• -Principe actif: Donepezili hydrochloridum.
• -Excipients: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso obducto
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 5 mg et 10 mg de Donepezili hydrochloridum.
• -
• +Principes actifs
• +Donepezili hydrochloridum.
• +Excipients
• +Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso obducto.
• +
• +
• -Des essais cliniques contrôlés ont montré que 5 mg et 10 mg de donépézil une fois par jour sont des doses efficaces. Bien que la dose de 10 mg ne se soit pas révélée meilleure de manière statistiquement significative, les résultats indiquent que certains patients peuvent tirer profit d'une dose plus élevée.
• -Le traitement sera instauré à la dose de 5 mg une fois par jour. La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins un mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du donépézil. Après l'évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.
• -La dose journalière maximale recommandée est de 10 mg. Des doses journalières supérieures à 10 mg n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques.
• -Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que les avantages dépassent les risques pour le patient. C'est pourquoi le rapport bénéfices/risques de Donépézil Spirig HC doit être régulièrement évalué en fonction des performances cognitives et des activités quotidiennes ainsi que de la tolérance.
• +Des essais cliniques contrôlés ont montré que 5 mg et 10 mg de donépézil en une seule prise quotidienne sont des doses efficaces. Bien que la dose de 10 mg ne se soit pas révélée meilleure de manière statistiquement significative, les résultats indiquent que certains patients peuvent tirer profit d'une dose plus élevée.
• +Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour en une seule prise quotidienne. La posologie de 5 mg/jour doit être maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du donépézil. Après l'évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.
• +La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Des doses quotidiennes supérieures à 10 mg n'ont pas été étudiées.
• +Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que les bénéfices dépassent les risques pour le patient. C'est pourquoi le rapport bénéfices/risques de Donépézil Spirig HC doit être régulièrement évalué en prenant en compte les performances cognitives et les activités quotidiennes ainsi que de la tolérance.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale
• +Le même schéma posologique s'applique aux patients présentant une atteinte rénale ou un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (voir également «Pharmacocinétique»).
• +Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique compensée (Child Pugh A et B), la dose quotidienne maximale est de 5 mg.
• -Le même schéma posologique s'applique au sujet âgé.
• -Atteinte rénale ou hépatique
• -Le même schéma posologique s'applique aux patients ayant une atteinte rénale ou un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• -Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique compensée (Child Pugh A et B), la dose journalière maximale est de 5 mg.
• +Le même schéma posologique s'applique aux sujets âgés.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Donépézil Spirig HC n'ayant pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent, son administration aux enfants et aux adolescents n'est pas recommandée.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Donépézil Spirig HC n'ayant pas été étudiées chez les enfants et les adolescent, son administration aux enfants et aux adolescents n'est pas recommandée.
• -Donépézil Spirig HC doit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. Lors de l'apparition de troubles du sommeil, la prise des comprimés peut être différée au matin, pour autant que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.
• +Donépézil Spirig HC doit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. En cas de troubles du sommeil, la prise des comprimés peut être différée au matin, à condition que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.
• -Donépézil Spirig HC ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (Child Pugh C).
• +Donépézil Spirig HC ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose du foie décompensée (Child Pugh C).
• -En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, le donépézil peut renforcer une relaxation musculaire de type succinylcholine lors d'une narcose.
• +En tant qu'inhibiteur du cholinestérase, le donépézil peut renforcer une relaxation musculaire de type succinylcholine lors d'une narcose.
• -En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur le rythme cardiaque, provoquant par exemple une bradycardie. L'éventualité de cet effet doit être prise en compte notamment chez les patients atteints d'un syndrome sinusal ou d'autres troubles du système de conduction cardiaque supraventriculaire, tels qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.
• +En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque, provoquant par exemple une bradycardie. La survenue éventuelle de cet effet doit être prise en compte notamment chez les patients atteints d'un syndrome sinusal ou d'autres troubles du système de conduction cardiaque supraventriculaire, tels qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.
• -Les cholinomimétiques peuvent augmenter la production d'acide gastrique. Les patients présentant un risque élevé d'ulcères gastriques, comme par exemple les patients présentant des antécédents d'ulcères ou ceux qui suivent un traitement concomitant par des AINS, seront surveillés. Toutefois, dans les essais cliniques, l'incidence des ulcères peptiques et des hémorragies gastro-intestinales n'était pas plus élevée dans le groupe traité par le donépézil que dans celui sous placebo.
