• -Microcomprimés gastro-résistants
• -Cellulose microcristalline
• -Croscarmellose sodique
• -Talc
• -Silice colloïdale anhydre
• -Stéarate de magnésium
• -Triéthylcitrate
• -Copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1)
• -Dispersion de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) 30%
• -Siméticone
• -Laurylsulfate de sodium
• -Polysorbate 80
• -Enveloppe de la gélule et inscription
• -Gélatine
• -Dioxyde de titane (E171)
• -Bleu brillant FCF (E133)
• -Oxyde de fer jaune (E172)
• -Gomme-laque
• -Hydroxyde de potassium
• -Oxyde de fer noir (E172)
• +Microcomprimés gastrorésistants
• +Croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, talc (seulement pour la gélule de 120 mg), silice colloïdale anhydre, enrobage: copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), dispersion de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) 30%, polysorbate 80, laurylsulfate de sodium, triéthylcitrate, talc, siméticone, enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), bleu brillant FCF (E 133), encre d'impression: gomme-laque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172).
• +Une gélule de 120 mg contient 1,37 mg de sodium et une gélule de 240 mg contient 1,69 mg de sodium.
• -Les gélules ou leur contenu ne doivent être ni écrasées, ni partagées, ni dissoutes, ni sucées, ni mâchées, car l'enrobage gastro-résistant des micro-comprimés améliore la tolérance gastro-intestinale.
• -Posologie
• +Les gélules ou leur contenu ne doivent être ni écrasées, ni partagées, ni dissoutes, ni sucées, ni mâchées, car l'enrobage gastrorésistant des micro-comprimés améliore la tolérance gastro-intestinale.
• +Posologie usuelle
• -Groupes de patients particuliers
• +Instructions posologiques particulières
• -Leucopénie < 3,0 x 109/l.
• -Lymphopénie < 0,5 x 109/l.
• +Leucopénie <3,0× 109/l.
• +Lymphopénie <0,5×109/l.
• -Avant de commencer un traitement par Tecfidera, un hémogramme complet actuel avec formule lymphocytaire doit être réalisé. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale, il convient d'en rechercher les causes possibles de manière approfondie avant l'instauration du traitement par Tecfidera. Tecfidera peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par Tecfidera, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes < 0,5 x 109/l et un nombre de leucocytes < 3,0 x 109/l ont été observés chez 6-7% des patients traités par Tecfidera. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0,5 x 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0,5 x 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire < 0,5 x 109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
• -Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par Tecfidera a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (< 0,5 × 109/l) persistante (six mois ou plus) [2% de la population globale] (voir «Effets indésirables»).
• +Avant de commencer un traitement par Tecfidera, un hémogramme complet actuel avec formule lymphocytaire doit être réalisé. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale, il convient d'en rechercher les causes possibles de manière approfondie avant l'instauration du traitement par Tecfidera.
• +Tecfidera peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par Tecfidera, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes <0,5× 109/l et un nombre de leucocytes <3,0× 109/l ont été observés chez 6-7% des patients traités par Tecfidera. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5× 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5× 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire <0,5× 109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
• +Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par Tecfidera a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (<0,5× 109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).
• -Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie < 0,5 x 109/l ou de leucopénie < 3,0 x 109/l. Avant de commencer un traitement par Tecfidera, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5 x 109/l et < 0,8 x 109/l (lymphopénie modérée persistante).
• -En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Tecfidera dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5 x 109/l et < 0,8 x 109/l pendant plus de 6 mois.
• -Le traitement par Tecfidera doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux < 3,0 x 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes < 0,5 x 109/l. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• +Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0,.5× 109/l ou de leucopénie <3,0 × 109/l. Avant de commencer un traitement par Tecfidera, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée persistante).
• +En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Tecfidera dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l pendant plus de 6 mois.
• +Le traitement par Tecfidera doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0× 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5× 109/l. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• -Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection à la médecin au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Tecfidera, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
• -Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
• -Sous Tecfidera et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (<0,91x109/l). Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère.
• -La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par exemple la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Tecfidera doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.
• -Des cas de LMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et / ou d'autres immunosuppresseurs par Tecfidera et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
• +Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection à la médecin ou au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Tecfidera, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
• +Infections opportunistes / Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
• +Sous Tecfidera et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (<0,91×109/l). Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère.
• +La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par ex. la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Tecfidera doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.
