• -Stivarga est indiqué pour le traitement des patients souffrant d'un cancer colorectal (CCR) métastatique qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan, un traitement anti-VEGF et – chez les patients porteurs d'un gène RAS de type sauvage – un traitement anti-EGFR.
• +Stivarga est indiqué pour le traitement de patients souffrant d'un cancer colorectal (CCR) métastatique qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, d'oxaliplatine et d'irinotécan, un traitement anti-VEGF et – chez les patients porteurs d'un gène RAS de type sauvage – un traitement anti-EGFR.
• +Stivarga est indiqué pour le traitement de patients souffrant d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) traités auparavant par le sorafénib. Concernant la population étudiée veuillez voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».
• +
• -Stivarga doit être pris chaque jour à la même heure, après un repas léger (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Si une prise de Stivarga a été oubliée, elle doit être rattrapée le même jour. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
• -Le traitement doit être poursuivi tant qu'il apporte des avantages ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Stivarga doit être pris chaque jour à la même heure, après un repas léger (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Si une prise de Stivarga a été oubliée, elle doit être rattrapée le même jour. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée. Le traitement doit être poursuivi tant qu'il apporte des avantages ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Mucite, syndrome main-pied:
• +Mucite, réaction cutanée main-pied:
• -Dans le cas d'une augmentation de grade 2, le traitement peut être poursuivi. La fonction hépatique devrait être contrôlé chaque semaine jusqu'à ce que les taux de transaminases aient baissé à <3× la LSN (grade 1) ou à leur taux initial.
• -Lors d'une première survenue d'une augmentation des transaminases de grade 3 (>5× à ≤20× la LSN), le traitement doit être interrompu et les taux de transaminases doivent être contrôlé chaque semaine jusqu'à ce qu'ils aient baissé à <3× la LSN resp. à leur valeur initiale. Lors de la poursuite du traitement, la dose doit être réduite de 40 mg et la fonction hépatique doit être contrôlée chaque semaine pendant au moins 4 semaines.
• -Si la toxicité de grade 3 se manifeste à nouveau ou au cas d'une première survenue d'une toxicité de grade 4, le traitement doit être arrêté définitivement.
• +Dans le cas d'une augmentation de grade 2, le traitement peut être poursuivi. La fonction hépatique devrait être contrôlé chaque semaine jusqu'à ce que les taux de transaminases aient baissé à <3× la LSN (grade 1) ou à leur taux initial. Lors d'une première survenue d'une augmentation des transaminases de grade 3 (>5× à ≤20× la LSN), le traitement doit être interrompu et les taux de transaminases doivent être contrôlé chaque semaine jusqu'à ce qu'ils aient baissé à <3× la LSN resp. à leur valeur initiale. Lors de la poursuite du traitement, la dose doit être réduite de 40 mg et la fonction hépatique doit être contrôlée chaque semaine pendant au moins 4 semaines. Si la toxicité de grade 3 se manifeste à nouveau ou au cas d'une première survenue d'une toxicité de grade 4, le traitement doit être arrêté définitivement.
• -Les données cliniques disponibles n'indiquent aucune différence au niveau de l'exposition du régorafénib et ses métabolits M-2 et M-5 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport au patients avec une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale.
• +Les données cliniques disponibles n'indiquent aucune différence au niveau de l'exposition du régorafénib et ses métabolites M-2 et M-5 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale.
• -Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'origine ethnique des patients (voir «Pharmacocinétique»). L'incidence, plus élevée que chez les patients caucasiens, d'un syndrome main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire), de modifications importantes des valeurs de fonction hépatique et de perturbations de la fonction hépatique a été observée chez les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga. Les patients asiatiques traités par Stivarga au cours des études cliniques étaient principalement originaires de l'Asie orientale (~90%).
• +Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'origine ethnique des patients (voir «Pharmacocinétique»). L'incidence, plus élevée que chez les patients caucasiens, d'une réaction cutanée main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire), de modifications importantes des valeurs de fonction hépatique et de perturbations de la fonction hépatique a été observée chez les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga. Les patients asiatiques traités par Stivarga au cours des études cliniques étaient principalement originaires de l'Asie orientale (~90%).
• -Les effets indésirables dermatologiques les plus souvent observés englobent un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et des éruptions cutanées. Dans les deux essais de phase III contrôlés versus placebo, une incidence globale plus élevée du syndrome main-pied a été observée chez les patients traités par Stivarga par rapport aux patients ayant reçu le placebo (tous grades: 45.2% contre 7.1% CCR et 66.7% contre 15.2% GIST). Dans l'essai de phase III contrôlé versus placebo mené chez des patients atteints de GIST, l'incidence globale des syndromes main-pied a été de 66.7% chez les patients traités par Stivarga et de 15.2% chez les patients ayant reçu le placebo. Dans les deux études, le syndrome main-pied est apparu chez la plupart des patients sous Stivarga au cours du premier cycle de traitement, et était de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2, 28.6% CCR et 44.7% GIST). L'incidence du syndrome main-pied de grade 3 a été 16.6% (CCR) et 22% (GIST). Comparée à celle d'autres groupes ethniques, l'incidence globale d'un syndrome main-pied chez les patients asiatiques traités par Stivarga, a été plus élevée dans les deux études (tous grades: 78.4% CCR et 88.2% GIST). Chez les patients asiatiques, l'incidence d'un syndrome main-pied de grade 3 a été de 28.4% (CCR) et 23.5% (GIST).
