• +Traitement adjuvant du mélanome
• +Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué pour le traitement adjuvant de patients atteints de mélanome de stade III porteur de la mutation V600 du gène BRAF après résection complète.
• +Dans le cas d'un traitement adjuvant du mélanome, les patients doivent être traités pendant 12 mois au maximum, sauf en cas de résurgence de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
• -La fréquence et la sévérité de la pyrexie étaient accrues avec le traitement combiné. Dans l'étude de phase III MEK115306, une pyrexie est apparue chez 57% (119/209) des patients (dont 7% avec un grade 3) versus 33% (69/211) des patients traités par Tafinlar seul (dont 2% avec un grade 3).
• -Au cours du traitement par Tafinlar 150 mg deux fois par jour associé au tramétinib 2 mg une fois par jour, la pyrexie est survenue pour la première fois lors du premier mois du traitement dans environ la moitié des cas. Trois événements ou plus sont survenus chez environ un tiers des patients traités par l'association qui ont présenté une pyrexie.
• +La fréquence et la sévérité de la pyrexie étaient accrues avec le traitement combiné. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois de traitement. Trois événements ou plus sont survenus chez environ un tiers des patients traités par l'association qui ont présenté une pyrexie.
• -Dans l'étude de phase III 115306, un CEC est survenu chez 10% (22/211) des patients ayant reçu Tafinlar en monothérapie, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été d'environ 8 semaines. Un CEC est survenu chez 3% (6/209) des patients ayant reçu Tafinlar en association avec le tramétinib; les événements sont apparus plus tard ici, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été de 20 à 32 semaines. Plus de 90% des patients traités par Tafinlar et ayant présenté un CEC ont poursuivi le traitement par Tafinlar sans ajustement posologique.
• +Dans l'étude de phase III MEK115306, un CEC est survenu chez 10% (22/211) des patients ayant reçu Tafinlar en monothérapie, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été d'environ 8 semaines. Un CEC est survenu chez 3% (6/209) des patients ayant reçu Tafinlar en association avec le tramétinib; les événements sont apparus plus tard ici, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été de 20 à 32 semaines. Plus de 90% des patients traités par Tafinlar et ayant présenté un CEC ont poursuivi le traitement par Tafinlar sans ajustement posologique. Dans l'étude de phase III du traitement adjuvant du mélanome, un carcinome épidermoïde cutané (CEC) est survenu chez 1% (6/435) des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib contre 1% (5/432) des patients ayant reçu un placebo. La période médiane jusqu'à la première apparition d'un CEC était d'environ 18 semaines dans le bras traité par l'association.
• -L'apparition de nouveaux mélanomes primaires a été rapportée au cours du traitement par Tafinlar dans les études cliniques. Ces mélanomes ont été observés au cours des 5 premiers mois de traitement et ont été traités par exérèse sans nécessiter aucune modification du traitement. Les patients devraient être contrôlés pour l'apparition des lésions cutanées, comme déjà indiqué pour le carcinome épidermoïde cutané.
• +L'apparition de nouveaux mélanomes primaires a été rapportée au cours du traitement par Tafinlar dans les études cliniques. Ces mélanomes ont été observés au cours des 5 premiers mois de traitement et ont été traités par exérèse sans nécessiter aucune modification du traitement. Dans l'étude clinique de phase III du traitement adjuvant du mélanome, des nouveaux mélanomes primaires sont survenus chez moins de 1% (1/435) des patients sous traitement combiné de Tafinlar et du tramétinib contre 1% (6/432) des patients ayant reçu un placebo. Les patients devraient être contrôlés pour l'apparition des lésions cutanées, comme déjà indiqué pour le carcinome épidermoïde cutané.
• -Des expérimentations in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation de la protéine kinase MAPK lors de l'exposition des cellules à gène BRAF de type sauvage présentant des mutations NRAS à des inhibiteurs de BRAF. Chez les patients sous Tafinlar, cela peut entraîner un risque accru de tumeurs malignes non cutanées. Des cas de tumeurs malignes associées à RAS ont été observés sous inhibiteurs de BRAF. Les patients doivent être surveillés en fonction de l'état clinique. Chez les patients atteints d'une malignité non cutanée caractérisée par une mutation RAS, évaluer le rapport risque/bénéfice avant de poursuivre le traitement par Tafinlar. Aucun ajustement de la posologie du tramétinib n'est nécessaire au cours du traitement combiné par Tafinlar et le tramétinib.