• +Des cas de LMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Tecfidera et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
• -Un traitement par Tecfidera n'a pas été évalué chez des patients traités au long cours par des médicaments présentant un risque néphrotoxique potentiel (p.ex. aminoglycosides, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, lithium); la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
• +Un traitement par Tecfidera n'a pas été évalué chez des patients traités au long cours par des médicaments présentant un risque néphrotoxique potentiel (par ex. aminoglycosides, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, lithium); la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
• -Le traitement par Tecfidera peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3 x LSN) et de la bilirubine totale (≥2 x LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.
• +Le traitement par Tecfidera peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3× LSN) et de la bilirubine totale (≥2× LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.
• -Tecfidera peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (p.ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, 34% des patients ont présenté des bouffées congestives au cours du traitement par Tecfidera, contre 5% sous placebo.
• -Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par Tecfidera et se sont améliorés ou ont disparu par la suite. La prise de Tecfidera avec des aliments, la prise passagère préalable d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant ou une réduction transitoire de la dose orale à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la fréquence des bouffées congestives. La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Tecfidera peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (par ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, 34% des patients ont présenté des bouffées congestives au cours du traitement par Tecfidera, contre 5% sous placebo.
• +Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par Tecfidera et se sont améliorés ou ont disparu par la suite. La prise de Tecfidera avec des aliments, la prise passagère préalable d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant ou une réduction transitoire de la dose orale à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la fréquence des bouffées congestives. La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant la prise de Tecfidera, pendant 4 jours, n'a pas modifé le profil pharmacocinétique de Tecfidera et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
• -Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par Tecfidera ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques).
• -Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous Tecfidera par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par Tecfidera peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par Tecfidera.
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et l'administration aux patients sous Tecfidera n'est pas recommandée.
• -Chez les patients utilisant Tecfidera et traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques, le risque d'effets indésirables rénaux (p.ex. de protéinurie) peut être augmenté (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant 30 minutes avant la prise de Tecfidera, pendant 4 jours, n'a pas modifé le profil pharmacocinétique de Tecfidera et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
• +Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par Tecfidera ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques). Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous Tecfidera par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par Tecfidera peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par Tecfidera.
• +Il n’existe pas de données cliniques concernant l’efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par Tecfidera. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et l'administration aux patients sous Tecfidera n'est pas recommandée.
• +Chez les patients utilisant Tecfidera et traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques, le risque d'effets indésirables rénaux (par ex. de protéinurie) peut être augmenté (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions»).
• -Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu Tecfidera et ont été suivis pendant une période maximale de douze ans; l'exposition globale a été équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins cinq ans, et 426 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• -Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1529 patients traités par Tecfidera pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir «Propriétés/effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de Tecfidera deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