• -Les mesures préventives consistent à surveiller la survenue éventuelle de callosités et à éviter, en utilisant des semelles intérieures et des gants, d'exposer les paumes des mains et les plantes des pieds à des pressions excessives. Le traitement inclut l'utilisation de crèmes kératolytiques (contenant de l'urée, de l'acide acétylsalicylique ou des acides alpha-hydroxylés); appliquées en faibles quantités sur les zones concernées), ainsi que des crèmes hydratantes à appliquer généreusement pour soulager les symptômes. Une réduction de la dose et/ou un arrêt transitoire - ou, dans les cas sévères ou persistants, un arrêt définitif - de Stivarga doivent être envisagés.
• +Les effets indésirables dermatologiques les plus souvent observés englobent une réaction cutanée main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et des éruptions cutanées (voir «Effets indésirables»).
• +Les mesures préventives consistent à surveiller la survenue éventuelle de callosités et à éviter, en utilisant des semelles intérieures et des gants, d'exposer les paumes des mains et les plantes des pieds à des pressions excessives. Le traitement inclut l'utilisation de crèmes kératolytiques (contenant de l'urée, de l'acide acétylsalicylique ou des acides alpha-hydroxylés; appliquées en faibles quantités sur les zones concernées), ainsi que des crèmes hydratantes à appliquer généreusement pour soulager les symptômes. Une réduction de la dose et/ou un arrêt transitoire - ou, dans les cas sévères ou persistants, un arrêt définitif - de Stivarga doivent être envisagés.
• -Stivarga a été mis en rapport avec une incidence accrue d'hypertension artérielle. Dans l'essai de phase III contrôlé versus placebo sur le CCR métastatique, l'incidence globale de l'hypertension a été de 30.4% chez les patients traités par Stivarga et de 7.9% chez les patients ayant reçu le placebo. Dans l'essai de phase III contrôlé versus placebo sur GIST, l'incidence globale de l'hypertension a été de 59.1% chez les patients traités par Stivarga et de 27.3% chez les patients ayant reçu le placebo. Dans les deux essais les cas d'hypertension observés chez les patients traités par Stivarga sont apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 22.8%, CCR et 31.1%, GIST). L'incidence de l'hypertension de grade 3 a été de 7.6% (CCR) et 27.3% (GIST). Dans l'essai sur GIST un cas d'hypertension de grade 4 a été rapporté.
• -La tension artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par Stivarga. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle et de traiter une hypertension éventuelle conformément à la pratique médicale habituelle. Lors d'une hypertension sévère ou d'une hypertension persistant malgré un traitement médicamenteux adéquat, l'utilisation de Stivarga doit être suspendue transitoirement et/ou la dose de Stivarga doit être réduite. Si le patient subit une crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté.
• +Stivarga a été associé à une incidence accrue de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»). La tension artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par Stivarga. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle et de traiter une hypertension éventuelle conformément à la pratique médicale habituelle. Lors d'une hypertension sévère ou d'une hypertension persistant malgré un traitement médicamenteux adéquat, l'utilisation de Stivarga doit être suspendue transitoirement et/ou la dose de Stivarga doit être réduite. Si le patient subit une crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté.
• -Dans les deux essais de phase III contrôlé versus placebo 19.3% des patients traités par Stivarga ont développé une hémorragie. Les hémorragies chez les patients traités par Stivarga étaient, dans la plupart des cas, de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 16.9%), et comprenaient principalement des épistaxis (7.6%). 0.6% des événements hémorragiques survenus chez les patients traités par Stivarga ont été létaux, et ont affecté les voies respiratoires, gastro-intestinales et génito-urinaires.
• +Stivarga a été associé à une incidence accrue des événements hémorragiques, dont certains d'issue fatale (voir «Effets indésirables»).
• -Dans les deux essais de phase III contrôlé versus placebo les infections ont été plus fréquentes chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous grades confondus: 31.0% contre 14.4%). Les infections survenues chez les patients traités par Stivarga ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 22.9%); il s'agissait notamment d'infections urinaires (6.8%) ainsi que d'infections cutanéo-muqueuses et d'infections fongiques systémiques (2.4%). Aucune différence n'a été observée entre les groupes de traitement quant à l'évolution létale associée à ces infections (0.6% dans le groupe Stivarga vs. 0.6% dans le groupe placebo).
