• -Principe(s) actif(s): Lurasidoni hydrochloridum
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto
• +Principe actif: Lurasidoni hydrochloridum.
• +Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• -Indications/possibilités d’emploi
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Posologie/mode d’emploi
• +Posologie/Mode d’emploi
• -La dose initiale recommandée de Latuda est de 40 mg une fois par jour. Une dose initiale de titration n’est pas nécessaire. L’efficacité de la lurasidone a été démontrée dans une fourchette de doses comprise entre 40 mg/jour et 160 mg/jour.
• -Les patients doivent être traités par la dose minimale efficace. Il convient donc de choisir des doses de 40 à 80 mg une fois par jour pour la plupart des patients. En fonction de l’évaluation clinique individuelle, des doses supérieures à 80 mg par jour peuvent être administrées à certains patients.
• +La dose initiale recommandée de Latuda est de 40 mg une fois par jour. Une dose initiale de titration n'est pas nécessaire. L'efficacité de la lurasidone a été démontrée dans une fourchette de doses comprise entre 40 mg/jour et 160 mg/jour.
• +Les patients doivent être traités par la dose minimale efficace. Il convient donc de choisir des doses de 40 à 80 mg une fois par jour pour la plupart des patients. En fonction de l'évaluation clinique individuelle, des doses supérieures à 80 mg par jour peuvent être administrées à certains patients.
• -Patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale
• -La dose de Latuda ne doit pas dépasser 40 mg/jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (Clcr ≥ 15 ml/min et < 50 ml/min).
• +Patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale
• +La dose de Latuda ne doit pas dépasser 40 mg/jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (Clcr ≥15 ml/min et <50 ml/min).
• -Patients âges
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques menées avec Latuda dans le traitement de la schizophrénie a été insuffisant pour déterminer si leur réponse est différente de celle des patients plus jeunes. Chez les patients âgés atteints de psychoses (de 65 à 85 ans), les concentrations de lurasidone (20 mg/jour) ont été similaires à celles des patients plus jeunes.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques menées avec Latuda dans le traitement de la schizophrénie a été insuffisant pour déterminer si leur réponse est différente de celle des patients plus jeunes. Chez les patients âgés atteints de psychoses (de 65 à 85 ans), les concentrations de lurasidone (20 mg/jour) ont été similaires à celles des patients plus jeunes.
• -La sécurité et l’efficacité n’ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.
• -Une étude de pharmacocinétique de population a révélé que l’AUC moyenne de Latuda est de 18% plus élevée chez les femmes que chez les hommes; la clairance orale apparente de Latuda a été en conséquence plus faible chez les femmes. La Cmax moyenne de Latuda a été comparable chez les femmes et les hommes. Aucun ajustement posologique de Latuda n’est recommandé en fonction du sexe.
• +Une étude de pharmacocinétique de population a révélé que l'AUC moyenne de Latuda est de 18% plus élevée chez les femmes que chez les hommes; la clairance orale apparente de Latuda a été en conséquence plus faible chez les femmes. La Cmax moyenne de Latuda a été comparable chez les femmes et les hommes. Aucun ajustement posologique de Latuda n'est recommandé en fonction du sexe.
• -Bien qu’aucune étude pharmacocinétique spécifique n’ait été réalisée pour évaluer les effets de la race sur le devenir de Latuda dans l’organisme, une étude de pharmacocinétique de population a montré l’absence de différences pharmacocinétiques liées à la race cliniquement significatives pour Latuda. Aucun ajustement de la dose de Latuda n’est recommandé en fonction de la race.
• +Bien qu'aucune étude pharmacocinétique spécifique n'ait été réalisée pour évaluer les effets de la race sur le devenir de Latuda dans l'organisme, une étude de pharmacocinétique de population a montré l'absence de différences pharmacocinétiques liées à la race cliniquement significatives pour Latuda. Aucun ajustement de la dose de Latuda n'est recommandé en fonction de la race.
• -La dose de Latuda ne doit pas dépasser 40 mg/jour lors de l’administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 tel que le diltiazem. Latuda ne doit pas être utilisé en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (p. ex. le kétoconazole).
• +La dose de Latuda ne doit pas dépasser 40 mg/jour lors de l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 tel que le diltiazem. Latuda ne doit pas être utilisé en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole).
• -Latuda ne doit pas être utilisé en association avec un inducteur puissant du CYP3A4 (p. ex. la rifampicine) (voir Contre-indications, Interactions).
• +Latuda ne doit pas être utilisé en association avec un inducteur puissant du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine) (voir Contre-indications, Interactions).
• -Latuda est contre-indiqué chez tous les patients présentant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de lurasidone ou à l’un des composants de la formulation. L’utilisation de Latuda avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. le kétoconazole) et des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. la rifampicine) est contre-indiquée.
• +Latuda est contre-indiqué chez tous les patients présentant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de lurasidone ou à l'un des composants de la formulation. L'utilisation de Latuda avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) et des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine) est contre-indiquée.
• -Dans des études contrôlées contre placebo, l’incidence des décès a été plus élevée chez les patients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités par des antipsychotiques atypiques similaires que chez les patients sous placebo.
• -Latuda n’est pas autorisé pour le traitement d’une psychose associée à une démence.
• +Dans des études contrôlées contre placebo, l'incidence des décès a été plus élevée chez les patients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités par des antipsychotiques atypiques similaires que chez les patients sous placebo.
• +Latuda n'est pas autorisé pour le traitement d'une psychose associée à une démence.
• -Un ensemble de symptômes potentiellement mortels, appelé aussi syndrome malin des neuroleptiques (SMN), a été rapporté en association avec l’utilisation d’antipsychotiques, y compris Latuda. Le SMN se manifeste par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience et une augmentation des taux sériques de créatinine phosphokinase. Les autres symptômes peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë.
• -La prise en charge d’un SMN doit comprendre: 1) l’arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments non essentiels au traitement associé; 2) un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale; et 3) le traitement des problèmes médicaux concomitants graves, pour lesquels il existe des traitements spécifiques. Il n’y a pas de consensus général sur le traitement pharmacologique spécifique du SMN.
• -Si un patient a besoin d’un traitement antipsychotique après s’être rétabli d’un SMN, la reprise potentielle du traitement médicamenteux doit être mûrement réfléchie. En cas de reprise du traitement, le patient doit être étroitement surveillé, car une réapparition du SMN a été rapportée.
• -Réactions d’hypersensibilité
• -Les cas graves de réactions d'hypersensibilité cutanée et d'autres réactions d’hypersensibilité, se manifestent par des symptômes tels que, de manière non exhaustive, des éruptions cutanées, du prurit, de l’urticaire, des angiœdèmes (p. ex. gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) ou le syndrome de Stevens-Johnson ont été observées en relation avec Latuda.