• +Des expérimentations in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation de la protéine kinase MAPK lors de l'exposition des cellules à gène BRAF de type sauvage présentant des mutations NRAS à des inhibiteurs de BRAF. Chez les patients sous Tafinlar, cela peut entraîner un risque accru de tumeurs malignes non cutanées. Des cas de tumeurs malignes associées à RAS ont été observés sous inhibiteurs de BRAF.
• +Lors de la comparaison de l'association de Tafinlar et du tramétinib avec le placebo, des tumeurs malignes secondaires non cutanées ou des tumeurs malignes récidivantes ont été observées dans l'étude de phase III du traitement adjuvant du mélanome chez 1% (5/435) des patients sous traitement actif contre 1% (3/432) des patients ayant reçu un placebo.
• +Les patients doivent être surveillés en fonction de l'état clinique. Chez les patients atteints d'une malignité non cutanée caractérisée par une mutation RAS, évaluer le rapport risque/bénéfice avant de poursuivre le traitement par Tafinlar. Aucun ajustement de la posologie du tramétinib n'est nécessaire au cours du traitement combiné par Tafinlar et le tramétinib.
• -Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1% des participants à l'étude atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des participants à l'étude atteints d'un CPNPC et traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Toute douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'examens, incluant un dosage de l'amylase et la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise de Tafinlar après un épisode de pancréatite.
• +Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1% des participants à l'étude atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des participants à l'étude atteints d'un CPNPC et traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Dans l'étude du traitement adjuvant du mélanome, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib ainsi que chez moins de 1% des patients ayant reçu un placebo.
• +Toute douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'examens, incluant un dosage de l'amylase et la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise de Tafinlar après un épisode de pancréatite.
• -Des événements hémorragiques, pour certains sévères, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Six des 559 patients atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (1%) ont présenté des événements hémorragiques intracrâniens d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBI-v). Deux des 93 participants (2%) qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib dans le cadre d'une étude de phase II portant sur le cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) ont présenté des événements hémorragiques d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale). Les patients développant des symptômes d'une hémorragie intracrânienne requièrent une prise en charge médicale immédiate. L'administration concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant peut augmenter le risque d'événements hémorragiques. En cas d'hémorragies, les patients doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
• +Des événements hémorragiques, pour certains sévères, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Les patients développant des symptômes d'une hémorragie intracrânienne requièrent une prise en charge médicale immédiate.
• +Deux des 93 participants (2%) qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib dans le cadre d'une étude de phase II portant sur le cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) ont présenté des événements hémorragiques d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale). L'administration concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant peut augmenter le risque d'événements hémorragiques. En cas d'hémorragies, les patients doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
• -Les femmes en âge de procréer qui reçoivent le dabrafénib en association avec le tramétinib doivent être informées que le dabrafénib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux et qu'une autre méthode de contraception, par exemple une méthode barrière, doit être utilisée (voir «Interactions»).
• +Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Tafinlar en association avec le tramétinib doivent être informées que Tafinlar peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux et qu'une autre méthode de contraception, par exemple une méthode barrière, doit être utilisée (voir «Interactions»).
• -Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de Tafinlar sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Le passage du dabrafénib dans le lait maternel n'est pas connu. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Le dabrafénib seul ou en association avec le tramétinib ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par le dabrafénib seul ou en association avec le tramétinib devrait prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de Tafinlar sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Le passage du dabrafénib dans le lait maternel n'est pas connu. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib devrait prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• -Le profil de sécurité a été établi à partir des données provenant de cinq études cliniques menées en monothérapie chez 578 patients au total atteints de mélanome. Environ 30% des patients ont reçu un traitement par Tafinlar de plus de 6 mois. Les effets indésirables les plus fréquemment observés et rapportés sous Tafinlar (EI) (≥ 15%) étaient: hyperkératose, céphalées, pyrexie, myalgie, arthralgie, abattement, nausées, diarrhée, papillome, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
• +La fréquence des EIM décrits ci-dessous a été établie à partir des données provenant de cinq études cliniques menées en monothérapie chez en tout 578 patients atteints de mélanome. Environ 30% des patients ont reçu un traitement par Tafinlar de plus de 6 mois. Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquemment observés et rapportés sous traitement avec Tafinlar (≥ 15%) étaient: hyperkératose, céphalées, pyrexie, myalgie, arthralgie, abattement, nausées, diarrhée, papillome, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.