• +Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2'513 patients au total ont reçu Tecfidera et ont été suivis pendant une période maximale de douze ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1'169 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• +Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1'529 patients traités par Tecfidera pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2'371 patient-années (voir «Propriétés/effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de Tecfidera deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 jusqu'à <1/10), occasionnels (≥1/1000 jusqu'à <1/100), rares (≥1/10 000 jusqu'à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Affections gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase.
• +Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alaline aminotransferase.
• -Effet indésirable Placebo N=771 240 mg de Tecfidera 2 x par jour N=769
• -Bouffées congestives 33 (4.3%) 265 (34.5%)
• -Rhinopharyngite 159 (20.6%) 170 (22.1%)
• -Diarrhée 83 (10.8%) 107 (13.9%)
• -Infection des voies urinaires 95 (12.3%) 107 (13.9%)
• -Infection des voies respiratoires supérieures 87 (11.3%) 99 (12.9%)
• -Nausées 67 (8.7%) 93 (12.1%)
• -Douleurs abdominales hautes 45 (5.8%) 76 (9.9%)
• -Douleurs abdominales 37 (4.8%) 73 (9.5%)
• -Protéinurie 59 (7.7%) 67 (8.7%)
• -Vomissements 37 (4.8%) 65 (8.5%)
• -Prurit 30 (3.9%) 62 (8.1%)
• -Eruption cutanée 26 (3.4%) 58 (7.5%)
• -Bouffée de chaleur 16 (2.1%) 52 (6.8%)
• -Albumine dans l'urine 27 (3.5%) 46 (6.0%)
• -Augmentation de l'alanine aminotransférase 38 (4.9%) 45 (5.9%)
• -Gastroentérite 28 (3.6%) 42 (5.5%)
• -Erythème 10 (1.3 %) 36 (4.7%)
• -Dyspepsie 20 (2.6%) 35 (4.6%)
• -Microalbuminurie 24 (3.1%) 35 (4.6%)
• -Augmentation de l'aspartate aminotransférase 18 (2.3%) 33 (4.3%)
• -Gastrite 11 (1.4%) 22 (2.9%)
• -Sensation de brûlure 13 (1.7%) 21 (2.7%)
• -Troubles abdominaux 11 (1.4%) 19 (2.5 %)
• -Trouble gastro-intestinal 8 (1.0%) 18 (2.3%)
• -Lymphopénie 2 (0.3%) 18 (2.3%)
• -Hématurie 7 (0.9%) 16 (2.1%)
• -Sécheresse buccale 6 (0.8%) 16 (2.1%)
• -Augmentation de la parathormone dans le sang 6 (0.8%) 15 (2.0%)
• -Sensation de chaleur 2 (0.3%) 15 (2.0%)
• -Rhinorrhée 8 (1.0%) 15 (2.0%)
• -Dermatite allergique 5 (0.6%) 13 (1.7%)
• -Diminution du nombre de leucocytes 1 (0.1%) 13 (1.7%)
• -Dysesthésie 5 (0.6%) 12 (1.6%)
• -Hypersensibilité 2 (0.3%) 11 (1.4%)
• -Perte de poids 3 (0.4%) 11 (1.4%)
• -Otite moyenne 1 (0.1%) 10 (1.3%)
• -Diminution du nombre de lymphocytes 1 (0.1%) 9 (1.2%)
• +Effet indésirable Placebo N=771 240 mg de Tecfidera 2× par jour N=769
• +Bouffées congestives 33 (4,3%) 265 (34,5%)
• +Rhinopharyngite 159 (20,6%) 170 (22,1%)
• +Diarrhée 83 (10,8%) 107 (13,9%)
• +Infection des voies urinaires 95 (12,3%) 107 (13,9%)
• +Infection des voies respiratoires supérieures 87 (11,3%) 99 (12,9%)
• +Nausées 67 (8,7%) 93 (12,1%)
• +Douleurs abdominales hautes 45 (5,8%) 76 (9,9%)
• +Douleurs abdominales 37 (4,8%) 73 (9,5%)
• +Protéinurie 59 (7,7%) 67 (8,7%)
• +Vomissements 37 (4,8%) 65 (8,5%)
• +Prurit 30 (3,9%) 62 (8,1%)
• +Eruption cutanée 26 (3,4%) 58 (7,5%)
• +Bouffée de chaleur 16 (2,1%) 52 (6,8%)
• +Albumine dans l'urine 27 (3,5%) 46 (6,0%)
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase 38 (4,9%) 45 (5,9%)
• +Gastroentérite 28 (3,6%) 42 (5,5%)
• +Erythème 10 (1,3%) 36 (4,7%)
• +Dyspepsie 20 (2,6%) 35 (4,6%)
• +Microalbuminurie 24 (3,1%) 35 (4,6%)
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase 18 (2,3%) 33 (4,3%)
• +Gastrite 11 (1,4%) 22 (2,9%)
• +Sensation de brûlure 13 (1,7%) 21 (2,7%)
• +Troubles abdominaux 11 (1,4%) 19 (2,5 %)
• +Trouble gastro-intestinal 8 (1,0%) 18 (2,3%)
• +Lymphopénie 2 (0,3%) 18 (2,3%)
• +Hématurie 7 (0,9%) 16 (2,1%)
• +Sécheresse buccale 6 (0,8%) 16 (2,1%)
• +Augmentation de la parathormone dans le sang 6 (0,8%) 15 (2,0%)
• +Sensation de chaleur 2 (0,3%) 15 (2,0%)
• +Rhinorrhée 8 (1,0%) 15 (2,0%)
• +Dermatite allergique 5 (0,6%) 13 (1,7%)
• +Diminution du nombre de leucocytes 1 (0,1%) 13 (1,7%)
• +Dysesthésie 5 (0,6%) 12 (1,6%)
• +Hypersensibilité 2 (0,3%) 11 (1,4%)
• +Perte de poids 3 (0,4%) 11 (1,4%)
• +Otite moyenne 1 (0,1%) 10 (1,3%)
• +Diminution du nombre de lymphocytes 1 (0,1%) 9 (1,2%)
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [14% versus 11%], nausées [12% versus 9%], douleurs abdominales hautes [10% versus 6%], douleurs abdominales [10% versus 5%], vomissements [9% versus 5%] et dyspepsie [5% versus 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo (48% versus 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Tecfidera. Quatre pour cent (4%) des patients traités par Tecfidera ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par Tecfidera.