• +Un ensemble de symptômes potentiellement mortels, appelé aussi syndrome malin des neuroleptiques (SMN), a été rapporté en association avec l'utilisation d'antipsychotiques, y compris Latuda. Le SMN se manifeste par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience et une augmentation des taux sériques de créatinine phosphokinase. Les autres symptômes peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë.
• +La prise en charge d'un SMN doit comprendre: 1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments non essentiels au traitement associé; 2) un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale; et 3) le traitement des problèmes médicaux concomitants graves, pour lesquels il existe des traitements spécifiques. Il n'y a pas de consensus général sur le traitement pharmacologique spécifique du SMN.
• +Si un patient a besoin d'un traitement antipsychotique après s'être rétabli d'un SMN, la reprise potentielle du traitement médicamenteux doit être mûrement réfléchie. En cas de reprise du traitement, le patient doit être étroitement surveillé, car une réapparition du SMN a été rapportée.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Les cas graves de réactions d'hypersensibilité cutanée et d'autres réactions d'hypersensibilité, se manifestent par des symptômes tels que, de manière non exhaustive, des éruptions cutanées, du prurit, de l'urticaire, des angiœdèmes (p.ex. gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) ou le syndrome de Stevens-Johnson ont été observées en relation avec Latuda.
• -Des symptômes de dystonie (contractions prolongées anormales de groupes de muscles) peuvent survenir chez les personnes prédisposées pendant les premiers jours de traitement. Les symptômes de dystonie incluent : spasme des muscles cervicaux, évoluant parfois vers un serrement de la gorge, des difficultés à la déglutition, difficultés respiratoires et/ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à des doses faibles, leur fréquence, leur sévérité et leur puissance sont plus élevées lors de l'administration de fortes doses d'antipsychotiques de première génération. Un risque accru de dystonie aiguë a été observé chez les hommes et dans les groupes de patients plus jeunes.
• +Des symptômes de dystonie (contractions prolongées anormales de groupes de muscles) peuvent survenir chez les personnes prédisposées pendant les premiers jours de traitement. Les symptômes de dystonie incluent: spasme des muscles cervicaux, évoluant parfois vers un serrement de la gorge, des difficultés à la déglutition, difficultés respiratoires et/ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à des doses faibles, leur fréquence, leur sévérité et leur puissance sont plus élevées lors de l'administration de fortes doses d'antipsychotiques de première génération. Un risque accru de dystonie aiguë a été observé chez les hommes et dans les groupes de patients plus jeunes.
• -La dyskinésie tardive est un syndrome s’accompagnant de mouvements dyskinétiques involontaires et potentiellement irréversibles, qui peut survenir chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence de ce syndrome soit manifestement la plus élevée chez les patients âgés, en particulier chez les femmes âgées, les estimations de prévalence ne permettent pas de prédire, lors de l’instauration du traitement antipsychotique, quels patients développeront probablement ce syndrome. On ignore si les différents antipsychotiques ont le même potentiel d’induction d’une dyskinésie tardive.
• -De ce fait, Latuda doit être prescrit de façon à réduire au minimum le risque de survenue d’une dyskinésie tardive.
• -L’arrêt du médicament doit être envisagé si un patient traité par Latuda développe des signes et des symptômes d’une dyskinésie tardive. Toutefois, chez certains patients, un traitement par Latuda peut s’avérer nécessaire malgré la présence de ce syndrome.
• +La dyskinésie tardive est un syndrome s'accompagnant de mouvements dyskinétiques involontaires et potentiellement irréversibles, qui peut survenir chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence de ce syndrome soit manifestement la plus élevée chez les patients âgés, en particulier chez les femmes âgées, les estimations de prévalence ne permettent pas de prédire, lors de l'instauration du traitement antipsychotique, quels patients développeront probablement ce syndrome. On ignore si les différents antipsychotiques ont le même potentiel d'induction d'une dyskinésie tardive.
• +De ce fait, Latuda doit être prescrit de façon à réduire au minimum le risque de survenue d'une dyskinésie tardive.
• +L'arrêt du médicament doit être envisagé si un patient traité par Latuda développe des signes et des symptômes d'une dyskinésie tardive. Toutefois, chez certains patients, un traitement par Latuda peut s'avérer nécessaire malgré la présence de ce syndrome.
• -Une hyperglycémie, dans certains cas très sévère et associée à une acidocétose, un coma hyperosmolaire ou le décès, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. La possibilité d’un risque sous-jacent accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l’incidence croissante du diabète sucré dans la population générale compliquent l’évaluation de la relation existant entre l’utilisation d’antipsychotiques atypiques et les anomalies de la glycémie.
• -Les patients porteurs d’un diagnostic de diabète sucré, chez qui un traitement par des antipsychotiques atypiques est instauré, doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler toute détérioration de l’équilibre glycémique.
• +Une hyperglycémie, dans certains cas très sévère et associée à une acidocétose, un coma hyperosmolaire ou le décès, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. La possibilité d'un risque sous-jacent accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale compliquent l'évaluation de la relation existant entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les anomalies de la glycémie.
• +Les patients porteurs d'un diagnostic de diabète sucré, chez qui un traitement par des antipsychotiques atypiques est instauré, doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler toute détérioration de l'équilibre glycémique.
• -La proportion de patients ayant présenté une augmentation du taux de prolactine ≥ 5 x LSN a été de 2,8% sous Latuda et de 1,0% sous placebo. La proportion de femmes ayant présenté une augmentation du taux de prolactine ≥ 5 x LSN a été de 5,7% sous Latuda contre 2,0% sous placebo. La proportion d’hommes ayant présenté une augmentation du taux de prolactine ≥ 5 x LSN a été de 1,6% sous Latuda et de 0,6% sous placebo.
• +La proportion de patients ayant présenté une augmentation du taux de prolactine ≥5× LSN a été de 2,8% sous Latuda et de 1,0% sous placebo. La proportion de femmes ayant présenté une augmentation du taux de prolactine ≥5× LSN a été de 5,7% sous Latuda contre 2,0% sous placebo. La proportion d'hommes ayant présenté une augmentation du taux de prolactine ≥5× LSN a été de 1,6% sous Latuda et de 0,6% sous placebo.
• -Une leucopénie/neutropénie a été observée pendant le traitement par des antipsychotiques. Une agranulocytose (y compris des cas d’issue fatale) a été rapportée en association avec d’autres médicaments de cette classe.
