comprimés dispersibles de dabrafénib sont des formes pharmaceutiques à libération immédiate, qui devraient avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
• -Chez le rat et le chien, une élévation de la fréquence cardiaque dose-dépendante a été observée dans des études avec dose unique; en revanche, aucune anomalie sur le tracé de l'ECG, ni arythmies ni aucun effet sur la tension artérielle ou la température corporelle n'a pu être constaté. Le dabrafénib a entraîné une légère inhibition de la repolarisation par les canaux hERG in vitro (CI25 de 11,7 μM; 6,1 μg/ml), ses 3 métabolites principaux n'induisant toutefois pas d'inhibition du canal hERG (CI50> 30 μM; 15,6 μg/ml). Lors d'une étude de perfusion myocardique en coupes du ventricule gauche de lapin (Wedge-Assay), un raccourcissement de l'intervalle QT (30% à 30 μM) sans changements de l'intervalle QRS et sans potentiel d'induction de torsades de pointes a été observé. Dans des études avec des doses uniques et répétées chez le chien, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé (durée jusqu'à 13 semaines; ≥9 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
• +Chez le rat et le chien, une élévation de la fréquence cardiaque dose-dépendante a été observée dans des études avec dose unique; en revanche, aucune anomalie sur le tracé de l'ECG, ni arythmies ni aucun effet sur la tension artérielle ou la température corporelle n'a pu être constaté. Le dabrafénib a entraîné une légère inhibition de la repolarisation par les canaux hERG in vitro (CI25 de 11,7 μM; 6,1 μg/ml), ses 3 métabolites principaux n'induisant toutefois pas d'inhibition du canal hERG (CI50 > 30 μM; 15,6 μg/ml). Lors d'une étude de perfusion myocardique en coupes du ventricule gauche de lapin (Wedge-Assay), un raccourcissement de l'intervalle QT (30% à 30 μM) sans changements de l'intervalle QRS et sans potentiel d'induction de torsades de pointes a été observé. Dans des études avec des doses uniques et répétées chez le chien, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé (durée jusqu'à 13 semaines; ≥9 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
• -Dans des études combinées sur la fertilité féminine et le développement précoce embryonnaire et embryo-fœtal, menées chez des rats, le nombre de corps jaunes dans les ovaires de femelles gravides a été réduit à 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à environ trois fois l'exposition clinique chez l'être humain, sur la base de l'ASC), sans effets décelables sur le cycle, le comportement d'accouplement ou la fertilité. Des symptômes de toxicité sur le développement, p.ex. une mortalité embryonnaire et des malformations du septum inter-ventriculaire, ont été observés à des doses de 300 mg/kg/jour; un ralentissement du développement du squelette et une réduction du poids des fœtus sont apparus à partir de doses de 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC).
• +Dans des études combinées sur la fertilité féminine et le développement précoce embryonnaire et embryo-fœtal, menées chez des rats, le nombre de corps jaunes dans les ovaires de femelles gravides a été réduit lors de l'administration d'une dose de 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à environ trois fois l'exposition clinique chez l'être humain, sur la base de l'ASC), sans effets décelables sur le cycle, le comportement d'accouplement ou la fertilité. Des symptômes de toxicité sur le développement, p.ex. une mortalité embryonnaire et des malformations du septum inter-ventriculaire, ont été observés à des doses de 300 mg/kg/jour; un ralentissement du développement du squelette et une réduction du poids des fœtus sont apparus à partir de doses de 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC).
• -In vitro, dans un test NRU (Neutral Red Uptake) 3T3 avec une lignée de fibroblastes de souris, ainsi qu'in vivo dans une étude de phototoxicité sur des souris imberbes à des dosages administrés par voie orale ≥100 mg/kg (> 44 fois l'exposition clinique sur la base de la Cmax), le dabrafénib s'est avéré phototoxique. Bien que le dabrafénib se soit avéré phototoxique dans des études non cliniques, les données cliniques relatives à la sécurité pour les patients laissent conclure à l'existence d'un faible risque de phototoxicité pour les patients prenant du dabrafénib.
• +In vitro, dans un test NRU (Neutral Red Uptake) 3T3 avec une lignée de fibroblastes de souris, ainsi qu'in vivo dans une étude de phototoxicité sur des souris imberbes à des dosages administrés par voie orale ≥100 mg/kg (> 44 fois l'exposition clinique sur la base de la Cmax), le dabrafénib s'est avéré phototoxique. Bien que le dabrafénib se soit avéré phototoxique dans des études non cliniques, les données cliniques relatives à la sécurité laissent conclure à l'existence d'un faible risque de phototoxicité pour les patients prenant du dabrafénib.
• -Avril 2024
• +Septembre 2024
• -CONSEILS D'UTILISATION IMPORTANTS Assurez-vous que tous les comprimés sont dissous complètement avant d'administrer la solution. Taille minimale de la sonde d'alimentation que vous pouvez utiliser pour administrer la solution de TAFINLAR: ·Si la dose qui vous a été prescrite est de 1 à 3 comprimés, la taille minimale de la sonde d'alimentation à utiliser est de Charrière 10. ·Si la dose qui vous a été prescrite est de 4 à 15 comprimés, la taille minimale de la sonde d'alimentation à utiliser est de Charrière 12. ·Si la solution de Tafinlar entre en contact avec votre peau ou vos yeux pendant que vous exécutez les étapes suivantes, suivez les instructions contenues dans la section «Informations importantes qui doivent être prise en compte avant de prendre ou d'administrer Tafinlar». ·Si la solution de Tafinlar est renversée, suivez les instructions contenues dans la section «Nettoyage suite à un renversement». ·Lavez-vous et séchez-vous les mains avant d'administrer une dose de Tafinlar.
• +CONSEILS D'UTILISATION IMPORTANTS Assurez-vous que tous les comprimés sont dissous complètement avant d'administrer la solution. Taille minimale de la sonde d'alimentation que vous pouvez utiliser pour administrer la solution de TAFINLAR: ·Si la dose qui vous a été prescrite est de 1 à 3 comprimés, la taille minimale de la sonde d'alimentation à utiliser est de Charrière 10. ·Si la dose qui vous a été prescrite est de 4 à 15 comprimés, la taille minimale de la sonde d'alimentation à utiliser est de Charrière 12. ·Si la solution de Tafinlar entre en contact avec votre peau ou vos yeux pendant que vous exécutez les étapes suivantes, suivez les instructions contenues dans la section «Informations importantes qui doivent être prises en compte avant de prendre ou d'administrer Tafinlar». ·Si la solution de Tafinlar est renversée, suivez les instructions contenues dans la section «Nettoyage suite à un renversement». ·Lavez-vous et séchez-vous les mains avant d'administrer une dose de Tafinlar.