• +Stivarga a été associé à une incidence accrue d'infections, dont certaines avec une issue fatale (voir «Effets indésirables»).
• +En cas d'aggravation d'une infection, l'interruption du traitement par Stivarga doit être envisagée.
• +Dans l'étude pivot RESORCE menée chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC), seuls les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de stade A) pouvaient être inclus dans l'étude.
• -Stivarga a été mis en rapport avec une incidence accrue de troubles électrolytiques (par ex. hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatriémie et hypokaliémie) et métaboliques (par ex. augmentation des taux de TSH, de lipases et d'amylase). Les anomalies sont généralement de nature légère à modérée et non associées à des manifestations cliniques. Elles n'exigent généralement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la dose. Il faut surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement et instaurer, au besoin, un traitement substitutif approprié. En présence d'anomalies cliniquement significatives persistantes ou récidivantes, il faut envisager une réduction de la dose ou une interruption - voire un arrêt définitif - du traitement par Stivarga (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques»).
• +Stivarga a été mis en rapport avec une incidence accrue de troubles électrolytiques (par ex. hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie et hypokaliémie) et métaboliques (par ex. augmentation des taux de TSH, de lipases et d'amylase). Les anomalies sont généralement de nature légère à modérée et non associées à des manifestations cliniques. Elles n'exigent généralement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la dose. Il faut surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement et instaurer, au besoin, un traitement substitutif approprié. En présence d'anomalies cliniquement significatives persistantes ou récidivantes, il faut envisager une réduction de la dose ou une interruption - voire un arrêt définitif - du traitement par Stivarga (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques»).
• -Par comparaison avec l'essai international de phase III sur le CCR (CORRECT), qui a principalement inclus des patients caucasiens (~80%), une incidence plus marquée des élévations des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par Stivarga au cours de l'essai de phase III sur le CCR mené en Asie (CONCUR), qui a principalement inclus des patients d'Asie orientale (>90%).
• -Anomalies des valeurs d'enzymes hépatiques observées sous traitement au cours de l'essai de phase III contrôlé versus placebo mené chez des patients asiatiques atteints de CCR métastatique (CONCUR)
• -Paramètre de laboratoire, (en % des échantillons analysés) Stivarga plus MSS§ (N = 136) Placebo plus MSS§ (N = 68)
• - Tous Grades* Grade 3* Grade 4* Tous Grades* Grade 3* Grade 4*
• -Élévation du taux de bilirubine 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,0
• -Élévation des ASAT 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,0
• -Élévation des ALAT 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,0
• -
• -§ Meilleurs Soins de Support.
• -* Échelle de classification clinique internationale (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables/Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), version 4.0.
• -Dans le cadre d'une administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 5è jour) a été associée à une augmentation d'environ 33% de l'exposition moyenne au régorafénib (AUC) et à une réduction d'environ 90% de l'exposition moyenne aux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyl). Vue que l'influence des inhibiteurs CYP 3A4 sur l'exposition du régorafénib et de ses métabolites (M-2 et M-5) à l'état d'équilibre n'a pas été étudiée, il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante des inhibiteurs de l'activité du CYP3A4. Il s'agit par ex. des antifongiques triazolés (comme l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole), des macrolides (la clarithromycine et l'erythromycine) ainsi que le jus de pamplemousse.
• +Dans le cadre d'une administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 5e jour) a été associée à une augmentation d'environ 33% de l'exposition moyenne au régorafénib (AUC) et à une réduction d'environ 90% de l'exposition moyenne aux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyl). Vu que l'influence des inhibiteurs CYP 3A4 sur l'exposition du régorafénib et de ses métabolites (M-2 et M-5) à l'état d'équilibre n'a pas été étudiée, il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante des inhibiteurs de l'activité du CYP3A4. Il s'agit par ex. des antifongiques triazolés (comme l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole), des macrolides (la clarithromycine et l'érythromycine) ainsi que le jus de pamplemousse.
• -Dans le cadre d'une administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 7è jour) a été associée à une réduction d'environ 50% de l'exposition moyenne au régorafénib (AUC) et à une multiplication par 3 à 4 de l'exposition moyenne au métabolite actif M-5, tandis que l'exposition au métabolite M-2 est restée inchangée. D'autres inducteurs du CYP3A4 (comme l'amprenavir, les barbituriques, la bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le phénobarbital et les préparations contenant du millepertuis) peuvent également accroître la métabolisation du régorafénib. Étant donné qu'une réduction de la concentration plasmatique du régorafénib peut affaiblir son efficacité, il faut éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et envisager leur remplacement par une médication concomitante n'ayant pas ou que très peu d'effets inducteurs sur le CYP3A4.