• -Les facteurs de risque possibles d’une leucopénie/neutropénie comprennent un faible nombre de leucocytes préexistants (WBC) et des antécédents connus de leucopénie/neutropénie induite par des médicaments. Les hémogrammes (NFS) doivent être fréquents pendant les premiers mois du traitement chez les patients présentant une leucopénie préexistante ou des antécédents connus de leucopénie/neutropénie induite par des médicaments. Latuda doit être arrêté dès les premiers signes d’une diminution du nombre de leucocytes, en l’absence d’autres facteurs étiologiques.
• -Les patients atteints d’une neutropénie doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition d’une fièvre et d’autres symptômes ou signes d’une infection. Un traitement doit être immédiatement instauré en cas de survenue de symptômes ou de signes correspondants. Chez les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles < 1000/mm3), il convient d’arrêter Latuda et de surveiller le nombre de leucocytes jusqu’à leur remontée.
• +Une leucopénie/neutropénie a été observée pendant le traitement par des antipsychotiques. Une agranulocytose (y compris des cas d'issue fatale) a été rapportée en association avec d'autres médicaments de cette classe.
• +Les facteurs de risque possibles d'une leucopénie/neutropénie comprennent un faible nombre de leucocytes préexistants (WBC) et des antécédents connus de leucopénie/neutropénie induite par des médicaments. Les hémogrammes (NFS) doivent être fréquents pendant les premiers mois du traitement chez les patients présentant une leucopénie préexistante ou des antécédents connus de leucopénie/neutropénie induite par des médicaments. Latuda doit être arrêté dès les premiers signes d'une diminution du nombre de leucocytes, en l'absence d'autres facteurs étiologiques.
• +Les patients atteints d'une neutropénie doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition d'une fièvre et d'autres symptômes ou signes d'une infection. Un traitement doit être immédiatement instauré en cas de survenue de symptômes ou de signes correspondants. Chez les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1000/mm3), il convient d'arrêter Latuda et de surveiller le nombre de leucocytes jusqu'à leur remontée.
• -Latuda doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires connues (p. ex. insuffisance cardiaque, antécédents d’infarctus du myocarde, ischémie ou troubles de la conduction), maladies cérébrovasculaires ou maladies prédisposant à une hypotension (p. ex. déshydratation, hypovolémie et traitement par des antihypertenseurs). Chez les patients sujets à une hypotension, la surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée.
• -Allongement de l’intervalle QTc
• -Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la prescription de Latuda à des patients présentant des maladies cardiovasculaires connues ou des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ainsi qu’en cas d’utilisation concomitante d’autres médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT. Dans toutes les études cliniques, aucune modification importante de l’ECG n’a cependant été constatée, même dans les sous-groupes présentant un risque cardiaque élevé (>60 msec vs valeurs initiales ou intervalle QTc >500 msec).
• +Latuda doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires connues (p.ex. insuffisance cardiaque, antécédents d'infarctus du myocarde, ischémie ou troubles de la conduction), maladies cérébrovasculaires ou maladies prédisposant à une hypotension (p.ex. déshydratation, hypovolémie et traitement par des antihypertenseurs). Chez les patients sujets à une hypotension, la surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée.
• +Allongement de l'intervalle QTc
• +Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la prescription de Latuda à des patients présentant des maladies cardiovasculaires connues ou des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, ainsi qu'en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT. Dans toutes les études cliniques, aucune modification importante de l'ECG n'a cependant été constatée, même dans les sous-groupes présentant un risque cardiaque élevé (>60 msec vs valeurs initiales ou intervalle QTc >500 msec).
• -Comme les autres antipsychotiques, Latuda doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises convulsives ou atteints de maladies abaissant le seuil épileptogène, p. ex. une démence d’Alzheimer. La prévalence des maladies abaissant le seuil épileptogène devrait être plus élevée chez les patients âgés de plus 65 ans.
• +Comme les autres antipsychotiques, Latuda doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises convulsives ou atteints de maladies abaissant le seuil épileptogène, p.ex. une démence d'Alzheimer. La prévalence des maladies abaissant le seuil épileptogène devrait être plus élevée chez les patients âgés de plus 65 ans.
• -Le risque de tentative de suicide est inhérent aux maladies psychotiques. Le traitement pharmacologique doit toujours s’accompagner d’une surveillance étroite des patients à haut risque. Une bonne prise en charge des patients comprend donc la prescription du plus petit nombre possible de comprimés filmés de Latuda afin de diminuer le risque de surdosage.
• +Le risque de tentative de suicide est inhérent aux maladies psychotiques. Le traitement pharmacologique doit toujours s'accompagner d'une surveillance étroite des patients à haut risque. Une bonne prise en charge des patients comprend donc la prescription du plus petit nombre possible de comprimés filmés de Latuda afin de diminuer le risque de surdosage.
• -L’utilisation d’antipsychotiques a été associée à une dysmotilité œsophagienne et à une aspiration. Une pneumonie d’aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les patients âgés, notamment chez les patients atteints d’une démence d’Alzheimer à un stade avancé. Latuda n’est pas indiqué pour le traitement d’une psychose associée à une démence et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque de pneumonie d’aspiration.
• +L'utilisation d'antipsychotiques a été associée à une dysmotilité œsophagienne et à une aspiration. Une pneumonie d'aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les patients âgés, notamment chez les patients atteints d'une démence d'Alzheimer à un stade avancé. Latuda n'est pas indiqué pour le traitement d'une psychose associée à une démence et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque de pneumonie d'aspiration.
• -Etant donné que Latuda agit principalement sur le SNC, la prudence s’impose lors de son utilisation en association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool.
• -Effets potentiels d’autres médicaments sur Latuda
• -Latuda n’est pas un substrat des enzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1. Cela suggère qu’une interaction entre Latuda et des médicaments inhibant ou induisant ces enzymes est improbable.
• +Etant donné que Latuda agit principalement sur le SNC, la prudence s'impose lors de son utilisation en association avec des médicaments à action centrale et avec l'alcool.
• +Effets potentiels d'autres médicaments sur Latuda
• +Latuda n'est pas un substrat des enzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1. Cela suggère qu'une interaction entre Latuda et des médicaments inhibant ou induisant ces enzymes est improbable.
