• -Ce médicament contient 2.427 mmol (correspondant à 55.8 mg) de sodium par dose quotidienne (160 mg).
• +Ce médicament contient 2.427 mmol (correspondant à 55.8 mg) de sodium par dose journalière (160 mg).
• -Stivarga est indiqué pour le traitement de patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avec métastases ou inopérables, traités auparavant avec deux inhibiteurs tyrosine-kinase (imatinib et sunitinib).
• -Stivarga est indiqué pour le traitement de patients souffrant d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) traités auparavant par le sorafénib. Concernant la population étudiée veuillez voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».
• +Stivarga est indiqué pour le traitement de patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avec métastases ou inopérables, traités auparavant par deux inhibiteurs de tyrosine-kinase (imatinib et sunitinib).
• +Stivarga est indiqué pour le traitement de patients souffrant d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) traités auparavant par le sorafénib. Concernant la population étudiée, veuillez voir «Mises en garde et précautions » et «Propriétés/Effets».
• -La dose doit être réduite de 40 mg en présence d'une toxicité de grade 2. Si aucune amélioration n'est obtenue ainsi, le traitement doit être suspendu au moins 7 jours, puis repris après une amélioration (à un grade de 0 à 1) avec une dose encore une fois réduite de 40 mg.
• -En présence d'une toxicité de grade 3 ou lors d'une récidive de toxicité de grade 2, le traitement doit être interrompu jusqu'à une régression de la toxicité (à un grade de 0 à 1) et la dose doit être réduite de 40 mg lors de la reprise du traitement. Lors d'une troisième survenue de toxicité de grade 3 ou d'une quatrième survenue de toxicité de grade 2, le traitement doit être arrêté.
• -La plus faible dose journalière recommandée est de 80 mg. La dose maximale est de 160 mg par jour.
• +La dose doit être réduite de 40 mg en présence d'une toxicité de grade 2. Si aucune amélioration des altérations de la peau et des muqueuses n'est obtenue ainsi, le traitement doit être suspendu au moins 7 jours, puis repris après une amélioration (à un grade de 0 à 1) avec une dose encore une fois réduite de 40 mg.
• +En présence d'une toxicité de grade 3 ou lors d'une récidive de toxicité de grade 2, le traitement doit être interrompu jusqu'à une régression de la toxicité (à un grade de 0 à 1) et la dose doit être réduite de 40 mg lors de la reprise du traitement. Lors d'une troisième survenue de toxicité de grade 3 ou d'une quatrième survenue de toxicité de grade 2, le traitement doit être arrêté. La plus faible dose journalière recommandée est de 80 mg. La dose journalière maximale est de 160 mg par jour.
• -Dans le cas d'une augmentation de grade 2, le traitement peut être poursuivi. La fonction hépatique devrait être contrôlé chaque semaine jusqu'à ce que les taux de transaminases aient baissé à <3× la LSN (grade 1) ou à leur taux initial. Lors d'une première survenue d'une augmentation des transaminases de grade 3 (>5× à ≤20× la LSN), le traitement doit être interrompu et les taux de transaminases doivent être contrôlé chaque semaine jusqu'à ce qu'ils aient baissé à <3× la LSN resp. à leur valeur initiale. Lors de la poursuite du traitement, la dose doit être réduite de 40 mg et la fonction hépatique doit être contrôlée chaque semaine pendant au moins 4 semaines. Si la toxicité de grade 3 se manifeste à nouveau ou au cas d'une première survenue d'une toxicité de grade 4, le traitement doit être arrêté définitivement.
• -Lors d'une augmentation des taux de transaminases à >3× la LSN (soit grade 2 ou supérieur) avec élévation concomitante de la bilirubine >2× la LSN, le traitement doit également être arrêté.
• +Dans le cas d'une augmentation des transaminases de grade 2, le traitement peut être poursuivi. La fonction hépatique devrait être contrôlée chaque semaine jusqu'à ce que les taux de transaminases aient baissé à <3× la LSN (grade 1) ou à leur taux initial.
• +Lors d'une première survenue d'une augmentation des transaminases de grade 3 (>5× à ≤20× la LSN), le traitement doit être interrompu et les taux de transaminases doivent être contrôlés chaque semaine jusqu'à ce qu'ils aient baissé à <3× la LSN resp. à leur valeur initiale. Lors de la poursuite du traitement, la dose peut être réduite de 40 mg et la fonction hépatique doit être contrôlée chaque semaine pendant au moins 4 semaines.
• +Si la toxicité de grade 3 se manifeste à nouveau ou en cas d'une première survenue d'une toxicité de grade 4 (>20x la LSN), le traitement doit être arrêté définitivement.
• +Lors d'une augmentation des taux de transaminases à >3× la LSN (soit grade 2 ou supérieur) avec élévation concomitante de la bilirubine de >2× la LSN, le traitement doit également être arrêté.
• -Les données cliniques disponibles n'indiquent aucune différence au niveau de l'exposition du régorafénib et ses métabolites M-2 et M-5 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale.
• +Les données cliniques disponibles indiquent une biodisponibilité comparable du régorafénib et de ses métabolites M-2 et M-5 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Aucune adaptation de la dose n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale.
• -Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez ces patients. Les données disponibles étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients. Stivarga n'ayant pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), son utilisation n'est pas recommandée pour ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), une surveillance étroite des paramètres de sécurité est cependant recommandée . Les données disponibles étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients. Le régorafénib n'ayant pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), un traitement par Stivarga n'est pas recommandé pour ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'origine ethnique des patients (voir «Pharmacocinétique»). L'incidence, plus élevée que chez les patients caucasiens, d'une réaction cutanée main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire), de modifications importantes des valeurs de fonction hépatique et de perturbations de la fonction hépatique a été observée chez les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga. Les patients asiatiques traités par Stivarga au cours des études cliniques étaient principalement originaires de l'Asie orientale (~90%).
• +Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'origine ethnique des patients (voir «Pharmacocinétique»). L'incidence, plus élevée que chez les patients caucasiens, d'une réaction cutanée main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire), de modifications importantes des paramètres de la fonction hépatique et de troubles de la fonction hépatique a été observée chez les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga. Les patients asiatiques traités par Stivarga au cours des études cliniques étaient principalement originaires de l'Asie orientale (~90%).
• -La survenue d'un syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR) a été rapportée en rapport avec l'utilisation de Stivarga. Les symptômes d'une LEPR englobent des crampes, des maux de tête, un état mental modifié, des troubles visuels ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. La confirmation d'un diagnostic de LEPR nécessite le recours à une imagerie médicale du cerveau. En cas d'apparition d'un LEPR, il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga, et de prendre toutes les mesures pour contrôler l'hypertension et assurer une prise en charge médicale des autres symptômes. On ignore quelle est la sécurité d'une réinitiation du traitement par Stivarga après une LEPR.
• +La survenue d'un syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR) a été rapportée en rapport avec l'utilisation de Stivarga. Les symptômes d'une LEPR englobent des crampes, des céphalées, un état mental altéré, des troubles visuels ou une cécité corticale, accompagnée ou non d'hypertension. La confirmation d'un diagnostic de LEPR nécessite le recours à une imagerie médicale du cerveau. En cas d'apparition d'une LEPR, il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga, de contrôler l'hypertension et d'instaurer un traitement médicamenteux supportif des autres symptômes. On ignore quelle est la sécurité d'une réinstauration du traitement par Stivarga après une LEPR.
• -Les effets indésirables dermatologiques les plus souvent observés englobent une réaction cutanée main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et des éruptions cutanées (voir «Effets indésirables»).