• +Les cholinomimétiques peuvent augmenter la production d'acide gastrique. Les patients présentant un risque élevé d'ulcères gastriques, tels que les patients présentant des antécédents d'ulcères ou ceux qui suivent un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent être surveillés. Toutefois, dans les essais cliniques, l'incidence des ulcères peptiques et des hémorragies gastro-intestinales n'était pas plus élevée dans le groupe traité par le donépézil que dans celui sous placebo.
• -On admet que les cholinergiques peuvent déclencher des crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.
• +On admet que les cholinergiques peuvent déclencher des convulsions généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.
• -Syndrome malin des neuroleptiques (SMN):
• -Il existe de très rares rapports de SMN, une maladie potentiellement mortelle, caractérisée, entre autres, par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une modification de l'état de conscience, une augmentation du taux de créatine-phosphokinase sérique, en lien avec le donépézil, en particulier chez des patients traités de manière concomitante par des antipsychotiques. Elle peut aussi se manifester par d'autres signes: myoglobinurie (rhabdomyolyse) et défaillance rénale aigüe. Si un patient développe des signes ou des symptômes suggérant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes cliniques d'un SMN, le traitement doit être interrompu.
• -Appareil respiratoire
• -Étant donné leur action cholinergique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec prudence aux patients présentant des antécédents d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives.
• -L'administration concomitante de donépézil avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.
• -Les comprimés pelliculés de Donépézil Spirig HC contiennent du lactose. Les patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés de Donépézil Spirig HC.
• +Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
• +Il existe de très rares rapports de SMN, une maladie potentiellement mortelle, caractérisée, entre autres, par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une altération de l'état de conscience, une augmentation du taux de créatine-phosphokinase sérique, en lien avec le donépézil, en particulier chez des patients traités de manière concomitante par des antipsychotiques. Elle peut aussi se manifester par d'autres signes: myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aigüe. Si un patient développe des signes ou des symptômes suggérant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes cliniques d'un SMN, le traitement doit être interrompu.
• +Poumons
• +Étant donné leur effet cholinergique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec prudence aux patients présentant des antécédents d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives.
• +L'administration concomitante de donépézil avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, ainsi qu'avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.
• +Les comprimés pelliculés de Donépézil Spirig HC contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Trois études cliniques de 6 mois réalisées avec des personnes remplissant les critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible ont été effectuées.
• +Trois études cliniques de 6 mois réalisées avec des sujets remplissant les critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible ont été effectuées.
• - Etude 1 Etude 2 Etude 3
• -Donépézil 5 mg 1,0% (2/198); p= 0,17* 1,9% (4/208); p= 0,37* 1,7% (11/648); p<0,02*
• -Donépézil 10 mg 2,4% (5/206); p= 0,57* 1,4% (3/215); p= 0,63*
• -Placebo 3,5% (7/199) 0,5% (1/193) 0,0% (0/326)
• + Étude 1 Étude 2 Étude 3
• +Donépézil 5 mg 1.0% (2/198) p = 0.17* 1.9% (4/208) p = 0.37* 1.7% (11/648) p <0.02*
• +Donépézil 10 mg 2.4% (5/206) p = 0.57* 1.4% (3/215) p = 0.63* –
• +Placebo 3.5% (7/199) 0.5% (1/193) 0.0% (0/326)
• - Etudes 1-3 combinées
• -Donépézil 5 mg + 10 mg 1,7% (25/1475); p= 0,35*
• -Placebo 1,1% (8/718)
• + Études 1-3 combinées
• +Donépézil 5 mg & 10 mg 1.7% (25/1475) p = 0.35*
• +Placebo 1.1% (8/718)
• -* test exact de Fisher (bilatéral).
• -La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit du donépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires à issue fatale ou non fatale a montré qu'il n'y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements entre le groupe donépézil et le groupe placebo.
• -Considérant les résultats poolés d'essais portant sur la maladie d'Alzheimer (n = 4146), ainsi que d'autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n = 6888), le taux de mortalité est numériquement plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe donépézil.