• -Tableau 1: résumé de l’effet de médicaments administrés simultanément sur l’exposition à Latuda chez des sujets sains ou des patients atteints de schizophrénie
• +Tableau 1: résumé de l'effet de médicaments administrés simultanément sur l'exposition à Latuda chez des sujets sains ou des patients atteints de schizophrénie
• - Médicament administré simultanément Latuda Cmax AUC
• -Kétoconazole(inhibiteurpuissant duCYP3A4) 400 mg/jourpendant 5 jours 10 mg endose unique 6,9 foiscelle deLatudaadministréseul 9 fois cellede Latudaadministréseul Ne doit pas être administré avec Latuda
• -Diltiazem(inhibiteurmodéré duCYP3A4) 240 mg/jourpendant 5 jours 20 mg endose unique 2,1 fois celle deLatudaadministréseul 2,2 foiscelle deLatudaAdministréseul La dose de Latuda ne doit pas dépasser 40 mg/jour en cas d’administration concomitante
• -Rifampicine(inducteurpuissant duCYP3A4) 600 mg/jourpendant 8 jours 40 mg endose unique 1/7 fois celle deLatudaadministréseul 1/5 foiscelle deLatudaAdministréseul Ne doit pas être administré avec Latuda
• -Lithium 600 mg BIDpendant 8 jours 120 mg/jourPendant8 jours 0,9 fois celle deLatudaadministréseul 1,1 foiscelle deLatudaAdministréseul Aucun ajustement de la dose de Latuda nécessaire
• +Médicament administré simultanément Latuda Cmax AUC
• +Kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) 400 mg/jour pendant 5 jours 10 mg en dose unique 6,9 fois celle de Latuda administré seul 9 fois celle de Latuda administré seul Ne doit pas être administré avec Latuda
• +Diltiazem (inhibiteur modéré du CYP3A4) 240 mg/jour pendant 5 jours 20 mg en dose unique 2,1 fois celle de Latuda administré seul 2,2 fois celle de Latuda administré seul La dose de Latuda ne doit pas dépasser 40 mg/jour en cas d'administration concomitante
• +Rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4) 600 mg/jour pendant 8 jours 40 mg en dose unique 1/7 fois celle de Latuda administré seul 1/5 fois celle de Latuda administré seul Ne doit pas être administré avec Latuda
• +Lithium 600 mg BID pendant 8 jours 120 mg/jour pendant 8 jours 0,9 fois celle de Latuda administré seul 1,1 fois celle de Latuda administré seul Aucun ajustement de la dose de Latuda nécessaire
• -Effet potentiel de Latuda sur d’autres médicaments
• -Digoxine (substrat de la P-gp): l’administration concomitante de Latuda (120 mg/jour) à l’état d’équilibre et d’une dose unique de digoxine (0,25 mg) a augmenté la Cmax et l’AUC(0-24) de la digoxine d’environ 9% et 13% par rapport à la digoxine administrée seule. Aucun ajustement de la dose de digoxine n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec Latuda.
• -Midazolam (substrat du CYP3A4): l’administration concomitante de Latuda (120 mg/jour) à l’état d’équilibre et d’une dose unique de 5 mg de midazolam a augmenté la Cmax et l’AUC(0-24) du midazolam d’environ 21% et 44% par rapport au midazolam administré seul. Aucun ajustement de la dose de midazolam n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec Latuda.
• -Contraceptifs oraux (œstrogène/progestérone): dans le cadre de l’administration concomitante de Latuda (40 mg/jour) à l’état d’équilibre et d’un contraceptif oral (CO) contenant de l’éthinylestradiol et du norgestimate, l’AUC(0-24) et la Cmax de l’éthinylestradiol et de la norelgestromine ont été équivalentes à celles observées avec le CO administré seul. En outre, les taux de globuline liant les hormones sexuelles n’ont pas été modifiés de façon notable lors de l’administration concomitante de Latuda et d’un CO. Aucun ajustement de la dose du CO n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec Latuda.
• -L’administration concomitante de Latuda et de jus de pamplemousse n’a pas été étudiée. Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4 et peut augmenter la concentration plasmatique de Latuda. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Latuda par voie orale.
• -Grossesse, allaitement
• +Effet potentiel de Latuda sur d'autres médicaments
• +Digoxine (substrat de la P-gp): l'administration concomitante de Latuda (120 mg/jour) à l'état d'équilibre et d'une dose unique de digoxine (0,25 mg) a augmenté la Cmax et l'AUC(0-24) de la digoxine d'environ 9% et 13% par rapport à la digoxine administrée seule. Aucun ajustement de la dose de digoxine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Latuda.
• +Midazolam (substrat du CYP3A4): l'administration concomitante de Latuda (120 mg/jour) à l'état d'équilibre et d'une dose unique de 5 mg de midazolam a augmenté la Cmax et l'AUC(0-24) du midazolam d'environ 21% et 44% par rapport au midazolam administré seul. Aucun ajustement de la dose de midazolam n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Latuda.
• +Contraceptifs oraux (œstrogène/progestérone): dans le cadre de l'administration concomitante de Latuda (40 mg/jour) à l'état d'équilibre et d'un contraceptif oral (CO) contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate, l'AUC(0-24) et la Cmax de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine ont été équivalentes à celles observées avec le CO administré seul. En outre, les taux de globuline liant les hormones sexuelles n'ont pas été modifiés de façon notable lors de l'administration concomitante de Latuda et d'un CO. Aucun ajustement de la dose du CO n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Latuda.
• +L'administration concomitante de Latuda et de jus de pamplemousse n'a pas été étudiée. Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4 et peut augmenter la concentration plasmatique de Latuda. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Latuda par voie orale.
• +Grossesse/Allaitement
• -La lurasidone s’est avérée non tératogène chez le rat et le lapin. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées avec Latuda chez la femme enceinte. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter leur médecin si elles tombent enceintes ou prévoient une grossesse pendant le traitement par Latuda.
• +La lurasidone s'est avérée non tératogène chez le rat et le lapin. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées avec Latuda chez la femme enceinte. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter leur médecin si elles tombent enceintes ou prévoient une grossesse pendant le traitement par Latuda.
• -Aucun effet tératogène n’a été observé au cours des études réalisées chez des rates et des lapines gravides ayant reçu des doses de lurasidone allant jusqu’à respectivement 25 et 50 mg/kg/jour pendant la période de l’organogenèse. Ces doses équivalent à 1,5 fois (rate) et 6 fois (lapine) la dose maximale recommandée chez l’être humain (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) de 160 mg/jour, basée sur la surface corporelle.
• -Aucun effet délétère sur le développement n’a été observé au cours d’une étude réalisée chez la rate gravide ayant reçu des doses de lurasidone allant jusqu’à 10 mg/kg/jour pendant la période de l’organogenèse et jusqu’au sevrage des petits. Cette dose équivaut environ à la MRHD basée sur la surface corporelle.
• +Aucun effet tératogène n'a été observé au cours des études réalisées chez des rates et des lapines gravides ayant reçu des doses de lurasidone allant jusqu'à respectivement 25 et 50 mg/kg/jour pendant la période de l'organogenèse. Ces doses équivalent à 1,5 fois (rate) et 6 fois (lapine) la dose maximale recommandée chez l'être humain (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) de 160 mg/jour, basée sur la surface corporelle.