• -Les mesures préventives consistent à surveiller la survenue éventuelle de callosités et à éviter, en utilisant des semelles intérieures et des gants, d'exposer les paumes des mains et les plantes des pieds à des pressions excessives. Le traitement inclut l'utilisation de crèmes kératolytiques (contenant de l'urée, de l'acide acétylsalicylique ou des acides alpha-hydroxylés; appliquées en faibles quantités sur les zones concernées), ainsi que des crèmes hydratantes à appliquer généreusement pour soulager les symptômes. Une réduction de la dose et/ou un arrêt transitoire - ou, dans les cas sévères ou persistants, un arrêt définitif - de Stivarga doivent être envisagés.
• -Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés dans les études cliniques. Les patients développant une éruption cutanée doivent être surveillés soigneusement et le traitement par Stivarga doit être interrompu si la situation s'aggrave.
• -Perforations et de fistules gastro-intestinales
• -Des perforations et de fistules gastro-intestinales (y inclus des cas avec issue fatale) ont été rapportées. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga dans ces cas-là. On ignore quelle est la sécurité d'une réinitiation du traitement par Stivarga chez les patients ayant développé des perforations ou fistules gastro-intestinales.
• +Les effets secondaires dermatologiques les plus souvent observés englobent une réaction cutanée main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et des éruptions cutanées (voir «Effets indésirables»).
• +Les mesures préventives consistent à contrôler la survenue de callosités et à réduire, en utilisant des semelles intérieures et des gants, l'exposition des paumes des mains et des plantes des pieds à des pressions. Le traitement inclut l'utilisation de crèmes kératolytiques (contenant de l'urée, de l'acide acétylsalicylique ou des acides alpha-hydroxylés; appliquées en faibles quantités sur les zones concernées), ainsi que des crèmes hydratantes à appliquer généreusement pour soulager les symptômes. Une réduction de la dose et/ou un arrêt transitoire - ou, dans les cas sévères ou persistants, un arrêt définitif - de Stivarga doivent être envisagés.
• +Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés dans les études cliniques. Les patients développant des éruptions cutanées doivent être observés soigneusement et le traitement par Stivarga doit être interrompu si la situation se détériore.
• +Perforations et fistules gastro-intestinales
• +Des perforations et des fistules gastro-intestinales (y compris des cas avec issue fatale) ont été rapportées. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga dans ces cas-là. On ignore quelle est la sécurité d'une réinstauration du traitement par Stivarga chez les patients ayant développé des perforations ou fistules gastro-intestinales.
• -Dans les études cliniques, les ischémies du myocarde et infarctus du myocarde ont été plus fréquents sous Stivarga que dans les groupes de contrôle.
• -Les patients ayant des antécédents connus de cardiopathies ischémiques doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'une ischémie du myocarde. En cas d'apparition d'une ischémie du myocarde et/ou d'un infarctus du myocarde, le traitement par Stivarga doit être suspendu jusqu'au rétablissement complet. La décision de reprendre le traitement par Stivarga doit être prise individuellement, après une évaluation attentive des bénéfices et risques pour le patient.
• -Aucune différence quant à l'incidence de troubles du rythme cardiaque et d'une insuffisance cardiaque cliniquement significatifs n'a été constatée entre Stivarga et un placebo.
• +Dans les études cliniques, les ischémies du myocarde et infarctus du myocarde ont été plus fréquents sous Stivarga que dans le groupe de contrôle.
• +Les patients ayant des antécédents connus de cardiopathies ischémiques doivent être surveillés quant aux signes et symptômes cliniques d'une ischémie du myocarde. En cas d'apparition d'une ischémie du myocarde et/ou d'un infarctus du myocarde, le traitement par Stivarga doit être suspendu jusqu'au rétablissement complet. La décision de reprendre le traitement par Stivarga doit être prise individuellement après une évaluation attentive des bénéfices et risques pour le patient.
• +Aucune différence quant à l'incidence de troubles du rythme cardiaque et d'une insuffisance cardiaque cliniquement significatifs n'a été constatée entre Stivarga et le placebo.
• -Stivarga a été associé à une incidence accrue de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»). La tension artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par Stivarga. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle et de traiter une hypertension éventuelle conformément à la pratique médicale habituelle. Lors d'une hypertension sévère ou d'une hypertension persistant malgré un traitement médicamenteux adéquat, l'utilisation de Stivarga doit être suspendue transitoirement et/ou la dose de Stivarga doit être réduite. Si le patient subit une crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté.
• +Stivarga a été associé à une incidence accrue de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»).
• +La tension artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par Stivarga. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle et de traiter une hypertension éventuelle conformément à la pratique médicale habituelle. Lors d'une hypertension sévère ou d'une hypertension persistant malgré un traitement médicamenteux adéquat, l'utilisation de Stivarga doit être suspendue transitoirement et/ou la dose de Stivarga doit être réduite. Si le patient subit une crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté.
• -L'hémogramme et les paramètres de la coagulation doivent être surveillés chez les patients sous anticoagulants et les patients prenant d'autres médicaments concomitants associés à un risque hémorragique accru, ainsi qu'en cas d'autre risque hémorragique accru. Lors d'hémorragies sévères exigeant une intervention médicale immédiate, il faut envisager un arrêt définitif du traitement par Stivarga.
• +L'hémogramme et les paramètres de la coagulation doivent être surveillés chez les patients sous anticoagulants ou autres médicaments concomitants associés à un risque hémorragique accru, ainsi qu'en cas d'autre risque hémorragique accru. Lors d'hémorragies sévères exigeant une intervention médicale immédiate, il faut envisager un arrêt définitif du traitement par Stivarga.
• -Il est recommandé de déterminer les taux de transaminases et de bilirubine avant le début du traitement et de les contrôler au moins toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, puis mensuellement resp. en présence de signes cliniques. Les conseils concernant l'adaptation de la posologie doivent être appliqués lors d'une aggravation des valeurs hépatiques.
• +Il est recommandé de déterminer les taux de transaminases et de bilirubine avant le début du traitement et de les contrôler au moins toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois du traitement, puis mensuellement, resp. en présence de signes cliniques. Les conseils concernant l'adaptation de la posologie doivent être observés lors d'une détérioration des paramètres hépatiques.
• -Une surveillance étroite est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique»).
• -Vu que l'utilisation du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et que l'exposition pourrait être accrue chez ces patients, ce traitement n'est pas recommandé dans ces cas.
• +Une surveillance étroite est recommandée chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers ou modérés (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique»).
• +Vu que l'utilisation de Stivarga n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et que l'exposition pourrait être accrue chez ces patients, ce traitement n'est pas recommandé dans ces cas.
• -Dans la plupart des cas de lésions hépatiques sévères, les troubles de la fonction hépatique ont commencé au cours des trois premiers mois du traitement et ont été caractérisés par une pathologie hépatocellulaire avec augmentation des transaminases >20× LSN, suivie d'une augmentation de la bilirubine. Au cours des essais cliniques, l'incidence des lésions hépatiques sévères avec issue fatale observée chez les patients japonais (~1.5%) traités par Stivarga a été plus élevée que celle qui a été constatée chez les patients non japonais (<0.1%).
• +Dans la plupart des cas de lésions hépatiques sévères, les troubles de la fonction hépatique ont commencé au cours des deux premiers mois du traitement et ont été caractérisés par une pathologie hépatocellulaire avec augmentation des transaminases >20× LSN, suivie d'une augmentation de la bilirubine. Au cours des études cliniques, l'incidence des lésions hépatiques sévères avec issue fatale observée chez les patients japonais (~1.5%) traités par Stivarga a été plus élevée que celle qui a été constatée chez les patients non japonais (<0.1%).
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée au sujet de l'influence de Stivarga sur la cicatrisation. Étant donné que les médicaments présentant des propriétés anti-angiogéniques peuvent inhiber la cicatrisation des plaies, il est recommandé de suspendre transitoirement l'administration de Stivarga au plus tard deux semaines avant une intervention chirurgicale majeure. La décision de la reprise du traitement par Stivarga doit être prise en fonction de l'appréciation des progrès de cicatrisation de la plaie.