• +* test exact de Fisher (bilatéral)
• +La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit du donépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires graves à issue fatale ou non fatale a montré qu'il n'y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements au sein du groupe donépézil en comparaison du groupe placebo.
• +Considérant les résultats poolés d'essais portant sur la maladie d'Alzheimer (n = 4'146), ainsi que d'autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n = 6'888), le taux de mortalité est numériquement plus élevé dans le groupe placebo en comparaison des groupes sous donépézil.
• -Le métabolisme du donépézil est lent et ne semble pas saturable aux doses thérapeutiques administrées. Ce constat rejoint l'observation selon laquelle le donépézil et/ou l'un de ses quelconques métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine, de la digoxine, de la rispéridone, de la sertraline ou du kétoconazole chez l'être humain. Le métabolisme du donépézil n'est pas influencé par l'administration concomitante de donépézil et de digoxine, de cimétidine, de thioridazine, de rispéridone, de carbidopa/lévodopa ou de sertraline. Dans une étude réalisée auprès de patients parkinsoniens sous traitement optimal par carbidopa/lévodopa, l'administration de donépézil pendant 21 jours a augmenté les taux sanguins de lévodopa et de carbidopa. Dans le cas de la lévodopa, l'augmentation était de 20 à 30%, sans toutefois être cliniquement pertinente. Dans cette étude, aucun effet sur l'activité motrice n'a été observé.
• -L'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 comme p.ex. le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inhibiteurs du CYP2D6 comme la quinidine en même temps que le donépézil peut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans une étude sur des volontaires sains, le kétoconazole a induit une augmentation d'environ 30% des concentrations moyennes de donépézil. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement significative. Dans des études in vitro, le donépézil n'a montré aucun signe ou de faibles signes d'inhibition directe du CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Le métabolisme du donépézil est lent et ne semble pas saturable aux doses thérapeutiques administrées. Ce constat rejoint l'observation selon laquelle le donépézil et/ou un de ses quelconques métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine, de la digoxine, de la rispéridone, de la sertraline ou du kétoconazole chez l'être humain. Le métabolisme du donépézil n'est pas influencé par l'administration concomitante de donépézil et de digoxine, de cimétidine, de thioridazine, de rispéridone, de carbidopa/lévodopa ou de sertraline. Dans une étude réalisée auprès de patients parkinsoniens sous traitement optimal par carbidopa/lévodopa, l'administration de donépézil pendant 21 jours a augmenté les taux sanguins de lévodopa et de carbidopa. Dans le cas de la lévodopa, l'augmentation était de 20 à 30 %, sans toutefois être cliniquement pertinente. Dans cette étude, aucun effet sur l'activité motrice n'a été observé.
• +L'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inhibiteurs du CYP2D6 comme la quinidine en même temps que le donépézil peut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans une étude sur des volontaires sains, le kétoconazole a induit une augmentation d'environ 30 % des concentrations moyennes de donépézil. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement significative. Dans des études in vitro, le donépézil n'a montré aucun signe ou de faibles signes d'inhibition directe des CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives.
• -Aucune donnée sur les interactions avec l'acénocoumarol et le phenprocoumone n'est disponible.
• -Le donépézil a toutefois un potentiel d'interaction avec les médications anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement concomitant par des substances telles que la succinylcholine, qui est métabolisée par la cholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étude in vitro n'a toutefois mis en évidence que des effets minimes du donépézil sur l'hydrolyse de la succinylcholine.
• +Aucune donnée sur les interactions avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'est disponible.
• +Le donépézil a toutefois un potentiel d'interaction avec les médicaments anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement simultané par des substances telles que la succinylcholine, qui est métabolisée par la cholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étude in vitro n'a toutefois mis en évidence que des effets minimes du donépézil sur l'hydrolyse de la succinylcholine.
• -Dans une étude menée sur 12 volontaires sains, l'administration répétée de 5 mg de donépézil (à l'état d'équilibre) n'a pas modifié notablement la pharmacocinétique d'une dose unique de 50 mg de thioridazine.
• -Grossesse/Allaitement
• +Dans une étude menée sur 12 volontaires sains, l'administration répétée de 5 mg de donépézil (à l'état d'équilibre) n'a pas influencé notablement la pharmacocinétique d'une dose unique de 50 mg de thioridazine.