• +Aucun effet délétère sur le développement n'a été observé au cours d'une étude réalisée chez la rate gravide ayant reçu des doses de lurasidone allant jusqu'à 10 mg/kg/jour pendant la période de l'organogenèse et jusqu'au sevrage des petits. Cette dose équivaut environ à la MRHD basée sur la surface corporelle.
• -Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques durant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Une agitation, une hypertonie, une hypotonie, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire et des troubles alimentaires ont été rapportés chez ces nouveau-nés. Ces complications ont été d’intensité variable; dans certains cas, les symptômes ont été autolimitants, alors que dans d’autres cas, les nouveau-nés ont dû être admis en soins intensifs et hospitalisés pendant une période prolongée.
• +Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques durant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Une agitation, une hypertonie, une hypotonie, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire et des troubles alimentaires ont été rapportés chez ces nouveau-nés. Ces complications ont été d'intensité variable; dans certains cas, les symptômes ont été autolimitants, alors que dans d'autres cas, les nouveau-nés ont dû être admis en soins intensifs et hospitalisés pendant une période prolongée.
• -Les effets de Latuda sur le travail et l’accouchement chez la femme sont inconnus.
• +Les effets de Latuda sur le travail et l'accouchement chez la femme sont inconnus.
• -Latuda a été excrété dans le lait pendant la lactation chez la rate. On ignore si Latuda ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez la femme. Chez les femmes traitées par Latuda, l’allaitement ne peut être envisagé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le nourrisson.
• +Latuda a été excrété dans le lait pendant la lactation chez la rate. On ignore si Latuda ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez la femme. Chez les femmes traitées par Latuda, l'allaitement ne peut être envisagé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le nourrisson.
• -Latuda peut interférer avec les activités exigeant de la concentration et une présence intellectuelle. C’est pourquoi il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d’utiliser de machines tant que leur capacité de réaction individuelle n’a pas été clarifiée et que le médecin traitant ne leur a pas expliqué cette évaluation lors d’un entretien.
• +Latuda peut interférer avec les activités exigeant de la concentration et une présence intellectuelle. C'est pourquoi il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machines tant que leur capacité de réaction individuelle n'a pas été clarifiée et que le médecin traitant ne leur a pas expliqué cette évaluation lors d'un entretien.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés (incidence ≥ 5% et au moins deux fois plus élevée que sous placebo) chez les patients traités par Latuda ont été les suivants: somnolence, akathisie, nausées, parkinsonisme et agitation.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (incidence ≥5% et au moins deux fois plus élevée que sous placebo) chez les patients traités par Latuda ont été les suivants: somnolence, akathisie, nausées, parkinsonisme et agitation.
• -Les termes et fréquences utilisés sont les suivants: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rares (<1 /10 000) et fréquence inconnue (ne peut être pas estimée sur la base des données disponibles).
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Occasionnels: anémie
• -Rares: leucopénie, neutropénie
• +Les termes et fréquences utilisés sont les suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être pas estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: anémie.
• +Rares: leucopénie, neutropénie.
• -Fréquents: diminution de l’appétit
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquents: agitation, anxiété, insomnie, impatience
• -Occasionnels: rêves anormaux, crises de panique, troubles du sommeil
• -Rares: comportement suicidaire
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquents: akathisie, vertiges, dystonie, parkinsonisme, somnolence
• -Occasionnels: dyskinésie tardive, accident vasculaire cérébral, dysarthrie, syncope
• -Rares: syndrome malin des neuroleptiques, crises convulsives
• -Troubles oculaires
• -Fréquents : vision floue
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• -Occasionnels: vertiges
• -Troubles cardiaques
• -Fréquents: tachycardie
• -Occasionnels: bloc AV du 1er degré, angine de poitrine, bradycardie
• -Troubles vasculaires
• -Occasionnels: hypertension, hypotension orthostatique
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées, hypersalivation, hypersécrétion, vomissements
• -Occasionnels: gastrite, dysphagie
• -Troubles cutanés
• -Fréquents: éruption cutanée, prurit
• -Rares: angio-œdème
• -Inconnue: syndrome de Stevens-Johnson
• -Troubles du système immunitaire
• -Inconnue : hypersensibilité
• -Troubles musculosquelettiques
• -Fréquents: dorsalgie
• -Rares: rhabdomyolyse
• -Troubles rénaux et urinaries
• -Occasionnels: dysurie;
• -Rares: défaillance rénale
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Occasionnels: aménorrhée, dysménorrhée
• -Rares: augmentation du volume des seins, douleurs mammaires, galactorrhée, dysfonction érectile
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Rares: mort subite
• +Fréquents: diminution de l'appétit.
• +Occasionnels: hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: agitation, anxiété, insomnie, impatience.
• +Occasionnels: rêves anormaux, crises de panique, troubles du sommeil.
• +Rares: comportement suicidaire.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: akathisie, vertiges, dystonie, parkinsonisme, somnolence.
• +Occasionnels: dyskinésie tardive, accident vasculaire cérébral, dysarthrie, syncope.
• +Rares: syndrome malin des neuroleptiques, crises convulsives.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision floue.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: tachycardie.
• +Occasionnels: bloc AV du 1er degré, angine de poitrine, bradycardie.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: hypertension, hypotension orthostatique.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées, hypersalivation, hypersécrétion, vomissements.
• +Occasionnels: gastrite, dysphagie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée, prurit.
• +Rares: angio-œdème.
• +Inconnue: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +Affections musculosquelettiques et tu tissu conjonctif
• +Fréquents: dorsalgie.
• +Rares: rhabdomyolyse.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: dysurie.
• +Rares: défaillance rénale.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: aménorrhée, dysménorrhée.
• +Rares: augmentation du volume des seins, douleurs mammaires, galactorrhée, dysfonction érectile.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Rares: mort subite.
• -Fréquents: augmentation du taux de CPK
• +Fréquents: augmentation du taux de CPK.
• -Expérience chez l’être humain
• -Au cours des études cliniques menées avant la commercialisation, auxquelles plus de 2905 patients et/ou sujets sains ont participé, un surdosage accidentel ou volontaire de Latuda a été constaté chez un patient. Ce patient avait pris approximativement 560 mg de Latuda et s’est rétabli sans séquelles. Le traitement a été repris chez ce patient pendant deux mois supplémentaires.
• -Prise en charge d’un surdosage
• -Il convient de faire appel à un centre antipoison certifié pour s’informer des directives actuelles et obtenir des conseils. Comme il n’existe pas d’antidote spécifique à Latuda, des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place. Le patient doit faire l’objet d’une surveillance et d’une supervision médicales étroites jusqu’à son rétablissement.