• +Dans le cadre d'une administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 7e jour) a été associée à une réduction d'environ 50% de l'exposition moyenne au régorafénib (AUC) et à une multiplication par 3 à 4 de l'exposition moyenne au métabolite actif M-5, tandis que l'exposition au métabolite M-2 est restée inchangée. D'autres inducteurs du CYP3A4 (comme l'amprenavir, les barbituriques, la bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le phénobarbital et les préparations contenant du millepertuis) peuvent également accroître la métabolisation du régorafénib. Étant donné qu'une réduction de la concentration plasmatique du régorafénib peut affaiblir son efficacité, il faut éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et envisager leur remplacement par une médication concomitante n'ayant pas ou que très peu d'effets inducteurs sur le CYP3A4.
• -Ceci indique que l’administration concomitante de régorafénib peut augmenter les concentrations plasmatiques d’autres substrats de la BCRP administrés conjointement (par exemple, méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine). Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes associés à une exposition augmentée aux substrats de la BCRP. En cas d’une administration concomitante de régorafénib, il est recommandé de titrer avec précaution la posologie de rosuvastatine et d’utiliser la dose la plus faible nécessaire. Le médecin traitant devrait consulter l’information professionnelle du substrat BCRP concerné (par exemple, rosuvastatine, méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine) avant que tels préparations sont administrées concomitantes avec Stivarga.
• -Les données d'une étude clinique indiquent que le régorafénib n'a pas d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, bien que le régorafénib et M-2 inhibent la glycoprotéine P dans des concentrations atteints in vivo au steady state.
• +Ceci indique que l'administration concomitante de régorafénib peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres substrats de la BCRP administrés conjointement (par exemple, méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine). Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes associés à une exposition augmentée aux substrats de la BCRP. En cas d'une administration concomitante de régorafénib, il est recommandé de titrer avec précaution la posologie de rosuvastatine et d'utiliser la dose la plus faible nécessaire. Le médecin traitant devrait consulter l'information professionnelle du substrat BCRP concerné (par exemple, rosuvastatine, méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine) avant que de telles préparations soient administrées en concomitance avec Stivarga.
• +Les données d'une étude clinique indiquent que le régorafénib n'a pas d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, bien que le régorafénib et M-2 inhibent la glycoprotéine P dans des concentrations atteintes in vivo au steady state.
• -Le profil général de sécurité de Stivarga repose sur les données de plus de 1'200 patients traités dans le cadre d'études cliniques, dont 500 patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique (CCR) et 132 patients souffrant des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui ont été traités dans le cadre des études de phase III contrôlée versus placebo.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) chez les patients sous Stivarga étaient: asthénie/épuisement (61%), syndrome main-pied (50%), diarrhées (44%), perte d'appétit, consommation réduite de nourriture (44%), hypertension (36%), dysphonie (32%) et infection (31%).
• -Les effets indésirables les plus sévères chez les patients sous Stivarga étaient des lésions hépatiques sévères, des hémorragies et des perforations gastro-intestinales.
• +Le profil général de sécurité de Stivarga repose sur les données de plus de 4 800 patients traités dans le cadre d'études cliniques, dont 636 patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique (CCR), 132 patients souffrant des tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), et 374 patients souffrant de carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été traités dans le cadre des études de phase III contrôlée versus placebo.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) chez les patients sous Stivarga étaient: douleurs, réaction cutanée pied-main, asthénie/épuisement, diarrhées, perte d'appétit et consommation réduite de nourriture, hypertension et infections.
• +Les effets indésirables les plus sévères chez les patients sous Stivarga étaient des lésions hépatiques sévères, des hémorragies, des perforations gastro-intestinales et des infections.
• -Très fréquents: Infections (31%) (dont infections urinaires, rhinopharyngite, infections fongiques cutanéo-muqueuses et systémiques, pneumonie, bronchite).
• -Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)
• +Très fréquents: Infections (31,61%) (dont infections urinaires, rhinopharyngite, infections fongiques cutanéo-muqueuses et systémiques, pneumonie, bronchite. Des cas à issue fatale ont été rapportés).
• +Tumeurs bénignes et malignes (incl. kystes et polypes)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquents: thrombopénie (13%), anémie (13%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (14,01%), thrombopénie (12,43%).
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Très fréquents: perte d'appétit et consommation réduite de nourriture (44%), perte de poids (28%).
• -Fréquents: hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatriémie, hypomagnésémie, hyperuricémie.
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (11%).
• -Fréquents: tremblements.
• +Très fréquents: perte d'appétit et consommation réduite de nourriture (36,25%), perte de poids (21,63%).
• +Fréquents: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, hyperuricémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, tremblements.
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquents: hypertension (36%), hémorragies (19%) (dont épistaxis, hématurie, hémorragies rectales, hémorragies anales. Des cas à issue fatale ont été rapportés).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (33,63%), hémorragies (18,21%) (dont épistaxis, hématurie, hémorragies rectales, hémorragies anales. Des cas à issue fatale ont été rapportés).