• +Grossesse, allaitement
• -Durant la grossesse, Donépézil Spirig HC ne devrait pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Durant la grossesse, Donépézil Spirig HC ne doit pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue.
• -La maladie d'Alzheimer peut altérer l'aptitude à participer activement à la circulation routière et à utiliser des machines. Par ailleurs, le donépézil peut, particulièrement au début du traitement ou lors d'une augmentation de la dose, provoquer de la fatigue, des vertiges et des crampes musculaires. Le médecin traitant devra évaluer régulièrement la capacité des patients Alzheimer à prendre part activement au trafic routier et à utiliser des machines.
• +La maladie d'Alzheimer peut altérer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Par ailleurs, le donépézil peut, particulièrement au début du traitement ou lors d'une augmentation de la dose, provoquer de la fatigue, des étourdissements et des crampes musculaires. Le médecin traitant devra évaluer régulièrement l'aptitude des patients Alzheimer à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables survenus plus fréquemment que de manière isolée sont répertoriés par classes d'organes et en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables survenus plus fréquemment que de manière isolée sont répertoriés par classes d'organes et en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Fréquents: syncopes, vertiges, insomnie, fatigue.
• +Fréquents: syncopes, étourdissements, insomnie, fatigue.
• -En examinant les patients présentant des syncopes ou des convulsions, il faut envisager la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lors de l'examen des patients présentant des syncopes ou des convulsions, il faut envisager la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rares: bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: diarrhée (10%), nausées (11%).
• +Rares: bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire.
• +Affections gastro-intestinaux
• +Très fréquents: diarrhée (10 %), nausées (11 %).
• -Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-duodénal.
• +Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastrique et duodénal.
• -Fréquents: éruption cutanée, prurit.
• +Fréquents: rash, prurit.
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -La dose létale moyenne estimée pour une administration unique de donépézil est de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. À des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, hypersalivation, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.
• -Un surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une hypersalivation, des sueurs, une bradycardie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible, pouvant conduire au décès si les muscles respiratoires sont affectés.
• -Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront instaurées. Des anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent servir d'antidote en cas de surdosage de donépézil. L'administration de sulfate d'atropine en IV en augmentant progressivement la dose jusqu'à l'obtention de l'effet désiré est recommandée.
• -Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l'administration concomitante d'autres cholinomimétiques et d'anticholinergiques quaternaires (comme p.ex. le glycopyrrolate). On ignore si le donépézil et/ou ses métabolites sont dialysables (par hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
• +La dose létale moyenne estimée pour une administration unique de donépézil est de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. À des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, sialorrhée, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une sialorrhée, des sécrétions de sueur, une bradycardie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible, pouvant conduire au décès si les muscles respiratoires sont affectés.
• +Traitement
• +Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront mises en Å“uvre. Des anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent servir d'antidote en cas de surdosage de donépézil. L'administration i.v. de sulfate d'atropine en augmentant progressivement la dose jusqu'à l'obtention de l'effet désiré est recommandée.
• +Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l'administration concomitante d'autres cholinomimétiques et d'anticholinergiques quaternaires (tels que le glycopyrrolate). On ignore si le donépézil et/ou ses métabolites sont dialysables (par hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
• -Code ATC: N06DA02
• +Code ATC
• +N06DA02
• -Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.
• -Pharmacodynamie
• -En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activité de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamie du donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.
• +Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1'000 fois supérieure à celle qu'il exerce sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase rencontrée principalement hors du système nerveux central.
• +Pharmacodynamique
• +En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activité de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamique du donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.
• -Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré qu'une fois l'état d'équilibre atteint, une seule administration journalière de 5 mg de donépézil entraîne une inhibition de l'activité de l'AChE de l'ordre de 63,5%, valeur qui s'élève à 77,3% pour 10 mg de donépézil. L'activité de l'AChE était mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration de donépézil. L'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) provoquée par le donépézil dans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques de donépézil, l'inhibition de l'AChE et les modifications sur l'échelle d'évaluation ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAS-cog est sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l'orientation, l'attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.
• -Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre le donépézil (5 et 10 mg en une seule prise journalière) et le placebo sur toutes les mesures faites avec les deux procédés d'évaluation d'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Le donépézil n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.