• -Deux études randomisées de phase III menées chez des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF et traités par voie orale par 2 mg de tramétinib une fois par jour et par 150 mg de Tafinlar deux fois par jour ont évalué la sécurité de l'association de Tafinlar et de tramétinib (voir «Propriétés/Effets»). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20%) survenus avec l'association de tramétinib et de dabrafénib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, céphalées, frissons, diarrhée, éruption, arthralgie, hypertension, vomissements et toux.
• -Les données regroupées des effets indésirables liés à l'association de Tafinlar et de tramétinib, issues de l'étude randomisée, en double aveugle de phase III MEK115306 (Combi-d, N = 209), ainsi que de l'étude randomisée, en ouvert de l'étude de phase III MEK 116513 (Combi-v, N = 350) sont énumérées ci-après.
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
• +La fréquence des 3 EIM décrits ci-dessous a été établie sur la base de la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1076 patients avec un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation V600 du gène BRAF, un mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète avec traitement adjuvant et un CPNPC avancé.
• +Tous les patients ont été traités par 2 mg de tramétinib une fois par jour et 150 mg de Tafinlar deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBI-v)a, avec l'association pour le mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec l'association dans le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète et 82 ont été traités avec l'association pour le CPNPC portant la mutation V600 du gène BRAF dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence >20%) pour Tafinlar en association avec le tramétinib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
• -Très fréquents: Rhinopharyngite (12%).
• +Très fréquents: Rhinopharyngite (10%).
• -Fréquents: Carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant CEC de la peau, CEC in-situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome, papillome, p.ex. papillome cutané, kératose séborrhéique.
• -Occasionnels: Acrochordons (fibromes), nouveau mélanome primaire.
• +Fréquents: Carcinome épidermoïde cutané (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec, kératose séborrhéique.
• +Occasionnels: Nouveau mélanome primaired, acrochordons (fibromes).
• -Occasionnels: Hypersensibilité médicamenteuse.
• +Occasionnels: Hypersensibilitée.
• -Très fréquents: Perte d'appétit (12%).
• +Très fréquents: Perte d'appétit (13%).
• -Très fréquents: Céphalées (30%), sensation vertigineuse (11%).
• +Très fréquents: Céphalées (32%), sensation vertigineuse (10%).
• -Fréquents: Vue floue, troubles visuels.
• -Occasionnels: Uvéite, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), choriorétinopathie, œdème périorbitaire.
• +Fréquents: Vue floue, troubles visuels, uvéite.
• +Occasionnels: Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbitaire.
• -Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection, bradycardie.
• -Occasionnels: Dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque.
• +Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection.
• +Occasionnels: Bradycardie.
• +Rare: Myocardite*.
• -Très fréquents: Hypertension (26%), hémorragie (18%). La majorité des événements hémorragiques étaient légers. Des événements sévères, définis comme une hémorragie symptomatique dans une région ou un organe critique, et des hémorragies intracrâniennes d'issue fatale ont été rapportés.
• +Très fréquents: Hypertension (18%), hémorragie (18%)f.
• -Très fréquents: Toux (20%).
• +Très fréquents: Toux (19%).
• -Occasionnels: Pneumonite, pneumopathie interstitielle.
• +Occasionnels: Pneumonite.
• -Très fréquents: Nausées (35%), diarrhée (31%), vomissements (27%), constipation (13%), douleurs abdominales (10%).
• +Très fréquents: Nausées (37%), diarrhée (32%), vomissements (28%), douleurs abdominales (16%)g, constipation (13%).
• -Occasionnels: Pancréatite.
• +Occasionnels: Pancréatite, colite.
• +Rares: perforation gastro-intestinale.
• -Très fréquents: Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (12%).
• +Très fréquents: Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (13%).
• -Très fréquents: Éruption (24%), sécheresse cutanée (10%), prurit (10%).
• -Fréquents: Dermatite acnéiforme, érythème, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, crevasses cutanées, panniculite.
• +Très fréquents: Éruption (24%), sécheresse cutanée (12%), prurit (10%), érythèmeh (10%).
• +Fréquents: Dermatite acnéiforme, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, crevasses cutanées, panniculite, photosensibilité.
• -Très fréquents: Arthralgie (25%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%).
• -Fréquents: Crampes musculaires, élévation de la créatine kinase dans le sang.
• -Occasionnels: Rhabdomyolyse.
• -
• +Très fréquents: Arthralgie (25%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesi (10%).
• +Fréquents: Élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.
• -Fréquents: Insuffisance rénale.
• -Occasionnels: Néphrite, insuffisance rénale aigüe.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: Pyrexie (54%), fatigue (33%), frissons (31%), œdème périphérique (15%), asthénie (14%).