• -Une surveillance cardiovasculaire doit être mise en place immédiatement, laquelle doit également comprendre une surveillance continue de l’ECG afin de déceler d’éventuelles arythmies. Si un traitement par des antiarythmiques est administré, il existe un risque théorique d’allongement de l’intervalle QT supplémentaire avec le disopyramide, la procaïnamide et la quinidine, lorsque ceux-ci sont utilisés chez des patients présentant un surdosage aigu de Latuda. De même, les propriétés alpha-bloquantes du brétylium pourraient encore accroître celles de Latuda et ainsi provoquer une hypotension problématique.
• -Une hypotension et un collapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriées. L’adrénaline et la dopamine ne doivent cependant pas être utilisées, pas plus que d’autres sympathomimétiques ayant une activité bêta-agoniste, car une stimulation des récepteurs bêta peut encore aggraver une hypotension survenant dans le contexte d’un blocage des récepteurs alpha induit par Latuda. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, il convient d’administrer un médicament anticholinergique.
• -Un lavage gastrique (après intubation chez les patients inconscients) et l’administration de charbon activé avec un laxatif doivent être envisagés.
• -La possibilité d’une atténuation des douleurs, de crises convulsives ou d’une réaction dystonique de la tête et du cou après un surdosage pourrait être associée à un risque d’aspiration en cas de vomissements induits.
• +Expérience chez l'être humain
• +Au cours des études cliniques menées avant la commercialisation, auxquelles plus de 2905 patients et/ou sujets sains ont participé, un surdosage accidentel ou volontaire de Latuda a été constaté chez un patient. Ce patient avait pris approximativement 560 mg de Latuda et s'est rétabli sans séquelles. Le traitement a été repris chez ce patient pendant deux mois supplémentaires.
• +Prise en charge d'un surdosage
• +Il convient de faire appel à un centre antipoison certifié pour s'informer des directives actuelles et obtenir des conseils. Comme il n'existe pas d'antidote spécifique à Latuda, des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance et d'une supervision médicales étroites jusqu'à son rétablissement.
• +Une surveillance cardiovasculaire doit être mise en place immédiatement, laquelle doit également comprendre une surveillance continue de l'ECG afin de déceler d'éventuelles arythmies. Si un traitement par des antiarythmiques est administré, il existe un risque théorique d'allongement de l'intervalle QT supplémentaire avec le disopyramide, la procaïnamide et la quinidine, lorsque ceux-ci sont utilisés chez des patients présentant un surdosage aigu de Latuda. De même, les propriétés alpha-bloquantes du brétylium pourraient encore accroître celles de Latuda et ainsi provoquer une hypotension problématique.
• +Une hypotension et un collapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriées. L'adrénaline et la dopamine ne doivent cependant pas être utilisées, pas plus que d'autres sympathomimétiques ayant une activité bêta-agoniste, car une stimulation des récepteurs bêta peut encore aggraver une hypotension survenant dans le contexte d'un blocage des récepteurs alpha induit par Latuda. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, il convient d'administrer un médicament anticholinergique.
• +Un lavage gastrique (après intubation chez les patients inconscients) et l'administration de charbon activé avec un laxatif doivent être envisagés.
• +La possibilité d'une atténuation des douleurs, de crises convulsives ou d'une réaction dystonique de la tête et du cou après un surdosage pourrait être associée à un risque d'aspiration en cas de vomissements induits.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• -Mécanisme d’action
• -Comme pour les autres médicaments efficaces dans la schizophrénie, le mécanisme d’action de la lurasidone est inconnu. L’efficacité de la lurasidone dans la schizophrénie est attribuée à une activité antagoniste à la fois sur les récepteurs dopaminergiques centraux de type 2 (D2) et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT2A).
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +Comme pour les autres médicaments efficaces dans la schizophrénie, le mécanisme d'action de la lurasidone est inconnu. L'efficacité de la lurasidone dans la schizophrénie est attribuée à une activité antagoniste à la fois sur les récepteurs dopaminergiques centraux de type 2 (D2) et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT2A).
• -Les études in vitro sur la liaison aux récepteurs ont révélé que la lurasidone est un antagoniste ayant une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 (Ki = 0,994 nM) et les récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (récepteurs sérotoninergiques 5-HT) 5-HT2A (Ki = 0,47 nM) et 5-HT7 (Ki = 0,495 nM), ainsi qu’un antagoniste ayant une affinité modérée pour les récepteurs α2C-adrénergiques humains (Ki = 10,8 nM), un agoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (Ki = 6,38 nM) et un antagoniste des récepteurs α2A-adrénergiques (Ki = 40,7 nM). La lurasidone possède une affinité nulle ou faible pour les récepteurs histaminiques H1 et les récepteurs muscariniques (M1) (CI50 respectivement ≥ 1000 nM et > 1000 nM).
• +Les études in vitro sur la liaison aux récepteurs ont révélé que la lurasidone est un antagoniste ayant une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 (Ki = 0,994 nM) et les récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (récepteurs sérotoninergiques 5-HT) 5-HT2A (Ki = 0,47 nM) et 5-HT7 (Ki = 0,495 nM), ainsi qu'un antagoniste ayant une affinité modérée pour les récepteurs α2C-adrénergiques humains (Ki = 10,8 nM), un agoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (Ki = 6,38 nM) et un antagoniste des récepteurs α2A-adrénergiques (Ki = 40,7 nM). La lurasidone possède une affinité nulle ou faible pour les récepteurs histaminiques H1 et les récepteurs muscariniques (M1) (CI50 respectivement ≥1000 nM et >1000 nM).
• -L’efficacité de Latuda dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre de cinq études de courte durée (6 semaines), contrôlées contre placebo et menées chez des patients adultes (âge moyen de 38,4 ans, intervalle de 18 à 72 ans) répondant aux critères de la schizophrénie selon le DSM-IV. Un bras avec un contrôle actif (olanzapine ou quétiapine XR) a été inclus dans deux études pour évaluer la sensibilité des essais.
• +L'efficacité de Latuda dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre de cinq études de courte durée (6 semaines), contrôlées contre placebo et menées chez des patients adultes (âge moyen de 38,4 ans, intervalle de 18 à 72 ans) répondant aux critères de la schizophrénie selon le DSM-IV. Un bras avec un contrôle actif (olanzapine ou quétiapine XR) a été inclus dans deux études pour évaluer la sensibilité des essais.