• +Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré qu'une fois l'état d'équilibre atteint, une seule administration quotidienne de 5 mg de donépézil entraîne une inhibition de l'activité de l'AChE de l'ordre de 63.5 %, valeur qui s'élève à 77.3 % pour 10 mg de donépézil. L'activité de l'AChE était mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration de donépézil. L'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) provoquée par le donépézil dans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques de donépézil, l'inhibition de l'AChE et les modifications sur l'échelle d'évaluation ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAS-cog est sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l'orientation, l'attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.
• +Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre le donépézil (5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures effectuées avec les deux procédés d'évaluation de l'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Le donépézil n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.
• -L'administration orale de donépézil entraîne des taux plasmatiques reproductibles. La concentration maximale est atteinte 3 à 4 heures après l'administration. L'augmentation de la concentration plasmatique et de l'AUC est proportionnelle à la dose administrée. La demi-vie terminale est d'environ 70 heures, de sorte que l'administration d'une dose par jour permet d'atteindre progressivement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre, environ 2 à 3 semaines après le début du traitement. Une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique du donépézil et, par conséquent, son activité pharmacodynamique ne subissent plus que d'infimes variations. La concentration maximale moyenne est de 34,1 ng/ml pour la dose de 5 mg et de 60,5 ng/ml pour la dose de 10 mg.
• +L'administration orale de donépézil entraîne des taux plasmatiques reproductibles. La concentration maximale est atteinte 3 à 4 heures après l'administration. L'augmentation de la concentration plasmatique et de l'AUC est proportionnelle à la dose administrée. La demi-vie terminale est d'environ 70 heures, de sorte que l'administration d'une dose par jour permet d'atteindre progressivement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre, environ 2 à 3 semaines après le début du traitement. Une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique du donépézil et, par conséquent, son activité pharmacodynamique ne subissent plus que d'infimes variations. La concentration maximale moyenne est de 34.1 ng/ml pour la dose de 5 mg et de 60.5 ng/ml pour la dose de 10 mg.
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1000 ng/ml). La distribution du donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au carbone 14, 28% de la radioactivité n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le donépézil et/ou ses métabolites peuvent rester dans l'organisme pendant plus de 10 jours.
• -Le rapport moyen des concentrations entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est de 15,7%.
• -Métabolisme et élimination
• -Le donépézil subit un métabolisme hépatique et la principale voie d'élimination, tant de la substance initiale que de ses métabolites, est rénale. En effet, 79% de la dose récupérée ont été retrouvés dans les urines et les 21% restants dans les fèces. De plus, la substance initiale donépézil est le principal produit d'élimination dans l'urine. Les principaux métabolites du donépézil sont les métabolites suivants: M1 et M2 (par O-désalkylation et hydroxylation), M11 et M12 (par glucuronisation de M1 et M2), M4 (par hydrolyse) et M6 (par N-oxydation).
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96 % environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75 %) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21 %), à des concentrations allant de 2 à 1'000 ng/ml). La distribution du donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au carbone 14, 28 % de la radioactivité n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le donépézil et/ou ses métabolites restent dans l'organisme pendant plus de 10 jours.
• +Le rapport moyen des concentrations entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma était de 15.7 %.
• +Métabolisme et Élimination
• +Le donépézil subit un métabolisme hépatique et la principale voie d'élimination, tant de la substance initiale que de ses métabolites, est rénale. En effet, 79 % de la dose récupérée ont été retrouvés dans les urines et les 21 % restants dans les fèces. De plus, la substance initiale donépézil est le principal produit d'élimination dans l'urine. Les principaux métabolites du donépézil sont les métabolites suivants: M1 et M2 (par O-désalkylation et hydroxylation), M11 et M12 (par glucuronisation de M1 et M2), M4 (par hydrolyse) et M6 (par N-oxydation).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration d'une dose unique, la clairance du donépézil est réduite d'environ 20 % chez le porteur d'une cirrhose alcoolique stable (ALAT, ASAT: normal à environ quatre fois la valeur supérieure de la norme), par rapport au patient ayant une fonction hépatique intacte. Chez les femmes atteintes de cirrhose du foie stable (Child Pugh A et B), un doublement de l'ASC du donépézil a été observé. Un ajustement de la dose initiale (5 mg) n'est pas nécessaire. Une augmentation éventuelle de la dose à 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi») nécessite une surveillance particulièrement stricte. Donépézil Spirig HC ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose du foie décompensée (Child Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après administration d'une dose unique et de doses multiples, la clairance du donépézil ne subit pas de modification chez l'insuffisant rénal; une adaptation posologique n'est donc pas nécessaire.