• -Fréquents: inflammation des muqueuses, infection grippale, œdème facial.
• -Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique
• -La sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été évaluée dans une étude de phase II, multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de patients atteints d'un CPNPC métastatique porteur d'une mutation V600E du gène BRAF (voir «Propriétés/Effets»).
• -Chez l'ensemble des 93 patients qui ont reçu 2 mg de Mekinist une fois par jour en association avec 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, les effets indésirables les plus fréquents (20%) ont été les suivants: fièvre, nausée, diarrhée, perte d'appétit, asthénie, sécheresse cutanée, œdèmes périphériques et hémorragie.
• -Dans le tableau 4 ci-dessous figurent les effets indésirables observés lors de l'utilisation de Mekinist en association avec Tafinlar.
• -Les effets indésirables du médicament sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence (le plus fréquent apparaissant en premier lieu) selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont énumérés dans un ordre de gravité décroissant.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Fréquents: Cancer épidermoïde cutané (CEC).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents: Neutropénie(1) (15%).
• -Fréquents: Leucopénie.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquents: Hyponatrémie (14%).
• -Fréquents: Déshydratation.
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquents: Céphalée (16%), sensation vertigineuse (14%).
• -Affections cardiaques
• -Fréquents: Baisse de la fraction d'éjection ventriculaire.
• -Affections oculaires
• -Fréquents: Décollement de la rétine/de l'épithélium pigmentaire de la rétine.
• -Affections vasculaires
• -Très fréquents: Hémorragie (26%)2, hypotension (15%).
• -Fréquents: Hypertension, embolie pulmonaire.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: Nausée (46%), vomissements (37%), diarrhée (33%), perte d'appétit (28%), constipation (16%).
• -Fréquents: Pancréatite aiguë.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquents: Sécheresse cutanée (32%), rash(3) (31%), prurit(4) (15%), hyperkératose(5) (13%), érythème (10%).
• -Troubles de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
• -Très fréquents: Arthralgie (16%), myalgie (13%), crampes musculaires (10%).
• -Affections du rein
• -Fréquents: Insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle.
• +Occasionnels: Insuffisance rénale, néphrite.
• -Très fréquents: Fièvre (55%), asthénie(6) (47%), œdème(7) (35%), frissons (24%).
• -Investigations
• -Très fréquents: Phosphatase alcaline sanguine augmentée (12%), aspartate aminotransférase augmentée (11%), alanine aminotransférase augmentée (10%).
• -Fréquents: Concentrations en gamma-glutamyltransférase augmentées.
• -(1) Inclut des cas de neutropénie et de diminution du nombre de neutrophiles
• -(2) Inclut des cas d'hémoptysie, d'hématomes, d'épistaxis, de purpura, d'hématurie, d'hémorragie sous-arachnoïdienne, d'hémorragie gastrique, d'hémorragie vésicale, d'ecchymoses, de sang dans les selles, d'hémorragie au site d'injection, de méléna, d'hémorragie pulmonaire et d'hémorragie rétropéritonéale
• -(3) Inclut des cas de rash, de rash généralisé, de rash papuleux, de rash maculeux, de rash maculo-papuleux, de rash pustuleux
• -(4) Inclut des cas de prurit, de prurit généralisé et de démangeaisons oculaires
• -(5) Inclut des cas de kératose, de kératose actinique, de kératose séborrhéique et de kératose pilaire
• -(6) Inclut des cas de fatigue et de malaise
• -(7) Inclut des cas d'œdème périphérique et d'œdème généralisé
• +Très fréquents: Pyrexie (57%), fatigue (37%), frissons (33%), œdème périphérique (15%), asthénie (14%), infection grippale (11%).
• +Fréquents: Inflammation des muqueuses, œdème facial.
• +a Le profil de sécurité de MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui de MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); défaillance rénale et lymphœdème (fréquent); défaillance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
• +b SCC inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
• +c Papillomes, papillomes cutanés
• +d Mélanome malin; mélanome métastasé, malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
• +e y compris hypersensibilité aux médicaments
• +f Hémorragies à différents endroits, y compris hémorragies intracrâniennes et hémorragies mortelles
• +g Douleurs dans l'abdomen supérieur et inférieur
• +h Érythème, érythème généralisé
• +i Crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
• +* Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
• -Taux de réponse globala
• +aTaux de réponse global
• -Taux de réponse intracrânienne global, % (IC à 95%)a
• +aTaux de réponse intracrânienne global, % (IC à 95%)
• -Taux de réponse global, % (IC à 95%)a
• +aTaux de réponse global, % (IC à 95%)
• +Traitement adjuvant du mélanome
• +Étude BRF115532/CDRB436F2301 (COMBI-AD)
• +L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été étudiées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de patients ayant un mélanome de stade III portant une mutation V600 du gène BRAF après résection complète.
