• -L''efficacité et la sécurité de Tecfidera n''ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 10 ans. Chez les enfants dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques (n=7 patients).
• +L'efficacité et la sécurité de Tecfidera n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 10 ans. Chez les enfants dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques (n=7 patients).
• -Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou suspicion de LMP.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou suspicion de LEMP.
• -Début du traitement pendant la grossesse.
• -En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Tecfidera dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant.
• -Chez les patients adultes, le traitement par Tecfidera doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0× 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5× 109/l. Il est conseillé d'interrompre le traitement par Tecfidera chez les patients dont l'âge est compris entre 13 et moins de 18 ans, dont la numération lymphocytaire persiste durant plus de 6 mois à des valeurs <0,5× 109/l. La numération lymphocytaire dot être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• +En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Tecfidera dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LEMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant.
• +Chez les patients adultes, le traitement par Tecfidera doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0× 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5× 109/l. Il est conseillé d'interrompre le traitement par Tecfidera chez les patients dont l'âge est compris entre 13 et moins de 18 ans, dont la numération lymphocytaire persiste durant plus de 6 mois à des valeurs <0,5× 109/l. La numération lymphocytaire dot être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LEMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• -Infections opportunistes / Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
• -Sous Tecfidera et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (<0,91×109/l). Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère.
• -La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par ex. la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Tecfidera doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.
• -Des cas de LMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Tecfidera et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
• -Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LMP chez les patients traités par Tecfidera. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par Tecfidera. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.
• +Infections opportunistes / Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +Sous Tecfidera et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (<0,91×109/l). Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère.
• +La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LEMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LEMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par ex. la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Tecfidera doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LEMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.
• +Des cas de LEMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Tecfidera et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
• +Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LEMP chez les patients traités par Tecfidera. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par Tecfidera. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.
• +Syndrome de Fanconi
• +Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthylfumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique, et utilisé pour traiter le psoriasis. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par le diméthylfumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants: protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut également survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.
• +
• -Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate (Tecfidera). Diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'éthinylestradiol. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que Tecfidera ait une influence sur l'exposition de celles-ci.
• +Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate (Tecfidera). Le diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'éthinylestradiol. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que Tecfidera ait une influence sur l'exposition de ceux-ci.
• -Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par Tecfidera ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques). Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous Tecfidera par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par Tecfidera peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par Tecfidera.
• +Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par Tecfidera ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques).
• +Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous Tecfidera par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par Tecfidera peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par Tecfidera.
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez la femme enceinte. L'instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées. Tecfidera n'est pas recommandé pendant la grossesse. Si une femme tombe enceinte pendant le traitement par Tecfidera, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'état clinique de la patiente nécessite absolument un traitement et que le bénéfice potentiel justifie le risque éventuel pour le fœtus.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Dans un registre des grossesses portant sur Tecfidera, 397 patientes enceintes atteintes de SEP ont fait l'objet d'un suivi prospectif. Au total, 395 patientes ont eu leur exposition la plus précoce à Tecfidera durant le premier trimestre et la durée médiane d'exposition au traitement pendant la grossesse était de 5 semaines de gestation (intervalle: de 0 à 40 semaines). L'exposition à Tecfidera n'a pas augmenté la fréquence des avortements spontanés ou des malformations congénitales sévères par rapport aux fréquences rapportées dans la population générale. Il n'existe cependant pas de données suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez la femme enceinte. Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• -Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu Tecfidera et ont été suivis pendant une période maximale de douze ans; l'exposition globale a été équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• +Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu Tecfidera et ont été suivis pendant une période maximale de treize ans; l'exposition globale a été équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• -Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale >2 fois la LSN) après l'administration de Tecfidera ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale >2 fois la LSN) après l'administration de Tecfidera ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
• -Des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0,91× 109/l) après l'administration de Tecfidera. Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +Des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0,91× 109/l) après l'administration de Tecfidera. Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1'234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• +Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• -Chez les rats males soumis à une exposition correspondant à environ 1,5 fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• +Chez les rats mâles soumis à une exposition correspondant à environ 1,5 fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• -Toxicité de reproduction
• +Toxicité pour la reproduction
• -Conserver en dessous de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver en dessous de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Juin 2022
• +Février 2024.