• -Troubles respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Très fréquents: dysphonie (32%).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: diarrhée (44%), nausée (22%), stomatite (19%), vomissements (16%).
• -Fréquents: sécheresse buccale, dysgueusie, œsophagite par reflux, gastro-entérite, augmentation du taux d'amylase et/ou des taux de lipases.
• -Occasionnels: perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue létale), fistules gastro-intestinales.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très fréquents: hyperbilirubinémie (17%).
• -Fréquents: élévations des taux de transaminases.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dysphonie (27,06%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (41,68%), nausée (19,88%), vomissements (14,89%), stomatite (13,49%).
• +Fréquents: dysgueusie, sécheresse buccale, augmentation du taux d'amylase et/ou des taux de lipases, œsophagite par reflux, gastro-entérite.
• +Occasionnels: perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue létale), fistules gastro-intestinales, pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: hyperbilirubinémie (24,96%), élévations des taux de transaminases (18,04%).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquents: syndrome main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire) (50%), éruption cutanée (27%), alopécie (11%).
• -Fréquents: peau sèche, éruption cutanée exfoliative.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: réaction cutanée main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire) (53,33%), éruption cutanée (20,14%).
• +Fréquents: alopécie, peau sèche, éruption cutanée exfoliative.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Fréquents: rigidité musculosquelettique.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquents: spasmes musculaires.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Très fréquents: asthénie/épuisement (61%), douleurs (28%), fièvre (27%), mucite (17%).
• +Très fréquents: douleurs (55,95%), asthénie/épuisement (50,61%), fièvre (23,38%), mucite (10,51%).
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Toxicité dermatologique
• +Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, une incidence globale plus élevée de la réaction main-pied a été observée chez les patients traités par Stivarga par rapport aux patients ayant reçu le placebo (tous grades: 51,4% contre 6,5% pour le CCR et 66,7% contre 15,2% pour les GIST et 51,6% contre 7,3% pour le CHC). La réaction cutanée main-pied est apparue chez la plupart des patients sous Stivarga au cours du premier cycle de traitement, et était de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 34,3% pour le CCR, 44,7% pour les GIST et 39,3% pour le CHC). L'incidence de la réaction cutanée main-pied de grade 3 a été de 17,1 (CCR), 22% (GIST) et 12,3% (CHC). Comparée à celle d'autres groupes ethniques, l'incidence globale d'une réaction main-pied chez les patients asiatiques traités par Stivarga, a été plus élevée (tous grades: 74,8% pour le CCR, 88,2% pour les GIST et 67,1% pour le CHC). Chez les patients asiatiques, l'incidence d'une réaction cutanée main-pied de grade 3 a été de 20,5% (CCR), 23,5% (GIST) et 13,5% (CHC) (voir «Posologie/Mode d'emploi» - «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Hypertension artérielle
• +Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence globale de l'hypertension chez les patients traités par Stivarga était plus élevée que chez les patients ayant reçu le placebo (29,6% contre 7,5% pour le CCR, 60,6% contre 25,8% pour les GIST et 31,0% contre 6,2% pour le CHC). Les cas d'hypertension observés chez les patients traités par Stivarga sont apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 20,9% pour le CCR et 31,8% pour les GIST et 15,8% pour le CHC). L'incidence de l'hypertension de grade 3 a été de 8,7% (CCR), 28,0% (GIST) et 15,2% (CHC). Dans l'essai sur GIST un cas d'hypertension de grade 4 a été rapporté.
• +Hémorragies
• +Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, 18,2% des patients traités par Stivarga et 9,5% des patients sous placebo ont développé une hémorragie. Les hémorragies chez les patients traités par Stivarga étaient, dans la plupart des cas, de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 15,2%), et comprenaient principalement des épistaxis (6,1%). 0,7% des événements hémorragiques survenus chez les patients traités par Stivarga ont été létaux, et ont affecté les voies cérébrales, respiratoires, gastro-intestinales et génito-urinaires.
• +Infections
• +Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo les infections ont été plus fréquentes chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous grades confondus: 31,6% contre 17,2%). Les infections survenues chez les patients traités par Stivarga ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 23,0%); il s'agissait notamment d'infections urinaires (5,7%), de rhinopharyngite (4,0%), d'infections cutanéo-muqueuses et d'infections fongiques systémiques (3,3%) et de pneumonies (2,6%). Des cas à l'évolution létale associée à ces infections ont été plus fréquemment observés sous Stivarga (1,0%) que chez les patients ayant reçu le placebo (0,3%) et il s'agissait principalement d'événements respiratoires.