• -Tableau 2: résumé des résultats pour les principaux critères d’efficacité
• -Etudeno Principal critère d’évaluation Différence moyennea par rapport au placebo concernant la modification par rapport aux valeurs initiales
• - Latuda40 mg/jour Latuda80 mg/jour Latuda120 mg/jour Latuda160 mg/jour Olanzapine15 mg/jour Quétiapine XR 600 mg/jour
• -1 BPRSd -5,6*(2,1) - -6,7*(2,2) - - -
• -2 BPRSd - -4,7*(1,8) - - - -
• +Tableau 2: résumé des résultats pour les principaux critères d'efficacité
• +Etude no Principal critère d'évaluation Différence moyennea par rapport au placebo concernant la modification par rapport aux valeurs initiales
• + Latuda 40 mg/jour Latuda 80 mg/jour Latuda 120 mg/jour Latuda 160 mg/jour Olanzapine 15 mg/jour Quétiapine XR 600 mg/jour
• +1 BPRSd -5,6* (2,1) - -6,7* (2,2) - - -
• +2 BPRSd - -4,7* (1,8) - - - -
• -aLeast Squares Mean [moyenne des moindres carrés] (erreur type)* valeur p ajustée < 0,05 (sauf pour l’olanzapine) ** valeur p non ajustée <0,05
• -L’efficacité de Latuda a ainsi été démontrée aux doses de 40, 80, 120 et 160 mg/jour (tableau 2). Dans les analyses des résultats regroupés, il semble que la dose de 120 mg ne présentait aucun bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 40 mg, mais que la dose de 160 mg avait tendance à offrir un bénéfice supplémentaire par rapport à toutes les doses plus faibles. La différence avec le placebo a été observée d’abord entre le 3e et le 14e jour, avec une amélioration persistante jusqu’à la fin de chaque essai clinique.
• -Une étude de sous-populations sur la base de l’âge (peu de patients étaient âgés de plus de 65 ans), du sexe et de la race n’a mis en évidence aucune différence de réponse manifeste.
• +a Least Squares Mean [moyenne des moindres carrés] (erreur type)
• +* valeur p ajustée <0,05 (sauf pour l'olanzapine)
• +** valeur p non ajustée <0,05
• +L'efficacité de Latuda a ainsi été démontrée aux doses de 40, 80, 120 et 160 mg/jour (tableau 2). Dans les analyses des résultats regroupés, il semble que la dose de 120 mg ne présentait aucun bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 40 mg, mais que la dose de 160 mg avait tendance à offrir un bénéfice supplémentaire par rapport à toutes les doses plus faibles. La différence avec le placebo a été observée d'abord entre le 3e et le 14e jour, avec une amélioration persistante jusqu'à la fin de chaque essai clinique.
• +Une étude de sous-populations sur la base de l'âge (peu de patients étaient âgés de plus de 65 ans), du sexe et de la race n'a mis en évidence aucune différence de réponse manifeste.
• -L’action de la lurasidone est principalement due à la substance mère. La pharmacocinétique de la lurasidone est proportionnelle à la dose dans la plage de doses quotidiennes totales comprises entre 20 mg et 160 mg. Les concentrations à l’état d’équilibre de la lurasidone sont atteintes en 7 jours après l’instauration de Latuda.
• +L'action de la lurasidone est principalement due à la substance mère. La pharmacocinétique de la lurasidone est proportionnelle à la dose dans la plage de doses quotidiennes totales comprises entre 20 mg et 160 mg. Les concentrations à l'état d'équilibre de la lurasidone sont atteintes en 7 jours après l'instauration de Latuda.
• -Dans une étude sur les effets des aliments, la Cmax et l’AUC moyennes de la lurasidone mesurées lors de l’administration avec des aliments ont été environ 3 et 2 fois plus élevées que les taux respectifs mesurés lors d’une prise à jeun. L’exposition à la lurasidone n’a pas été modifiée après une augmentation de la teneur en calories du repas de 350 à 1000 calories et s’est avérée indépendante de la teneur en lipides. Dans les études cliniques visant à démontrer la sécurité et l’efficacité de Latuda, les patients avaient pour instruction de prendre leur dose quotidienne avec un repas.
• +Dans une étude sur les effets des aliments, la Cmax et l'AUC moyennes de la lurasidone mesurées lors de l'administration avec des aliments ont été environ 3 et 2 fois plus élevées que les taux respectifs mesurés lors d'une prise à jeun. L'exposition à la lurasidone n'a pas été modifiée après une augmentation de la teneur en calories du repas de 350 à 1000 calories et s'est avérée indépendante de la teneur en lipides. Dans les études cliniques visant à démontrer la sécurité et l'efficacité de Latuda, les patients avaient pour instruction de prendre leur dose quotidienne avec un repas.
• -Après l’administration de 40 mg de Latuda, le volume de distribution apparent moyen (CV en %) a été de 6173 (17,2 l). La lurasidone est fortement liée aux protéines sériques (~99%).
• +Après l'administration de 40 mg de Latuda, le volume de distribution apparent moyen (CV en %) a été de 6173 (17,2 l). La lurasidone est fortement liée aux protéines sériques (~99%).
• -La lurasidone est essentiellement métabolisée par le CYP3A4. Les principales voies de biotransformation sont une Ndésalkylation oxydative, une hydroxylation du cycle norbornane et une S-oxydation. La lurasidone est transformée en deux métabolites actifs (ID-14283 et ID-14326) et en deux métabolites inactifs majeurs (ID-20219 et ID-20220).
• +La lurasidone est essentiellement métabolisée par le CYP3A4. Les principales voies de biotransformation sont une N-désalkylation oxydative, une hydroxylation du cycle norbornane et une S-oxydation. La lurasidone est transformée en deux métabolites actifs (ID-14283 et ID-14326) et en deux métabolites inactifs majeurs (ID-20219 et ID-20220).
• -Après l’administration de 40 mg de Latuda, la demi-vie d’élimination moyenne (CV en %) a été de 18 (7) heures. Après une dose unique de lurasidone marquée au [14C], l’excrétion totale de la radioactivité à la fois dans l’urine et dans les fèces a été d’environ 89%, dont 80% dans les fèces et 9% dans l’urine. Après l’administration de 40 mg de Latuda, la clairance apparente moyenne (CV en %) a été de 3902 (18,0) ml/min.
• +Après l'administration de 40 mg de Latuda, la demi-vie d'élimination moyenne (CV en %) a été de 18 (7) heures. Après une dose unique de lurasidone marquée au [14C], l'excrétion totale de la radioactivité à la fois dans l'urine et dans les fèces a été d'environ 89%, dont 80% dans les fèces et 9% dans l'urine. Après l'administration de 40 mg de Latuda, la clairance apparente moyenne (CV en %) a été de 3902 (18,0) ml/min.
• -Après l’administration d’une dose unique de 40 mg de Latuda chez des patients atteints d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, la Cmax moyenne a augmenté respectivement de 40%, 92% et 54%, et l’AUC(0-∞) moyenne de 53%, 91% et du double, par rapport aux sujets sains appariés.