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée au sujet de l'effet de Stivarga sur la cicatrisation. Étant donné que les médicaments présentant des propriétés anti-angiogéniques peuvent inhiber la cicatrisation des plaies, il est recommandé de suspendre transitoirement l'administration de Stivarga au plus tard deux semaines avant une intervention chirurgicale majeure. La décision de la reprise du traitement par Stivarga doit être prise en fonction de l'appréciation des progrès de cicatrisation de la plaie.
• -Les effets de Stivarga sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les résultats d'expérimentations animales permettent de conclure que le régorafénib peut affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• +Les répercussions de Stivarga sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiées. Les résultats d'expérimentations animales permettent de conclure que le régorafénib peut affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• -Stivarga a été mis en rapport avec une incidence accrue de troubles électrolytiques (par ex. hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie et hypokaliémie) et métaboliques (par ex. augmentation des taux de TSH, de lipases et d'amylase). Les anomalies sont généralement de nature légère à modérée et non associées à des manifestations cliniques. Elles n'exigent généralement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la dose. Il faut surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement et instaurer, au besoin, un traitement substitutif approprié. En présence d'anomalies cliniquement significatives persistantes ou récidivantes, il faut envisager une réduction de la dose ou une interruption - voire un arrêt définitif - du traitement par Stivarga (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques»).
• +Stivarga a été mis en rapport avec une incidence accrue de troubles électrolytiques (p.ex. hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie et hypokaliémie) et métaboliques (p.ex. augmentation des taux de TSH, de lipase et d'amylase). Les anomalies sont généralement de nature légère à modérée et non associées à des manifestations cliniques. Elles n'exigent généralement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la dose. Il faut surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement et instaurer, le cas échéant, un traitement substitutif approprié. En présence d'anomalies cliniquement significatives persistantes ou récidivantes, il faut envisager une réduction de la dose ou une interruption - voire un arrêt définitif - du traitement par Stivarga (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques»).
• -Dans le cadre d'une administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 5e jour) a été associée à une augmentation d'environ 33% de l'exposition moyenne au régorafénib (AUC) et à une réduction d'environ 90% de l'exposition moyenne aux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyl). Vu que l'influence des inhibiteurs CYP 3A4 sur l'exposition du régorafénib et de ses métabolites (M-2 et M-5) à l'état d'équilibre n'a pas été étudiée, il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante des inhibiteurs de l'activité du CYP3A4. Il s'agit par ex. des antifongiques triazolés (comme l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole), des macrolides (la clarithromycine et l'érythromycine) ainsi que le jus de pamplemousse.
• +Dans le cadre d'une administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 5e jour) a été associée à une augmentation d'environ 33% de l'exposition moyenne au régorafénib (ASC) et à une réduction d'environ 90% de l'exposition moyenne aux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyl). Vu que l'influence des inhibiteurs CYP 3A4 sur l'exposition du régorafénib et de ses métabolites (M-2 et M-5) à l'état d'équilibre n'a pas été étudiée, il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante des inhibiteurs puissants de l'activité du CYP3A4. Il s'agit p.ex. des antifongiques triazolés (comme l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole), des macrolides (la clarithromycine et l'érythromycine) ainsi que le jus de pamplemousse.
• -Dans le cadre d'une administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 7e jour) a été associée à une réduction d'environ 50% de l'exposition moyenne au régorafénib (AUC) et à une multiplication par 3 à 4 de l'exposition moyenne au métabolite actif M-5, tandis que l'exposition au métabolite M-2 est restée inchangée. D'autres inducteurs du CYP3A4 (comme l'amprenavir, les barbituriques, la bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le phénobarbital et les préparations contenant du millepertuis) peuvent également accroître la métabolisation du régorafénib. Étant donné qu'une réduction de la concentration plasmatique du régorafénib peut affaiblir son efficacité, il faut éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et envisager leur remplacement par une médication concomitante n'ayant pas ou que très peu d'effets inducteurs sur le CYP3A4.
• +Dans le cadre d'une administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 7e jour) a été associée à une réduction d'environ 50% de l'exposition moyenne au régorafénib (ASC) et à une multiplication par 3 à 4 de l'exposition moyenne au métabolite actif M-5, tandis que l'exposition au métabolite actif M-2 est restée inchangée. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (comme l'amprénavir, les barbituriques, la bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le phénobarbital et les préparations contenant du millepertuis) peuvent également potentialiser la métabolisation du régorafénib. Étant donné qu'une réduction des concentrations plasmatiques du régorafénib peut affaiblir son efficacité, il faut éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et envisager leur remplacement par une médication concomitante n'ayant pas ou que très peu d'effets inducteurs sur le CYP3A4.
• -Le profil de concentration en fonction du temps montre que le régorafénib et ses métabolites sont éventuellement soumis à la circulation entéro-hépatique (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de néomycine, substance antimicrobienne difficilement résorbable qui est utilisée pour l'éradication de la microflore gastro-intestinale (ce qui peut interférer avec la circulation entéro-hépatique du régorafénib), n'a pas eu d'influence sur la biodisponibilité du régorafénib. Il y a eu une diminution significative de la biodisponibilité des métabolites actifs M-2 et M-5. Les effets d'autres antibiotiques n'ont pas été examinés. Le degré de significativité clinique de l'effet de la néomycine et des interactions potentielles avec d'autres antibiotiques n'est pas connu, mais il est possible qu'il en résulte une diminution de l'efficacité de Stivarga.
• -Inhibiteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP/Inducteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP
• -Les études in vitro indiquent que les métabolites M-2 et M-5 sont des substrats de la BCRP et de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs et les inducteurs de la BCRP et de la glycoprotéine P peuvent perturber la biodisponibilité de M-2 et M-5. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.
• +Le profil de concentration en fonction du temps montre que le régorafénib et ses métabolites sont éventuellement soumis à la circulation entéro-hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de néomycine, substance antimicrobienne difficilement résorbable qui est utilisée pour l'éradication de la microflore gastro-intestinale (ce qui peut interférer avec la circulation entéro-hépatique du régorafénib), n'a pas eu d'influence sur la biodisponibilité du régorafénib. Il y a eu une diminution significative de la biodisponibilité des métabolites actifs M-2 et M-5. Les répercussions d'autres antibiotiques n'ont pas été examinées. Le degré de significativité clinique de l'effet de la néomycine et des interactions potentielles avec d'autres antibiotiques n'est pas connu, mais il est possible qu'il en résulte une diminution de l'efficacité de Stivarga.
• +Inhibiteurs et inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)
• +Les études in vitro ont montré que les métabolites actifs M-2 et M-5 sont des substrats de la BCRP et de la P-gp. Les inhibiteurs et les inducteurs de la BCRP et de la P-gp peuvent perturber la biodisponibilité de M-2 et M-5. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.
• -Le régorafénib et ses métabolites actifs M-2 et M-5 inhibent in vitro, aux concentrations atteintes à l'état d'équilibre in vivo, la glucuronidation médiée par l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase UGT1A1.
• -La substance mère et le métabolite M-2 inhibent en outre aussi l'UGT1A9.
• -Après administration de régorafénib suivie d'interruption de 5 jours puis de l'administration d'irinotécan, on a observé une augmentation d'environ 28% de l'AUC de l'irinotécan et d'environ 44% de l'AUC du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan. Une administration concomitante de régorafénib peut donc faire augmenter l'exposition systémique aux substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9 (p.ex. la buprénorphine, l'acide mycophénolique, le paracétamol, le propofol et le SN-38 [métabolite principal de l'irinotécan]).