• +Variation des paramètres biochimiques et métaboliques de laboratoire
• +Les variations des paramètres de laboratoire dues au traitement observées dans les essais de phase III contrôlés versus placebo figurent dans le tableau ci-dessous:
• +Anomalies des paramètres de laboratoire observées et rapportées dans le cadre des essais de phase III contrôlés contre placebo chez les patients atteints de CCR métastatique (CORRECT), de GIST (GRID) et de CHC (RESORCE)
• + CCR métastatique (CORRECT) GIST (GRID) CHC (RESORCE)
• +Paramètres de laboratoire Stivarga plus MSS (n = 500) Placebo plus MSS (n = 253) Stivarga plus MSS (n = 500) Placebo plus MSS (n = 253) Stivarga plus MSS (n = 132) Placebo plus MSS (n = 66) Stivarga plus MSS (n = 132) Placebo plus MSS (n = 66) Stivarga plus MSS (n = 374) Placebo plus MSS (n = 193) Stivarga plus MSS (n = 374) Placebo plus MSS (n = 193)
• +Grade a Grade b Grade b
• +Tous grades % Grade 3/4 % Tous grades % Grade 3/4 % Tous grades % Grade 3/4 %
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Diminution du taux d'hémoglobine 78,5 66,3 5,3 2,8 75,0 72,7 3,0 1,5 72,5 71,3 6,0 4,8
• +Thrombopénie 40,5 16,8 2,8 0,4 12,9 1,5 0,8 1,5 63,1 50,0 5,4 0
• +Neutropénie 2,8 0 0,6 0 15,9 12,1 3,1 3,0 13,6 14,9 3,0 1,0
• +Lymphopénie 54,1 34,8 9,3 4,0 29,9 24,2 7,6 3,0 67,8 58,5 17,4 11,7
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hypocalcémie 59,3 18,3 1,2 1,2 16,7 4,5 1,5 0 23,4 10,1 0,3 0
• +Hypokaliémie 25,7 8,3 4,3 0,4 20,5 3,0 3,0 0 30,7 9,0 4,3 2,1
• +Hypophosphatémie 57,4 11,1 31,1 3,6 54,5 3,1 21,2 1,5 70,4 31,4 33,9 6,9
• +Affections hépatobiliaires
• +Élévation du taux de bilirubine 44,6 17,1 12,2 8,4 33,3 12,1 3,8 1,5 78,2 54,5 15,9 15,7
• +Élévation des ASAT 65,0 45,6 5,9 5,2 58,3 47,0 3,8 3,0 92,7 84,3 17,8 19,9
• +Élévation des ALAT 45,2 29,8 5,5 3,2 39,4 39,4 4,6 1,5 70,4 58,6 6,2 4,7
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Protéinurie 83,6 61,0 1,8 0,8 59,2 52,5 3,1 3,4 51.0 36.5 16,7 3.1
• +Investigations
• +Élévation de l'INR* 23,7 16,6 4,2 1,6 9,3 12,5 1,6 4,7 44.4 35,4 0,7 2,1
• +Élévation de la lipase 46,0 18,7 11,4 4,4 14,4 4,6 0,8 0 40,5 27,0 14,2 8,7
• +Élévation de l'amylase 25,5 16,7 2,6 2,4 - - - - 23,0 19,0 2,8 2,7
• +
• +a Échelle de classification clinique internationale (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0)
• +b Échelle de classification clinique internationale (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0)
• +* International normalised ratio (rapport normalisé international)
• +MSS = Meilleurs soins de support
• +Par comparaison avec l'essai international de phase III sur le CCR (CORRECT), qui a principalement inclus des patients caucasiens (~80%), une incidence plus marquée des élévations des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par Stivarga au cours de l'essai de phase III sur le CCR mené en Asie (CONCUR), qui a principalement inclus des patients d'Asie orientale (>90%).
• +Anomalies des valeurs d'enzymes hépatiques observées sous traitement au cours de l'essai de phase III contrôlé versus placebo mené chez des patients asiatiques atteints de CCR métastatique (CONCUR)
• +Paramètre de laboratoire (en % des échantillons analysés) Stivarga plus MSS§ (n = 136) Placebo plus MSS§ (n = 68)
• +Tous Grades* Grade 3* Grade 4* Tous Grades* Grade 3* Grade 4*
• +Élévation du taux de bilirubine 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,0
• +Élévation des ASAT 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,0
• +Élévation des ALAT 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,0
• +
• +§ Meilleurs Soins de Support.
• +* Échelle de classification clinique internationale (Critères communs de terminologie pour les événements indésirables/Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), version 4.0.
• +
• -Le régorafénib est un inhibiteur de plusieurs protéines kinases telles que VEGFR1, -2 et -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, PDGFR et FGFR. Le régorafénib inhibe en particulier des récepteurs de tyrosines kinases KIT mutés, qui sont des triggers oncogènes essentiels dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et inhibe donc par cette voie la prolifération des cellules tumorales. Dans le cadre des études précliniques, le régorafénib a démontré dans un large spectre de modèles tumoraux, y inclus des modèles des tumeurs colorectales et des tumeurs stromales gastro-intestinales, une activité antitumorale et antimétastatique expliquée par des effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. Les métabolites principaux M-2 et M-5 ont exercé des effets similaires à ceux du régorafénib in vitro et in vivo.