• +
• -Affection rénale
• -Après administration d'une dose unique et de doses multiples, la clairance du donépézil ne subit pas de modification chez l'insuffisant rénal; une adaptation posologique n'est donc pas nécessaire.
• -Affection hépatique
• -Après administration d'une dose unique, la clairance du donépézil est réduite d'environ 20% chez le porteur d'une cirrhose alcoolique stable (ALAT, ASAT: normal à environ 4 fois la valeur supérieure de la norme), par rapport au patient ayant une fonction hépatique intacte. Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique stable (Child Pugh A et B), un doublement de l'AUC du donépézil a été observé. Un ajustement de la dose initiale (5 mg) n'est pas nécessaire. Une augmentation éventuelle de la dose à 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi») nécessite une surveillance particulièrement stricte. Donépézil Spirig HC ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (Child Pugh C).
• -Sexe, appartenance ethnique, nicotine
• -Ni le sexe ni l'appartenance ethnique ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du donépézil.
• +Sexe, origine ethnique, nicotine
• +Ni le sexe ni l'origine ethnique ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du donépézil.
• -Le donépézil n'a pas montré d'action mutagène dans les tests de mutation sur des cellules de bactéries et de mammifères. Des effets clastogènes isolés ont été observés in vitro à des concentrations déjà toxiques pour les cellules et supérieures à 3000 fois les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre. Dans un modèle de micronoyau de souris, aucun effet clastogène ou autre effet génotoxique n'a été constaté in vivo. Les études de cancérogénicité de longue durée n'ont mis en évidence aucun potentiel oncogène chez le rat et la souris.
• -Des études tératologiques conduites sur des femelles de rats gravides avec une dose de donépézil environ 80 fois plus forte que la dose normale chez l'être humain, ainsi que sur des lapines avec une dose 50 fois plus forte, n'ont fourni aucun signe indiquant un éventuel effet potentiel tératogène. Toutefois, un essai conduit sur des femelles de rats gravides auxquelles environ 50 fois la dose prescrite chez l'être humain avait été administrée du 17e jour gestationnel au 20e jour suivant la mise bas, a révélé une légère augmentation du nombre des mort-nés et une diminution du taux de survie jusqu'au 4e jour après la naissance. En revanche, la dose immédiatement inférieure testée (environ 15 fois la dose recommandée chez l'être humain) n'a entraîné aucun effet de ce genre.
• +Le donépézil n'a pas montré d'action mutagène dans les tests de mutation sur des cellules de bactéries et de mammifères. Des effets clastogènes isolés ont été observés in vitro à des concentrations déjà toxiques pour les cellules et supérieures à 3'000 fois les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre. Dans un modèle de micronoyau de souris, aucun effet clastogène ou autre effet génotoxique n'a été constaté in vivo. Les études de cancérogénicité de longue durée n'ont mis en évidence aucun potentiel oncogène chez le rat et la souris.
• +Des études tératologiques conduites sur des rats gravides avec une dose de donépézil environ 80 fois plus forte que la dose normale chez l'être humain, ainsi que sur des lapines avec une dose 50 fois plus forte, n'ont fourni aucun signe indiquant un éventuel effet potentiel tératogène. Toutefois, un essai conduit sur des rats gravides auxquelles environ 50 fois la dose prescrite chez l'être humain avait été administrée du 17e jour gestationnel au 20e jour suivant la mise bas, a révélé une légère augmentation du nombre des mort-nés et une diminution du taux de survie jusqu'au 4e jour après la naissance. En revanche, la dose immédiatement inférieure testée (environ 15 fois la dose recommandée chez l'être humain) n'a entraîné aucun effet de ce genre.
• -Donépézil Spirig HC ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver Donépézil Spirig HC à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de la portée des enfants.
• +Donépézil Spirig HC ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver Donépézil Spirig HC à température ne dépassant pas 30°C et hors de portée des enfants.
• -62829 (Swissmedic).
• +62829 (Swissmedic)
• -Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• -Décembre 2017.
• +Octobre 2020