• +Le régorafénib et ses métabolites actifs M-2 et M-5 inhibent in vitro, aux concentrations atteintes à l'état d'équilibre in vivo, la glucuronidation médiée par l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase UGT1A1. La substance mère et le métabolite M-2 inhibent en outre aussi l'UGT1A9.
• +Après administration de régorafénib suivie d'une interruption de 5 jours, puis de l'administration d'irinotécan, on a observé une augmentation d'environ 28% de l'ASC de l'irinotécan et d'environ 44% de l'ASC du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan. Une administration concomitante de régorafénib peut donc faire augmenter l'exposition systémique aux substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9 (p.ex. la buprénorphine, l'acide mycophénolique, le paracétamol, le propofol et le SN-38 [métabolite principal de l'irinotécan]).
• -L'administration de régorafénib (160 mg pendant 14 jours) avant l'administration d'une dose unique de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a entraîné une augmentation de 3,8 fois de l'exposition moyenne (ASC) de la rosuvastatine et une augmentation de 4,6 fois de sa Cmax.
• -Ceci indique que l'administration concomitante de régorafénib peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres substrats de la BCRP administrés conjointement (par exemple, méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine). Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes associés à une exposition augmentée aux substrats de la BCRP. En cas d'une administration concomitante de régorafénib, il est recommandé de titrer avec précaution la posologie de rosuvastatine et d'utiliser la dose la plus faible nécessaire. Le médecin traitant devrait consulter l'information professionnelle du substrat BCRP concerné (par exemple, rosuvastatine, méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine) avant que de telles préparations soient administrées en concomitance avec Stivarga.
• -Les données d'une étude clinique indiquent que le régorafénib n'a pas d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, bien que le régorafénib et M-2 inhibent la glycoprotéine P dans des concentrations atteintes in vivo au steady state.
• +L'administration de régorafénib (160 mg pendant 14 jours) avant l'administration d'une dose unique de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a entraîné une augmentation de 3.8 fois de l'exposition moyenne (ASC) de la rosuvastatine et une augmentation de 4.6 fois de sa Cmax.
• +Ceci indique que l'administration concomitante de régorafénib peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres substrats de la BCRP administrés conjointement (p. ex., méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine). Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes associés à une exposition augmentée aux substrats de la BCRP. En cas d'une administration concomitante de régorafénib, il est recommandé de titrer avec précaution la dose de rosuvastatine et d'utiliser la dose la plus faible nécessaire. Le médecin traitant devrait consulter l'information professionnelle du substrat BCRP concerné (p. ex., rosuvastatine, méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine) avant que de telles préparations ne soient administrées en concomitance avec Stivarga.
• +Les données d'une étude clinique portant sur les interactions indiquent que le régorafénib n'a pas d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, bien que le régorafénib et le M-2 inhibent la P-gp dans des concentrations atteintes in vivo à l'état d'équilibre.
• -Une étude sur substrats-sondes, menée afin d'évaluer les effets de 14 jours d'administration de 160 mg de régorafénib sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats-sonde du CYP2C8 (rosiglitazone), du CYP2C9 (Swarfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (midazolam), n'a relevée aucunes interactions médicamenteuses cliniquement significatives.
• +Une étude clinique menée afin d'évaluer les répercussions de 14 jours d'administration de 160 mg de régorafénib sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats du CYP2C8 (rosiglitazone), du CYP2C9 (Swarfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (midazolam), n'a montré aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.
• -Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Dans un tel cas, les avantages pour la mère doivent être pesés soigneusement contre les risques pour le fœtus.
• +Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Dans un tel cas, les avantages pour la mère doivent être soupesés soigneusement contre les risques pour le fœtus.
• -Chez le rat, le régorafénib resp. ses métabolites sont excrétés dans le lait. On ignore si le régorafénib ou ses métabolites passent aussi dans le lait maternel humain.
• +Chez le rat, le régorafénib, resp. ses métabolites, sont excrétés dans le lait. On ignore si le régorafénib ou ses métabolites passent aussi dans le lait maternel humain.
• -Les effets de Stivarga sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• +Les effets de Stivarga sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas fait l'objet d'études.
• -Le profil général de sécurité de Stivarga repose sur les données de plus de 4 800 patients traités dans le cadre d'études cliniques, dont 636 patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique (CCR), 132 patients souffrant des tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), et 374 patients souffrant de carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été traités dans le cadre des études de phase III contrôlée versus placebo.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) chez les patients sous Stivarga étaient: douleurs, réaction cutanée pied-main, asthénie/épuisement, diarrhées, perte d'appétit et consommation réduite de nourriture, hypertension et infections.
• +Le profil général de sécurité de Stivarga repose sur les données de plus de 4 800 patients traités dans le cadre d'études cliniques, dont 636 patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique (CCR), 132 patients souffrant de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), et 374 patients souffrant de carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été traités dans le cadre des études de phase III contrôlée contre placebo.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) chez les patients sous Stivarga étaient: douleurs (55,95%), réaction cutanée pied-main (53,33%), asthénie/épuisement (50,61%), diarrhée (41,68%), perte d'appétit et consommation réduite de nourriture (36,25%), hypertension (33,63%) et infections (31,61%).
• -Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques sont indiqués par ordre de classes de systèmes d'organes et de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquent» (<1/100, ≥1/1'000), «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000) et «très rare» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques sont indiqués par ordre de classes de systèmes d'organes et de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000) et «très rares» (<1/10'000).
• -Très fréquents: Infections (31,61%) (dont infections urinaires, rhinopharyngite, infections fongiques cutanéo-muqueuses et systémiques, pneumonie, bronchite. Des cas à issue fatale ont été rapportés).
• +Très fréquents: Infections (31.61%) (dont infections urinaires, rhinopharyngite, infections fongiques cutanéo-muqueuses et systémiques, pneumonie, bronchite. Des cas à issue fatale ont été rapportés).
• -Très fréquents: anémie (14,01%), thrombopénie (12,43%).
• -Fréquents: leucopénie, variation de l'INR (International Normalized Ratio).
• +Très fréquents: anémie (14.01%), thrombopénie (12.43%).
• +Fréquents: leucopénie, variations de l'INR (International Normalized Ratio).
• -Troubles endocriniens
• +Affections endocriniennes
• -Très fréquents: perte d'appétit et consommation réduite de nourriture (36,25%), perte de poids (21,63%).
• -Fréquents: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, hyperuricémie.
• +Très fréquents: perte d'appétit et consommation réduite de nourriture (36.25%), perte de poids (21.63%).
• +Fréquents: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, déshydratation, hypomagnésémie, hyperuricémie.
• -Fréquents: céphalées, tremblements.
• +Fréquents: céphalées, neuropathie périphérique, tremblements.
• -Très fréquents: hypertension (33,63%), hémorragies (18,21%) (dont épistaxis, hématurie, hémorragies rectales, hémorragies anales. Des cas à issue fatale ont été rapportés).
• +Très fréquents: hypertension (33.63%), hémorragies (18.21%) (dont épistaxis, hématurie, hémorragies rectales, hémorragies anales. Des cas à issue fatale ont été rapportés).
• -Très fréquents: dysphonie (27,06%).
• +Très fréquents: dysphonie (27.06%).
• -Très fréquents: diarrhée (41,68%), nausée (19,88%), vomissements (14,89%), stomatite (13,49%).
• -Fréquents: dysgueusie, sécheresse buccale, augmentation du taux d'amylase et/ou des taux de lipases, œsophagite par reflux, gastro-entérite.
• +Très fréquents: diarrhée (41.68%), nausées (19.88%), vomissements (14.89%), stomatite (13.49%).
• +Fréquents: dysgueusie, sécheresse buccale, augmentation du taux d'amylase et/ou des taux de lipase, reflux gastro-œsophagien, gastro-entérite.