• +Le régorafénib est un inhibiteur de plusieurs protéines kinases telles que VEGFR1, -2 et -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, PDGFR, FGFR et CSF1R. Le régorafénib inhibe en particulier des récepteurs de tyrosines kinases KIT mutés, qui sont des triggers oncogènes essentiels dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et inhibe donc par cette voie la prolifération des cellules tumorales. Dans le cadre des études précliniques, le régorafénib a démontré dans un large spectre de modèles tumoraux, y inclus des modèles des tumeurs colorectales, des tumeurs stromales gastro-intestinales et hépatocellulaires, une activité antitumorale et antimétastatique probablement médiée par des effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib réduit les taux de macrophages associés aux tumeurs et a montré des effets anti-métastatiques in vivo. Les métabolites principaux M-2 et M-5 ont exercé des effets similaires à ceux du régorafénib in vitro et in vivo.
• -Les patients ont reçu par cycles de 4 semaines (3 semaines de traitement et 1 semaine de pause) soit du régorafénib 160 mg plus Best Supportive Care (BSC) (n = 505), soit un placebo plus BSC (n = 255). La dose journalière moyenne de régorafénib était de 147 mg.
• -Le traitement a été poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable. Stivarga a permis une survie gobale significativement plus longue, hazard ratio 0.77 (95% CI: 0.64 à 0.94; p = 0.005), de 6.4 mois versus 5.0 mois. La PFS était significativement prolongée chez les patients sous Stivarga plus BSC (HR: 0.494 [0.419; 0.582], p <0.0001). L'avantage sur la OS et la PFS étaient indépendant de l'âge, du statut mutationnel du gène KRAS et du nombre de traitement reçus auparavant.
• +Les patients ont reçu par cycles de 4 semaines (3 semaines de traitement et 1 semaine de pause) soit du régorafénib 160 mg plus Meilleurs soins de support (MSS) (n = 505), soit un placebo plus MSS (n = 255). La dose journalière moyenne de régorafénib était de 147 mg.
• +Le traitement a été poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable. Stivarga a permis une survie globale significativement plus longue, avec une valeur de p de 0.005178 (test du log-rank stratifié), un hazard ratio de 0.77 (95% CI: 0.64 à 0.94) et une OS médiane de 6.4 mois versus 5.0 mois. La PFS était significativement prolongée chez les patients sous Stivarga plus MSS (HR: 0.494 [0.419; 0.582], p <0.0001). L'avantage sur la OS et la PFS était indépendant de l'âge, du statut mutationnel du gène KRAS et du nombre de traitements reçus auparavant.
• -L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été étudiées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double-aveugle, de phase III, chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui avaient au moins progressé sous l'imatinib, présenté une intolérance à l'imatinib ou progressé sous sunitinib.
• +L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été étudiées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, de phase III, chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui avaient au moins progressé sous l'imatinib, présenté une intolérance à l'imatinib ou progressé sous sunitinib.
• -Au total, 199 patients atteints de GIST ont été randomisés dans un rapport 2:1 dans les bras de traitement avec 160 mg de régorafénib oral une fois par jour avec le meilleur traitement de soutien possible (BSC; n = 133) ou dans le bras de traitement avec placebo, d'apparence similaire avec BSC (n = 66) durant 3 semaines, suivi d'une pause du traitement d'une semaine. La dose moyenne de régorafénib était de 140 mg.
• +Au total, 199 patients atteints de GIST ont été randomisés dans un rapport 2:1 dans les bras de traitement avec 160 mg de régorafénib oral une fois par jour avec les Meilleurs soins de support (MSS; n = 133) ou dans le bras de traitement avec placebo, d'apparence similaire avec MSS (n = 66) durant 3 semaines, suivi d'une pause du traitement d'une semaine. La dose moyenne de régorafénib était de 140 mg.
• -Régorafénib plus BSC a entraîné une amélioration significative de la PFS vs. placébo plus BSC. Le hazard-ratio était de 0.268 [95%-IC 0.185, 0.388], la PFS médiane de 4.8 mois pour régorafénib vs. 0.9 mois pour le placébo (p <0.000001).
• -L'amélioration de la PFS était consistent indépendamment de l'âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs et du statut de performance ECOG.
• -Malgré le cross-over, après la progression, de 85% des patients attribués initialement au bras placebo, le HR de l'analyse OS a montré, de façon tendancielle, un effet positif du traitement (HR = 0.772 [95%-IC, 0.423, 1.408]; p = 0.199; la survie médiane n'a été atteint dans aucun des bras).
• +Régorafénib plus MSS a entraîné une amélioration significative de la PFS vs placebo plus MSS. Le hazard-ratio était de 0.268 [95%-IC 0.185, 0.388], la PFS médiane de 4.8 mois pour régorafénib vs 0.9 mois pour le placebo (p <0.000001).