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont obtenu soit un traitement combiné avec 150 mg de Tafinlar deux fois par jour et 2 mg de tramétinib une fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection complète du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie avant l'opération (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou de la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a accueilli des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation V600E du gène BRAF (91%). La durée médiane du suivi du traitement (temps de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) était de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• +Les résultats de l'analyse primaire sont représentés dans le tableau 6. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire concernant le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Tafinlar et le tramétinib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• +Tableau 6: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• + Tafinlar + tramétinib Placebo
• +Paramètres de RFS N = 438 N = 432
• +Nombre des évènements - n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• +Récidive 163 (37%) 247 (57%)
• +Récidivé avec des métastases distantes 103 (24%) 133 (31%)
• +Mort 3 (<1%) 1 (<1%)
• +Valeur médiane (mois) (CI à 95%) NE (44,5, non estimable (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• +Hazard ratio[1] (CI à 95%) P-Valeur P[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• +Taux sur 1 an (CI à 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• +Taux sur 2 ans (CI à 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• +Taux sur 3 ans (CI à 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +[1]Le hazard ratio résulte du modèle de Pike stratifié. [2] La valeur P est calculée à partir du test du Logrank stratifié à deux côtés (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation V600 sur le gène BRAF - V600E vs. V600K). NE = non estimable
• +
• +Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard ratio estimé pour OS était de 0,57 (CI à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• -Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%-78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un CPNPC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 6).
• +Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%-78,6%). Ainsi la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un CPNPC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 7).
• -Tableau 6: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante
• +Tableau 7: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante
• -DOR médiane, en mois (IC à 95%) 9.8 (6,9; 16,0) 12.6 (5,8; NR)
• +DOR médiane, en mois(IC à 95%) 9.8(6,9; 16,0) 12.6(5,8; NR)
• -PFS médiane, en mois (IC à 95%) 10,2 (6,9; 16.7) 8,6 (5,2; 16,8)
• +PFS médiane, en mois(IC à 95%) 10,2(6,9; 16.7) 8,6(5,2; 16,8)
• -Médiane, en mois (IC à 95%) 18,2 (14,3; non atteint (not reached, NR))
• +Médiane, en mois(IC à 95%) 18,2(14,3; non atteint (not reached, NR))
• -Chez le rat et le chien, une élévation de la fréquence cardiaque dose-dépendante a été observée dans des études avec dose unique; en revanche, on n'a pu constater aucune anomalie sur le tracé de l'ECG, ni arythmies ni aucun effet sur la tension artérielle ou la température corporelle. Le dabrafénib a entraîné une légère inhibition de la repolarisation par les canaux hERG in vitro (CI25 de 11,7 μM; 6,1 μg/ml), ses 3 métabolites principaux n'induisant toutefois pas d'inhibition du canal hERG (CI50 30 μM; 15,6 μg/ml). Lors d'une étude de perfusion myocardique en coupes du ventricule gauche de lapin (Wedge-Assay), un raccourcissement de l'intervalle QT (30% à 30 μM) sans changements de l'intervalle QRS et sans potentiel d'induction de torsades de pointes a été observé. Dans des études avec des doses uniques et répétées chez le chien, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé (durée jusqu'à 13 semaines; ≥9 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
• +Chez le rat et le chien, une élévation de la fréquence cardiaque dose-dépendante a été observée dans des études avec dose unique; en revanche, on n'a pu constater aucune anomalie sur le tracé de l'ECG, ni arythmies ni aucun effet sur la tension artérielle ou la température corporelle. Le dabrafénib a entraîné une légère inhibition de la repolarisation par les canaux hERG in vitro (CI25 de 11,7 μM; 6,1 μg/ml), ses 3 métabolites principaux n'induisant toutefois pas d'inhibition du canal hERG (CI50>30 μM; 15,6 μg/ml). Lors d'une étude de perfusion myocardique en coupes du ventricule gauche de lapin (Wedge-Assay), un raccourcissement de l'intervalle QT (30% à 30 μM) sans changements de l'intervalle QRS et sans potentiel d'induction de torsades de pointes a été observé. Dans des études avec des doses uniques et répétées chez le chien, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé (durée jusqu'à 13 semaines; ≥9 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
• -Juin 2018.
• +Août 2018.