• -Très fréquents: hyperbilirubinémie (24,96%), élévations des taux de transaminases (18,04%).
• +Très fréquents: hyperbilirubinémie (24.96%), élévations des taux de transaminases (18.04%).
• -Très fréquents: réaction cutanée main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire) (53,33%), éruption cutanée (20,14%).
• +Très fréquents: réaction cutanée main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire) (53.33%), éruption cutanée (20.14%).
• -Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquents: douleurs (55,95%), asthénie/épuisement (50,61%), fièvre (23,38%), mucite (10,51%).
• +Très fréquents: douleurs (55.95%), asthénie/épuisement (50.61%), fièvre (23.38%), mucite (10.51%).
• -Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, une incidence globale plus élevée de la réaction main-pied a été observée chez les patients traités par Stivarga par rapport aux patients ayant reçu le placebo (tous grades: 51,4% contre 6,5% pour le CCR et 66,7% contre 15,2% pour les GIST et 51,6% contre 7,3% pour le CHC). La réaction cutanée main-pied est apparue chez la plupart des patients sous Stivarga au cours du premier cycle de traitement, et était de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 34,3% pour le CCR, 44,7% pour les GIST et 39,3% pour le CHC). L'incidence de la réaction cutanée main-pied de grade 3 a été de 17,1 (CCR), 22% (GIST) et 12,3% (CHC). Comparée à celle d'autres groupes ethniques, l'incidence globale d'une réaction main-pied chez les patients asiatiques traités par Stivarga, a été plus élevée (tous grades: 74,8% pour le CCR, 88,2% pour les GIST et 67,1% pour le CHC). Chez les patients asiatiques, l'incidence d'une réaction cutanée main-pied de grade 3 a été de 20,5% (CCR), 23,5% (GIST) et 13,5% (CHC) (voir «Posologie/Mode d'emploi» - «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Dans les études de phase III contrôlés contre placebo, la réaction cutanée main-pied a été observée plus fréquemment chez les patients sous Stivarga que chez les patients sous placebo (tous grades: 51.4% contre 6.5% pour le CCR et 66.7% contre 15.2% pour les GIST et 51.6% contre 7.3% pour le CHC). La réaction cutanée main-pied est apparue chez la plupart des patients sous Stivarga au cours du premier cycle de traitement et était légère à moyennement sévère (grades 1 et 2: 34.3% pour le CCR, 44.7% pour les GIST et 39.3% pour le CHC). L'incidence de la réaction cutanée main-pied de grade 3 a été de 17.1 (CCR), 22% (GIST) et 12.3% (CHC). Comparée à celle d'autres groupes ethniques, l'incidence globale d'une réaction main-pied chez les patients asiatiques traités par Stivarga a été plus élevée (tous grades confondus: 74.8% pour le CCR, 88.2% pour les GIST et 67.1% pour le CHC). Chez les patients asiatiques, l'incidence d'une réaction cutanée main-pied de grade 3 a été de 20.5% (CCR), 23.5% (GIST) et 13.5% (CHC) (voir «Posologie/Mode d'emploi» - «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence globale de l'hypertension chez les patients traités par Stivarga était plus élevée que chez les patients ayant reçu le placebo (29,6% contre 7,5% pour le CCR, 60,6% contre 25,8% pour les GIST et 31,0% contre 6,2% pour le CHC). Les cas d'hypertension observés chez les patients traités par Stivarga sont apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 20,9% pour le CCR et 31,8% pour les GIST et 15,8% pour le CHC). L'incidence de l'hypertension de grade 3 a été de 8,7% (CCR), 28,0% (GIST) et 15,2% (CHC). Dans l'essai sur GIST un cas d'hypertension de grade 4 a été rapporté.
• +Dans les études de phase III contrôlés contre placebo, l'incidence globale de l'hypertension chez les patients traités par Stivarga était plus élevée que chez les patients ayant reçu le placebo (29.6% contre 7.5% pour le CCR, 60.6% contre 25.8% pour les GIST et 31.0% contre 6.2% pour le CHC). Les cas d'hypertension observés chez les patients traités par Stivarga sont apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 20.9% pour le CCR et 31.8% pour les GIST et 15.8% pour le CHC). L'incidence de l'hypertension de grade 3 a été de 8.7% (CCR), 28.0% (GIST) et 15.2% (CHC). Dans l'étude sur GIST, un cas d'hypertension de grade 4 a été rapporté.
• -Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, 18,2% des patients traités par Stivarga et 9,5% des patients sous placebo ont développé une hémorragie. Les hémorragies chez les patients traités par Stivarga étaient, dans la plupart des cas, de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 15,2%), et comprenaient principalement des épistaxis (6,1%). 0,7% des événements hémorragiques survenus chez les patients traités par Stivarga ont été létaux, et ont affecté les voies cérébrales, respiratoires, gastro-intestinales et génito-urinaires.
• +Dans les études de phase III contrôlées contre placebo, 18.2% des patients traités par Stivarga et 9.5% des patients sous placebo ont développé une hémorragie. Les hémorragies chez les patients traités par Stivarga étaient, dans la plupart des cas, légères à moyennement sévères (grades 1 et 2: 15.2%), et comprenaient principalement des épistaxis (6.1%). 0.7% des événements hémorragiques survenus chez les patients traités par Stivarga ont été létaux, et ont affecté les voies cérébrales, respiratoires, gastro-intestinales et génito-urinaires.
• -Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo les infections ont été plus fréquentes chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous grades confondus: 31,6% contre 17,2%). Les infections survenues chez les patients traités par Stivarga ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 23,0%); il s'agissait notamment d'infections urinaires (5,7%), de rhinopharyngite (4,0%), d'infections cutanéo-muqueuses et d'infections fongiques systémiques (3,3%) et de pneumonies (2,6%). Des cas à l'évolution létale associée à ces infections ont été plus fréquemment observés sous Stivarga (1,0%) que chez les patients ayant reçu le placebo (0,3%) et il s'agissait principalement d'événements respiratoires.
• +Dans les études de phase III contrôlées contre placebo, les infections ont été plus fréquentes chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous grades confondus: 31.6% contre 17.2%). Les infections survenues chez les patients traités par Stivarga ont été pour la plupart légères à moyennement sévères (grades 1 et 2: 23.0%); il s'agissait principalement d'infections urinaires (5.7%), de rhinopharyngite (4.0%), d'infections cutanéo-muqueuses et d'infections fongiques systémiques (3.3%) et de pneumonies (2.6%). Des cas à l'évolution létale associée à ces infections ont été plus fréquemment observés sous Stivarga (1.0%) que chez les patients ayant reçu le placebo (0.3%) et il s'agissait principalement d'événements respiratoires.
• -Les variations des paramètres de laboratoire dues au traitement observées dans les essais de phase III contrôlés versus placebo figurent dans le tableau ci-dessous:
• -Anomalies des paramètres de laboratoire observées et rapportées dans le cadre des essais de phase III contrôlés contre placebo chez les patients atteints de CCR métastatique (CORRECT), de GIST (GRID) et de CHC (RESORCE)
• +Les variations des paramètres de laboratoire dues au traitement observées dans les études de phase III contrôlées contre placebo figurent dans le tableau ci-dessous:
• +Anomalies des paramètres de laboratoire observées et rapportées dans le cadre des études de phase III contrôlées contre placebo chez les patients atteints de CCR métastatique (CORRECT), de GIST (GRID) et de CHC (RESORCE)
• -a Échelle de classification clinique internationale (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0)
• -b Échelle de classification clinique internationale (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0)
• +a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0
• +b Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0
• -Par comparaison avec l'essai international de phase III sur le CCR (CORRECT), qui a principalement inclus des patients caucasiens (~80%), une incidence plus marquée des élévations des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par Stivarga au cours de l'essai de phase III sur le CCR mené en Asie (CONCUR), qui a principalement inclus des patients d'Asie orientale (>90%).