• +L'amélioration de la PFS était consistante indépendamment de l'âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs et du statut de performance ECOG.
• +Malgré le cross-over, après la progression, de 85% des patients attribués initialement au bras placebo, le HR de l'analyse OS a montré, de façon tendancielle, un effet positif du traitement (HR = 0.772 [95%-IC, 0.423, 1.408]; p = 0.199; la survie médiane n'a été atteinte dans aucun des bras).
• +L'analyse OS finale a été réalisée après 162 évènements OS. Le hazard ratio pour la OS était de 0,909 (95%-IC, 0,653, 1,265, p= 0,286, OS médiane de 17,4 mois dans les deux bras). 85% des patients qui ont été dans un premier temps assignés au groupe placebo ont reçu après la progression un traitement par régorafénib.
• +Carcinome hépatocellulaire (CHC)
• +L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (RESORCE) chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) précédemment traités par sorafénib.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires ont été la survie sans progression (PFS), la durée jusqu'à la progression (TTP), le taux de réponse tumorale objective (ORR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR).
• +Au total, 573 patients atteints de CHC ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS, n=379), soit le placebo correspondant associé aux MSS (n=194) (pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement). La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 144 mg. Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils avaient toléré le sorafénib, s'ils présentaient une progression radiologique de la maladie au cours du traitement par sorafénib et un score de Child-Pugh A correspondant à une insuffisance hépatique légère. Les patients qui avaient arrêté définitivement le sorafénib en raison d'une toxicité liée au sorafénib ou qui toléraient une dose de sorafénib inférieure à 400 mg une fois par jour avant l'arrêt du traitement ont été exclus de l'étude. La randomisation devait avoir lieu dans les 10 semaines après l'arrêt du traitement par sorafénib. Les patients ont poursuivi le traitement par Stivarga jusqu'à progression clinique ou radiologique de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les patients pouvaient poursuivre le traitement par Stivarga au-delà de la progression à la discrétion de l'investigateur. 132 patients (34.8%) du groupe régorafénib et 80 patients (41.2%) du groupe placébo ont reçu un tel traitement pendant 7 jours ou plus après un événement de progression.
• +La durée médiane du traitement était de 3,6 mois pour Stivarga et de 1,9 mois pour le placebo.
• +L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au placebo plus MSS avec un hazard ratio de 0,624 [95%-IC 0,498; 0,782], p=0,000017 (test de log-rank stratifié), et à une OS médiane de 10,6 mois vs 7,8 mois.
• +La OS médiane à partir du début du traitement par sorafénib dans le bras Stivarga était de 26,0 mois [95%-IC 22,6, 28,1] et de 19,2 mois [95%-IC 16,0, 22,8] dans le bras placebo.
• +La PFS chez les patients sous Stivarga plus MSS était significativement plus longue que chez les patients sous placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0,453 [95%-IC 0,369, 0,555], p<0,000001 (test du log-rank stratifié) et une PFS médiane de 3,1 mois versus 1,5 mois.
• +La TTP chez les patients sous Stivarga plus MSS était significativement plus longue que chez les patients sous placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0,439 [95%-IC 0,355, 0,542], p<0,000001 (test du log-rank stratifié) et une PFS médiane de 3,2 mois versus 1,5 mois.
• +Les avantages pour la OS, la PFS et la TTP étaient consistants dans tous les sous-groupes analysés.
• +Le taux de réponse (réponse complète ou réponse partielle) était de 11% chez les patients sous Stivarga et de 4% (p=0,003650) chez les patients sous placebo.
• -Dans le cas d'une prise après un petit-déjeuner léger, l'exposition total au régorafénib et à ses deux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl) était supérieure de 20 à 40% à celle observée lors d'une prise à jeun et aussi supérieure à celle lors du prise après un déjeuner à fort teneur lipidique. À l'état d'équilibre, le régorafénib s'accumule avec un facteur de 2 environ.
• +Dans le cas d'une prise après un petit-déjeuner léger, l'exposition totale au régorafénib et à ses deux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl) était supérieure de 20 à 40% à celle observée lors d'une prise à jeun et aussi supérieure à celle lors de la prise après un déjeuner à forte teneur lipidique. À l'état d'équilibre, le régorafénib s'accumule avec un facteur de 2 environ.
• -Dans différentes études, la demi-vie moyenne d'élimination plasmatique du régorafénib et de son métabolite M-2 était de 20 à 30 heures après une administration orale. La demi-vie moyenne d'élimination du métabolite M-5 est en moyenne d'environ 60 heures (de 40 à 100 heures).
• +Dans différentes études, la demivie moyenne d'élimination plasmatique du régorafénib et de son métabolite M-2 était de 20 à 30 heures après une administration orale. La demi-vie moyenne d'élimination du métabolite M-5 est en moyenne d'environ 60 heures (de 40 à 100 heures).
• -Janvier 2017.
• +Mars 2018.