• -Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0.5× 109/l ou de leucopénie <3.0× 109/l. Avant de commencer un traitement par Tecfidera, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.
• +Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0.5× 109/l ou de leucopénie <3.0× 109/l. Avant de commencer un traitement par Tecfidera, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée persistante).
• +En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d’une lymphopénie d’intensité modérée à sévère, le risque d’infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d’arrêter Tecfidera dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l pendant plus de 6 mois.
• -Au cours des études cliniques menées avec Tecfidera, la réduction du nombre de lymphocytes n'a pas été associée à une augmentation de la fréquence des infections. Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Tecfidera, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
• +Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Tecfidera, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
• -Un cas de LMP avec issue fatale s'est produit dans le cadre d'un essai clinique chez un sujet sous traitement par Tecfidera. Ce cas est survenu dans un contexte de lymphopénie sévère prolongée qui constitue un facteur de risque connu d'infections opportunistes, comme p.ex. la LMP. Les données disponibles concernant d'autres cas de LMP survenues sous des traitements par des esters d'acide fumarique parlent en faveur d'une telle relation. D'autres cas de LMP ont été signalés sous Tecfidera. En cas de LMP confirmée, la cause était attribuée à une exposition antérieure prolongée au natalizumab, qui est un facteur de risque connu de LMP. La prudence est donc de mise en cas de substitution d'autres immunosuppresseurs par Tecfidera et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
• +Des cas de LMP ont été rapportés sous Tecfidera chez des patients présentant une lymphopénie modérée à sévère persistante. Les données disponibles concernant d'autres cas de LMP survenues sous des traitements par des esters d'acide fumarique parlent en faveur d'une telle relation.
• +La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d’une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par exemple la forme d’une faiblesse progressive d’une moitié du corps ou d’une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d’une désorientation, susceptibles d’entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L’administration de Tecfidera doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.
• +Des cas de LMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d’un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Tecfidera et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
• +Les tests sériques des anticorps anti-JCV n’ont pas été validés pour la détermination du risque de LMP chez les patients traités par Tecfidera. Si l’on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l’influence d’une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n’a pas été étudiée chez les patients traités par Tecfidera. Il faut aussi être conscient du fait qu’un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d’une numération lymphocytaire normale) n’exclut pas la possibilité d’une infection ultérieure par le JCV.
• +
• -Une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes tubulaires a été observée dans les reins de souris et de rats. La pertinence clinique de cette observation est incertaine, mais représente éventuellement un risque pour l'être humain. Des adénomes ont été observés dans les testicules de rats. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue. Les papillomes et carcinomes épidermoïdes observés dans le pré-estomac de souris ne sont vraisemblablement pas significatifs, car l'être humain ne possède pas de pré-estomac.
• +Une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes tubulaires rénaux a été observée dans les reins de souris et de rats. La pertinence clinique de cette observation est incertaine, mais représente éventuellement un risque pour l'être humain. Des adénomes ont été observés dans les testicules de rats. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue. Les papillomes et carcinomes épidermoïdes observés dans le pré-estomac de souris ne sont vraisemblablement pas significatifs, car l'être humain ne possède pas de pré-estomac.
• +Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate (Tecfidera). Diméthylfumarate n’a pas montré d’effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l’ethinylestradiole. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d’autres progestatifs. Il n’est pas attendu que Tecfidera ait une influence sur l’exposition de celles-ci.
• +
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinaux
• -Troubles cutanés et des tissus cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
• +Des cas de LMP sont survenus après l’administration de Tecfidera chez des patients présentant une lymphopénie modérée à sévère persistante.
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas de surdosage de Tecfidera, une surveillance et un traitement de soutien sont recommandés en fonction de l'indication médicale. Aucune mesure thérapeutique visant à accélérer l'élimination, ni aucun antidote ne sont connus.
• +Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes décrits ont correspondu au profil d’effets indésirables connu de Tecfidera. En cas de surdosage de Tecfidera, une surveillance et un traitement de soutien sont recommandés en fonction de l'indication médicale. Aucune mesure thérapeutique visant à accélérer l'élimination, ni aucun antidote ne sont connus.
• -Dans les études précliniques et cliniques, Tecfidera a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines proinflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
• +Dans les études précliniques et cliniques, Tecfidera a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
• -Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez la souris, l'incidence des carcinomes à cellules rénales a augmenté à la dose de 75 mg/kg/jour, c.-à-d. à une exposition (basée sur l'AUC) correspondant à la dose recommandée chez l'être humain. Chez le rat, l'incidence des carcinomes à cellules rénales a augmenté à la dose de 100 mg/kg/jour, c.-à-d. à une exposition correspondant à environ trois fois la dose recommandée chez l'être humain. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
• -Chez le rat mâle, une incidence accrue d'adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes des cellules de Leydig) a été observée à une exposition correspondant à 1.5 fois la dose recommandée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• -L'incidence des papillomes et des carcinomes épidermoïdes dans la partie non glandulaire de l'estomac (rumen) a été augmentée chez la souris à une exposition correspondant à la dose recommandée pour l'être humain, et chez le rat à une exposition inférieure à la dose recommandée pour l'être humain. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des rongeurs.
• +Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l’incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c’est-à-dire après une expostition comparable à l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l’incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c’est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
• +Chez les rats males soumis à une exposition correspondant à environ 1.5 fois l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l’incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• +L’incidence des papilomes et des carcinomes épidermoïdes de la partie non glandulaire de l’estomac (Pars proventricularis) a été accrue chez les souris lors d’une exposition correspondant à l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée et chez les rats lors d’une exposition inférieure à l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des rongeurs.
• -L'administration orale de diméthylfumarate à des rats mâles à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, jusqu'à la dose testée la plus élevée (correspondant à au moins 2 fois la dose recommandée, sur la base de l'AUC).
• +L'administration orale de diméthylfumarate à des rats mâles à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, jusqu'à la dose testée la plus élevée (au moins deux fois l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée).
• -Mai 2017.
• +Juillet 2017.