• -Anomalies des valeurs d'enzymes hépatiques observées sous traitement au cours de l'essai de phase III contrôlé versus placebo mené chez des patients asiatiques atteints de CCR métastatique (CONCUR)
• +Par comparaison avec l'étude internationale de phase III sur le CCR (CORRECT), qui a principalement inclus des patients caucasiens (~80%), une incidence plus marquée des élévations des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par Stivarga au cours de l'étude de phase III sur le CCR menée en Asie (CONCUR), qui a principalement inclus des patients d'Asie orientale (>90%).
• +Anomalies des valeurs d'enzymes hépatiques observées sous traitement au cours de l'étude de phase III contrôlée contre placebo menée chez des patients asiatiques atteints de CCR métastatique (CONCUR)
• -Tous Grades* Grade 3* Grade 4* Tous Grades* Grade 3* Grade 4*
• +Tous grades* Grade 3* Grade 4* Tous grades* Grade 3* Grade 4*
• -§ Meilleurs Soins de Support.
• -* Échelle de classification clinique internationale (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables/Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), version 4.0.
• +§ Meilleurs soins de support.
• +* Critères communs de terminologie pour les événements indésirables/Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 4.0.
• -La dose la plus élevée de Stivarga étudiée cliniquement était de 220 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec cette dose étaient des événements dermatologiques, une dysphonie, une diarrhée, une mucite, une sécheresse buccale, une perte d'appétit, une hypertension et un état d'épuisement.
• -Il n'existe aucun antidote spécifique. Dans le cas d'un surdosage suspecté, il faut immédiatement arrêter l'administration de Stivarga et un médecin doit prendre les mesures appropriées pour un traitement de support. Le patient doit être surveillé jusqu'à sa stabilisation clinique.
• +La dose la plus élevée de Stivarga étudiée cliniquement était de 220 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment observés à cette posologie étaient des événements dermatologiques, une dysphonie, une diarrhée, une mucite, une sécheresse buccale, une perte d'appétit, une hypertension et un état d'épuisement.
• +Il n'existe aucun antidote spécifique. Dans le cas d'un surdosage suspecté, il faut immédiatement arrêter le traitement par Stivarga et un médecin doit prendre les mesures appropriées pour un traitement supportifs. Le patient doit être surveillé jusqu'à sa stabilisation clinique.
• -Le régorafénib est un inhibiteur de plusieurs protéines kinases telles que VEGFR1, -2 et -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, PDGFR, FGFR et CSF1R. Le régorafénib inhibe en particulier des récepteurs de tyrosines kinases KIT mutés, qui sont des triggers oncogènes essentiels dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et inhibe donc par cette voie la prolifération des cellules tumorales. Dans le cadre des études précliniques, le régorafénib a démontré dans un large spectre de modèles tumoraux, y inclus des modèles des tumeurs colorectales, des tumeurs stromales gastro-intestinales et hépatocellulaires, une activité antitumorale et antimétastatique probablement médiée par des effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib réduit les taux de macrophages associés aux tumeurs et a montré des effets anti-métastatiques in vivo. Les métabolites principaux M-2 et M-5 ont exercé des effets similaires à ceux du régorafénib in vitro et in vivo.
• +Le régorafénib est un inhibiteur de plusieurs protéines kinases telles que VEGFR1, -2 et -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, PDGFR, FGFR et CSF1R. Le régorafénib inhibe en particulier des récepteurs de tyrosine kinase KIT mutés, qui sont des triggers oncogènes essentiels dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et inhibe donc par cette voie la prolifération des cellules tumorales. Dans le cadre des études précliniques, le régorafénib a démontré dans un large spectre de modèles tumoraux, y compris des modèles des tumeurs colorectales, des tumeurs stromales gastro-intestinales et hépatocellulaires, une activité antitumorale et antimétastatique probablement médiée par des effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib a réduit les taux de macrophages associés aux tumeurs et a montré des effets anti-métastatiques in vivo. Les métabolites principaux M-2 et M-5 ont exercé des effets similaires à ceux du régorafénib in vitro et in vivo.
• -L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été évaluées dans l'étude (CORRECT), une étude multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III, auprès d'un total de 760 (= n) patients souffrant d'un cancer colorectal (CCR) métastatique en progression après avoir reçu tous les traitements disponibles.
• -Le critère primaire d'efficacité était défini comme la survie globale (overall survival, OS). Les critères secondaires ont englobé la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse tumorale objective et le taux de contrôle de la maladie.
• -Les patients ont reçu par cycles de 4 semaines (3 semaines de traitement et 1 semaine de pause) soit du régorafénib 160 mg plus Meilleurs soins de support (MSS) (n = 505), soit un placebo plus MSS (n = 255). La dose journalière moyenne de régorafénib était de 147 mg.
• -Le traitement a été poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable. Stivarga a permis une survie globale significativement plus longue, avec une valeur de p de 0.005178 (test du log-rank stratifié), un hazard ratio de 0.77 (95% CI: 0.64 à 0.94) et une OS médiane de 6.4 mois versus 5.0 mois. La PFS était significativement prolongée chez les patients sous Stivarga plus MSS (HR: 0.494 [0.419; 0.582], p <0.0001). L'avantage sur la OS et la PFS était indépendant de l'âge, du statut mutationnel du gène KRAS et du nombre de traitements reçus auparavant.
• -Une deuxième étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CONCUR), a évalué l'efficacité et la sécurité de Stivarga chez 204 patients asiatiques (>90% d'Asie orientale) préalablement traités et présentant un carcinome colorectal métastatique ayant progressé après l'échec d'une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue qu'avec le placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0,550 (p= 0,000159) et une SG médiane de 8,8 mois contre 6,3 mois. La SSP a également été significativement plus longue (hazard ratio: 0,311). Le profil de sécurité de Stivarga plus MSS au cours de l'étude CONCUR a été cohérent avec le profil de sécurité observé au cours de l'étude CORRECT.
• +L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été évaluées dans l'étude (CORRECT), une étude de phase III multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, auprès d'un total de 760 (= n) patients souffrant d'un cancer colorectal (CCR) métastatique en progression après avoir reçu tous les traitements disponibles.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était défini comme la survie globale (overall survival, OS). Les critères d'évaluation secondaires ont englobé la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse tumorale objective et le taux de contrôle de la maladie.
• +Les patients ont reçu par cycles de 4 semaines (3 semaines de traitement et 1 semaine de pause) soit 160 mg de régorafénib (n = 505) plus Meilleurs soins de support (MSS), soit un placebo (n = 255) plus MSS. La dose journalière moyenne de régorafénib était de 147 mg.
• +Le traitement a été poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable. Stivarga a permis une amélioration significative de la survie globale, avec une valeur de p de 0.005178 (test du log-rank stratifié), un hazard ratio de 0.77 (95% CI: 0.64 à 0.94) et une OS médiane de 6.4 mois versus 5.0 mois. La PFS était significativement prolongée chez les patients sous Stivarga plus MSS (HR: 0.494 [0.419; 0.582], p <0.0001). L'avantage sur la OS et la PFS était indépendant de l'âge, du statut mutationnel du gène KRAS et du nombre de traitements reçus auparavant.
• +Une deuxième étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (CONCUR), a évalué l'efficacité et la sécurité de Stivarga chez 204 patients asiatiques (>90% d'Asie orientale) préalablement traités et présentant un carcinome colorectal métastatique ayant progressé après l'échec d'une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue qu'avec le placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0.550 (p= 0.000159) et une OS médiane de 8.8 mois contre 6.3 mois. La PFS a également été significativement plus longue (hazard ratio: 0.311). Le profil de sécurité de Stivarga plus MSS au cours de l'étude CONCUR a été cohérent avec le profil de sécurité observé au cours de l'étude CORRECT.