• +Après l'administration d'une dose unique de 40 mg de Latuda chez des patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, la Cmax moyenne a augmenté respectivement de 40%, 92% et 54%, et l'AUC(0-∞) moyenne de 53%, 91% et du double, par rapport aux sujets sains appariés.
• -Dans une étude à dose unique de 20 mg de Latuda, l’AUC(0-dernière mesure) moyenne de la lurasidone a été 1,5 fois plus élevée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), 1,7 fois plus élevée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et 3 fois plus élevée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) que chez les sujets sains appariés. La Cmax moyenne a été respectivement 1,3 fois, 1,2 fois et 1,3 fois plus élevée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que chez les sujets sains appariés.
• -Patients ages
• +Dans une étude à dose unique de 20 mg de Latuda, l'AUC(0-dernière mesure) moyenne de la lurasidone a été 1,5 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), 1,7 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et 3 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) que chez les sujets sains appariés. La Cmax moyenne a été respectivement 1,3 fois, 1,2 fois et 1,3 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que chez les sujets sains appariés.
• +Patients âgés
• -Dans l’étude chez la souris, une incidence accrue de tumeurs malignes des glandes mammaires et d’adénomes hypophysaires a été observée chez les animaux femelles; la dose la plus faible étudiée a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 1,3 fois plus élevées que celles observées chez l’être humain après administration de la dose maximale recommandée pour l’être humain (MRHD) de 160 mg/jour. Chez la souris mâle, aucune tumeur de ce type n’a pas été constatée jusqu’à la dose maximale étudiée qui a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 14 fois plus élevées que celles observées chez l’être humain après administration de la MRHD.
• -Chez le rat femelle, une incidence accrue de carcinomes des glandes mammaires a été constatée aux deux doses élevées; la dose sans effet observable de 3 mg/kg a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 0,4 fois plus élevées que celles observées chez l’être humain après administration de la MRHD. Chez le rat mâle, aucune augmentation de tumeurs n’a été observée jusqu’à la dose maximale étudiée qui a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 6 fois plus élevées que celles observées chez l’être humain après administration de la MRHD.
• -Des modifications prolifératives et/ou néoplasiques des glandes mammaires et de l’hypophyse ont été documentées après l’administration chronique d’antipsychotiques chez les rongeurs. On suppose que celles-ci sont médiées par la prolactine. La pertinence de cette incidence accrue de tumeurs de l’hypophyse et des glandes mammaires médiées par la prolactine chez les rongeurs pour le risque chez l’être humain est inconnue.
• +Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue de tumeurs malignes des glandes mammaires et d'adénomes hypophysaires a été observée chez les animaux femelles; la dose la plus faible étudiée a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 1,3 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la dose maximale recommandée pour l'être humain (MRHD) de 160 mg/jour. Chez la souris mâle, aucune tumeur de ce type n'a pas été constatée jusqu'à la dose maximale étudiée qui a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 14 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la MRHD.
• +Chez le rat femelle, une incidence accrue de carcinomes des glandes mammaires a été constatée aux deux doses élevées; la dose sans effet observable de 3 mg/kg a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 0,4 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la MRHD. Chez le rat mâle, aucune augmentation de tumeurs n'a été observée jusqu'à la dose maximale étudiée qui a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 6 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la MRHD.
• +Des modifications prolifératives et/ou néoplasiques des glandes mammaires et de l'hypophyse ont été documentées après l'administration chronique d'antipsychotiques chez les rongeurs. On suppose que celles-ci sont médiées par la prolactine. La pertinence de cette incidence accrue de tumeurs de l'hypophyse et des glandes mammaires médiées par la prolactine chez les rongeurs pour le risque chez l'être humain est inconnue.
• -La lurasidone ne s’est pas avérée génotoxique dans le test d’Ames, dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL) et dans le test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de souris.
• +La lurasidone ne s'est pas avérée génotoxique dans le test d'Ames, dans le test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL) et dans le test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de souris.
• -La lurasidone a été administrée par voie orale à des rats femelles à des doses de 0,1 mg/kg/jour, 1,5 mg/kg/jour, 15 mg/kg/jour ou 150 mg/kg/jour pendant 15 jours consécutifs avant l’accouplement, pendant la période de l’accouplement et jusqu’au 7e jour de la gestation. Des irrégularités du cycle œstral ont été constatées à partir d’une dose de 1,5 mg/kg; la dose sans effet observable de 0,1 mg/kg équivaut à environ 0,006 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain (MRHD) de 160 mg/jour, basée sur la surface corporelle. Une diminution de la fertilité n’a été observée qu’à la dose la plus élevée et s’est avérée réversible après une période de 14 jours sans traitement. La dose sans effet observable pour la diminution de la fertilité a été de 15 mg/kg, ce qui correspond environ à la MRHD basée sur la surface corporelle.
• -Aucune diminution de la fertilité n’a été constatée chez les rats mâles ayant été traités par voie orale avec des doses de lurasidone allant jusqu’à 150 mg/kg/jour (9 fois la MRHD basée sur la surface corporelle) pendant 64 jours consécutifs avant l’accouplement et pendant la période d’accouplement.
• +La lurasidone a été administrée par voie orale à des rats femelles à des doses de 0,1 mg/kg/jour, 1,5 mg/kg/jour, 15 mg/kg/jour ou 150 mg/kg/jour pendant 15 jours consécutifs avant l'accouplement, pendant la période de l'accouplement et jusqu'au 7e jour de la gestation. Des irrégularités du cycle œstral ont été constatées à partir d'une dose de 1,5 mg/kg; la dose sans effet observable de 0,1 mg/kg équivaut à environ 0,006 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain (MRHD) de 160 mg/jour, basée sur la surface corporelle. Une diminution de la fertilité n'a été observée qu'à la dose la plus élevée et s'est avérée réversible après une période de 14 jours sans traitement. La dose sans effet observable pour la diminution de la fertilité a été de 15 mg/kg, ce qui correspond environ à la MRHD basée sur la surface corporelle.
• +Aucune diminution de la fertilité n'a été constatée chez les rats mâles ayant été traités par voie orale avec des doses de lurasidone allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (9 fois la MRHD basée sur la surface corporelle) pendant 64 jours consécutifs avant l'accouplement et pendant la période d'accouplement.
• -Latuda ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Latuda ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver à température ambiante (15-25°C).
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• -62’785 (Swissmedic)
• +62785 (Swissmedic).
• -Takeda Pharma AG, Freienbach
• +Medius AG, 4132 Muttenz.
• -Octobre 2015
• +Janvier 2018.