• -L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été étudiées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, de phase III, chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui avaient au moins progressé sous l'imatinib, présenté une intolérance à l'imatinib ou progressé sous sunitinib.
• -L'analyse du principal critère d'efficacité, la survie sans progression (PFS), a été réalisée après 144 évènements PFS (évaluation en aveugle centralisée). Des critères secondaires d'évaluation, comme la durée jusqu'à la progression (TTP) et la survie totale (OS) (évaluation intermédiaire) ont également été examinés.
• +L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été étudiées dans le cadre d'une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) qui avaient au moins progressé sous l'imatinib ou présenté une intolérance à l'imatinib ou progressé sous sunitinib.
• +L'analyse du critère d'évaluation principal de l'efficacité, la survie sans progression (PFS), a été réalisée après 144 évènements PFS (évaluation en aveugle centralisée). Des critères d'évaluation secondaires, comme la durée jusqu'à la progression (TTP) et la survie totale (OS) (évaluation intermédiaire) ont également été examinés.
• -L'âge moyen des 199 patients randomisés était de 58 ans, 64% étaient de sexe masculin, 68% étaient caucasiens et tous les patients présentaient, au début de l'étude, un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• -La durée moyenne entre le plus récent événement de progression ou de récidive jusqu'à la randomisation était de 6 semaines.
• -Régorafénib plus MSS a entraîné une amélioration significative de la PFS vs placebo plus MSS. Le hazard-ratio était de 0.268 [95%-IC 0.185, 0.388], la PFS médiane de 4.8 mois pour régorafénib vs 0.9 mois pour le placebo (p <0.000001).
• -L'amélioration de la PFS était consistante indépendamment de l'âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs et du statut de performance ECOG.
• -Malgré le cross-over, après la progression, de 85% des patients attribués initialement au bras placebo, le HR de l'analyse OS a montré, de façon tendancielle, un effet positif du traitement (HR = 0.772 [95%-IC, 0.423, 1.408]; p = 0.199; la survie médiane n'a été atteinte dans aucun des bras).
• -L'analyse OS finale a été réalisée après 162 év��nements OS. Le hazard ratio pour la OS était de 0,909 (95%-IC, 0,653, 1,265, p= 0,286, OS médiane de 17,4 mois dans les deux bras). 85% des patients qui ont été dans un premier temps assignés au groupe placebo ont reçu après la progression un traitement par régorafénib.
• +L'âge moyen des 199 patients randomisés était de 58 ans, 64% étaient de sexe masculin, 68% étaient caucasiens et tous les patients présentaient, au début de l'étude, un statut de performance ECOG de 0 ou 1. La durée moyenne entre le plus récent événement de progression ou de récidive jusqu'à la randomisation était de 6 semaines.
• +Le régorafénib plus MSS ont entraîné une PFS significativement plus longue que le placebo plus MSS. Le hazard-ratio était de 0.268 [95% IC 0.185, 0.388], la PFS médiane de 4.8 mois pour régorafénib, resp. 0.9 mois pour le placebo (p <0.000001). La prolongation de la PFS était consistante indépendamment de l'âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs et du statut de performance ECOG.
• +Malgré le cross-over, après la progression, de 85% des patients attribués initialement au bras placebo, le HR de l'analyse OS a montré, de façon tendancielle, un effet positif du traitement (HR = 0.772 [95% IC, 0.423, 1.408]; p = 0.199; l'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des bras).
• +L'analyse OS finale a été réalisée après 162 év��nements OS. Le hazard ratio pour l'OS était de 0,909 (95% IC, 0.653, 1.265, p= 0.286, OS médiane de 17.4 mois dans les deux bras). 85% des patients qui ont été dans un premier temps assignés au groupe placebo ont reçu après la progression un traitement par régorafénib.
• -L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (RESORCE) chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) précédemment traités par sorafénib.
• -Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires ont été la survie sans progression (PFS), la durée jusqu'à la progression (TTP), le taux de réponse tumorale objective (ORR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR).
• -Au total, 573 patients atteints de CHC ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS, n=379), soit le placebo correspondant associé aux MSS (n=194) (pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement). La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 144 mg. Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils avaient toléré le sorafénib, s'ils présentaient une progression radiologique de la maladie au cours du traitement par sorafénib et un score de Child-Pugh A correspondant à une insuffisance hépatique légère. Les patients qui avaient arrêté définitivement le sorafénib en raison d'une toxicité liée au sorafénib ou qui toléraient une dose de sorafénib inférieure à 400 mg une fois par jour avant l'arrêt du traitement ont été exclus de l'étude. La randomisation devait avoir lieu dans les 10 semaines après l'arrêt du traitement par sorafénib. Les patients ont poursuivi le traitement par Stivarga jusqu'à progression clinique ou radiologique de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les patients pouvaient poursuivre le traitement par Stivarga au-delà de la progression à la discrétion de l'investigateur. 132 patients (34.8%) du groupe régorafénib et 80 patients (41.2%) du groupe placébo ont reçu un tel traitement pendant 7 jours ou plus après un événement de progression.
• -La durée médiane du traitement était de 3,6 mois pour Stivarga et de 1,9 mois pour le placebo.
• -L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au placebo plus MSS avec un hazard ratio de 0,624 [95%-IC 0,498; 0,782], p=0,000017 (test de log-rank stratifié), et à une OS médiane de 10,6 mois vs 7,8 mois.
• -La OS médiane à partir du début du traitement par sorafénib dans le bras Stivarga était de 26,0 mois [95%-IC 22,6, 28,1] et de 19,2 mois [95%-IC 16,0, 22,8] dans le bras placebo.
• -La PFS chez les patients sous Stivarga plus MSS était significativement plus longue que chez les patients sous placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0,453 [95%-IC 0,369, 0,555], p<0,000001 (test du log-rank stratifié) et une PFS médiane de 3,1 mois versus 1,5 mois.
• -La TTP chez les patients sous Stivarga plus MSS était significativement plus longue que chez les patients sous placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0,439 [95%-IC 0,355, 0,542], p<0,000001 (test du log-rank stratifié) et une PFS médiane de 3,2 mois versus 1,5 mois.
• +L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (RESORCE) chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) précédemment traités par sorafénib.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité a été la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires ont été la survie sans progression (PFS), la durée jusqu'à la progression (TTP), le taux de réponse tumorale objective (ORR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR).
• +Au total, 573 patients atteints de CHC ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS, n=379), soit le placebo correspondant associé aux MSS (n=194) (pendant 3 semaines de traitement suivies d'une semaine de pause sans traitement). La dose journalière moyenne de régorafénib reçue a été de 144 mg. Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils avaient toléré le sorafénib, s'ils présentaient une progression radiologique de la maladie au cours du traitement par sorafénib et un score de Child-Pugh A correspondant à une insuffisance hépatique tout au plus légère. Les patients qui avaient arrêté définitivement le sorafénib en raison d'une toxicité liée au sorafénib ou qui ne toléraient pas plus que 400 mg de sorafénib une fois par jour avant l'arrêt du traitement ont été exclus de l'étude. La randomisation devait avoir lieu dans les 10 semaines après l'arrêt du traitement par sorafénib. Les patients ont poursuivi le traitement par Stivarga jusqu'à la progression clinique ou radiologique de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les patients pouvaient poursuivre le traitement par Stivarga au-delà de la progression à la discrétion de l'investigateur. 132 patients (34.8%) du groupe régorafénib et 80 patients (41.2%) du groupe placébo ont reçu un tel traitement pendant 7 jours ou plus après un événement de progression.
• +La durée médiane du traitement était de 3.6 mois pour Stivarga et de 1.9 mois pour le placebo.
• +L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au placebo plus MSS avec un hazard ratio de 0.624 [95% IC 0.498; 0.782], p=0.000017 (test de log-rank stratifié), et à une OS médiane de 10.6 mois versus 7.8 mois.
• +La OS médiane à partir du début du traitement par sorafénib dans le bras Stivarga était de 26.0 mois [95% IC 22.6, 28.1] et de 19.2 mois [95% IC 16.0, 22.8] dans le bras placebo.
• +La PFS chez les patients sous Stivarga plus MSS était significativement plus longue que chez les patients sous placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0.453 [95% IC 0.369, 0.555], p<0.000001 (test du log-rank stratifié) et une PFS médiane de 3.1 mois versus 1.5 mois.
• +La TTP chez les patients sous Stivarga plus MSS était significativement plus longue que chez les patients sous placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0.439 [95% IC 0.355, 0.542], p<0.000001 (test du log-rank stratifié) et une PFS médiane de 3.2 mois versus 1.5 mois.
• -Le taux de réponse (réponse complète ou réponse partielle) était de 11% chez les patients sous Stivarga et de 4% (p=0,003650) chez les patients sous placebo.
• +Le taux de réponse (réponse complète ou réponse partielle) était de 11% chez les patients sous Stivarga et de 4% (p=0.003650) chez les patients sous placebo.
• -Dans le cas d'une prise après un petit-déjeuner léger, l'exposition totale au régorafénib et à ses deux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl) était supérieure de 20 à 40% à celle observée lors d'une prise à jeun et aussi supérieure à celle lors de la prise après un déjeuner à forte teneur lipidique. À l'état d'équilibre, le régorafénib s'accumule avec un facteur de 2 environ.
• +Dans le cas d'une prise après un petit-déjeuner léger, l'exposition totale au régorafénib et à ses deux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl) était supérieure de 20 à 40% à celle observée lors d'une prise à jeun et aussi supérieure à celle lors de la prise après un petit-déjeuner à forte teneur lipidique. À l'état d'équilibre, le régorafénib s'accumule avec un facteur de 2 environ.
• -Dans différentes études, la demivie moyenne d'élimination plasmatique du régorafénib et de son métabolite M-2 était de 20 à 30 heures après une administration orale. La demi-vie moyenne d'élimination du métabolite M-5 est en moyenne d'environ 60 heures (de 40 à 100 heures).
• -Environ 90% de la dose radiomarquée ont été retrouvés en l'espace de 12 jours après l'administration de la dose. Environ 71% de la dose ont été éliminés dans les selles (47% sous forme de substance active inchangée et 24% sous forme de métabolites), tandis qu'environ 19% ont été éliminés sous forme de métabolites glucuroconjugués dans l'urine. L'excrétion urinaire des métabolites glucuroconjugués était réduite à moins de 10% à l'état d'équilibre.
• +Dans différentes études, la demi-vie moyenne d'élimination plasmatique du régorafénib et de son métabolite M-2 était de 20 à 30 heures après une administration orale. La demi-vie moyenne d'élimination du métabolite M-5 est en moyenne d'environ 60 heures (de 40 à 100 heures).
• +Environ 90% de la dose radiomarquée ont été retrouvés en l'espace de 12 jours après l'administration de la dose. Environ 71% de la dose ont été éliminés dans les selles (47% sous forme de principe actif inchangé et 24% sous forme de métabolites), tandis qu'environ 19% ont été éliminés sous forme de métabolites glucuroconjugués dans l'urine. L'excrétion urinaire des métabolites glucuroconjugués était réduite à moins de 10% à l'état d'équilibre.
• -L'âge n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib dans l'intervalle des âges étudiés (29-85 ans).
• +L'âge n'a pas eu d'influence sur les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib dans l'intervalle des âges étudiés (29-85 ans).
• -Les données cliniques disponibles et la modélisation pharmacocinétique indiquent une exposition similaire au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients dont la fonction rénale est normale.
• -La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale.
• -Le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence sur la pharmacocinétique du régorafénib dans la population examinée (de 29 à 85 ans).
• +Les données cliniques disponibles et la modélisation pharmacocinétique indiquent une exposition similaire au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, moyennement sévère ou sévère et chez les patients dont la fonction rénale est normale. La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale.
• +Le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence sur la pharmacocinétique du régorafénib.
• -Après une administration répétée, on a observé chez la souris, le rat et le chien des effets indésirables affectant une série d'organes, dont essentiellement les reins, le foie, les voies digestives, le cœur, la glande thyroïde, le système lympho-hématopoïétique, le système endocrinien, les organes génitaux et la peau. Ces effets indésirables se sont produits après des expositions systémiques comparables ou inférieures (sur la base de l'AUC) à l'exposition clinique attendue.
• -Les altérations des dents et des os et les effets indésirables sur le système reproducteur ont été plus marqués chez les animaux jeunes et en cours de croissance, ainsi que chez les rats juvéniles, indiquant un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.
• +Après une administration répétée, on a observé chez la souris, le rat et le chien des effets secondaires affectant une série d'organes, dont essentiellement les reins, le foie, les voies digestives, le cœur, la glande thyroïde, le système lympho-hématopoïétique, le système endocrinien, les organes génitaux et la peau. Ces effets secondaires se sont produits après des expositions systémiques comparables ou inférieures (sur la base de l'ASC) à l'exposition clinique attendue.
• +Les altérations des dents et des os et les effets indésirables sur le système reproducteur ont été plus marqués chez les animaux jeunes et en cours de croissance que chez les animaux adultes, ainsi que chez les rats juvéniles, indiquant un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.
• -Des essais standards - in vitro ou in vivo sur des souris - n'ont fourni aucun indice d'un potentiel génotoxique du régorafénib. Le métabolite M2 était par contre clastogène dans un système de test métaboliquement activé sur cellules V79 de hamster chinois.
• -Aucune étude n'a été effectuée sur le potentiel cancérigène du régorafénib.
• +Des études standard - in vitro ou in vivo sur des souris - n'ont fourni aucun indice d'un potentiel génotoxique du régorafénib. Le métabolite M2 était par contre clastogène dans un système de test métaboliquement activé sur cellules V79 de hamster chinois.
• +Aucune étude sur le potentiel cancérigène du régorafénib n'a été effectuée.
• -Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur fertilité. Un effet indésirable potentiel du régorafénib sur la fertilité masculine et féminine peut néanmoins être supposé, étant donné que les rats et les chiens ont développé des anomalies morphologiques des testicules, des ovaires et de l'utérus lors d'expositions inférieures aux expositions cliniques attendues (comparaison sur la base de l'AUC). Les anomalies observées n'étaient que partiellement réversibles.
• -Chez le lapin, le régorafénib a exercé des effets sur le développement intra-utérin dans le cadre d'expositions inférieures à l'exposition clinique attendue chez l'homme (comparaison sur la base de l'AUC). Les manifestations les plus fréquentes ont été des malformations des voies urinaires, du cœur, des plus grands vaisseaux et du squelette.
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur la fertilité. Un effet indésirable potentiel du régorafénib sur la fertilité masculine et féminine peut néanmoins être supposé, étant donné que les rats et les chiens ont développé des anomalies morphologiques des testicules, des ovaires et de l'utérus lors d'expositions inférieures aux expositions cliniques attendues (comparaison sur la base de l'ASC). Les anomalies observées n'étaient que partiellement réversibles.
• +Chez le lapin, le régorafénib a exercé un effet sur le développement intra-utérin dans le cadre d'expositions inférieures à l'exposition clinique attendue chez l'homme (comparaison sur la base de l'ASC). Les manifestations les plus fréquentes ont été des malformations des voies urinaires, du cœur, des plus grands vaisseaux et du squelette.
• -Mars 2018.
• +Novembre 2018.