• +L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (par ex. diarrhée [14% versus 11%], nausées [12% versus 9%], douleurs abdominales hautes [10% versus 6%], douleurs abdominales [10% versus 5%], vomissements [9% versus 5%] et dyspepsie [5% versus 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo (48% versus 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastrointestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Tecfidera. Quatre pour cent (4%) des patients traités par Tecfidera ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par Tecfidera.
• -Des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées au cours des études contrôlées contre placebo. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par Tecfidera comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) > 1x la LSN et < 3x la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par Tecfidera (versus 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3x la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par Tecfidera. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par Tecfidera et chez ceux ayant reçu le placebo.
• -Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale > 2 fois la LSN) après l'administration de Tecfidera ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées au cours des études contrôlées contre placebo. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par Tecfidera comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) >1× la LSN et <3× la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par Tecfidera (versus 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3× la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par Tecfidera. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par Tecfidera et chez ceux ayant reçu le placebo.
• +Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale >2 fois la LSN) après l'administration de Tecfidera ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «mises en garde et précautions»).
• -Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30 % par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes <0,5x109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par Tecfidera. Un nombre de lymphocytes <0,2x109/l a été observé chez 1 patient traité par Tecfidera et chez aucun des patients du groupe placebo.
• -Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0.5 x 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0.5 x 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.
• -Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par Tecfidera avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2).
• -L'incidence des infections (58% versus 60%) et des infections sévères (2% versus 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous Tecfidera. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes <0,8x109/l ou 0,5x109/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30 % par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes <0,5×109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par Tecfidera. Un nombre de lymphocytes <0,2×109/l a été observé chez 1 patient traité par Tecfidera et chez aucun des patients du groupe placebo.
• +Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5× 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5× 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.
• +Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par Tecfidera avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes <0,5× 109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2).
• +L'incidence des infections (58% versus 60%) et des infections sévères (2% versus 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous Tecfidera. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes <0,8× 109/l ou 0,5× 109/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.
• -Expérience après la commercialisation
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0.91× 109/l) après l'administration de Tecfidera. Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0,91× 109/l) après l'administration de Tecfidera. Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Les études précliniques indiquent que les effets pharmacodynamiques du diméthylfumarate et de son métabolite, le monométhylfumarate, sont vraisemblablement médiés principalement par l'activation de la voie transcriptionnelle du Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) qui représente le système de défense cellulaire vis-à-vis de divers stimuli potentiellement toxiques, dont les inflammations et le stress oxydatif. Il a été montré chez des patients que le diméthylfumarate augmente l'expression de gènes antioxydants Nrf2-dépendants (p.ex. NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]), ce qui confirme l'activité pharmacodynamique clinique du diméthylfumarate chez l'être humain.
• +Les études précliniques indiquent que les effets pharmacodynamiques du diméthylfumarate et de son métabolite, le monométhylfumarate, sont vraisemblablement médiés principalement par l'activation de la voie transcriptionnelle du Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) qui représente le système de défense cellulaire vis-à-vis de divers stimuli potentiellement toxiques, dont les inflammations et le stress oxydatif. Il a été montré chez des patients que le diméthylfumarate augmente l'expression de gènes antioxydants Nrf2-dépendants (par ex. NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]), ce qui confirme l'activité pharmacodynamique clinique du diméthylfumarate chez l'être humain.
• -Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• +Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1'234 patients et CONFIRM, 1'417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1'736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• -Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 24 semaines 0.169 0.128# 0.125 0.078# 0.108#
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0.77 (0.52, 1.14) 0.62 (0.37, 1.03) 0.87 (0.55, 1.38)
• +Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 24 semaines 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0.108#
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0.87 (0,55, 1,38)
• -* valeur de p < 0,05;
• -** valeur de p < 0,01;
• -*** valeur de p < 0,0001;
• -# statistiquement non significatif
• -Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu Tecfidera soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient Tecfidera sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
• +* valeur de p <0,05;
• +** valeur de p <0,01;
• +*** valeur de p <0,0001;
• +# statistiquement non significatif.
• +Données à long terme
• +Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1'736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu Tecfidera soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient Tecfidera sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
• -Au cours de la première année de traitement par Tecfidera à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0, 053; 0,233) [voir tableau 3].
• +Au cours de la première année de traitement par Tecfidera à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0, 053; 0,233) (voir tableau 3).
• -Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 249 Tecfidera b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 118
• -TAP ajusté (IC à 95%)a 0,139 (0,105, 0,184) 0,171 (0,119, 0,248) 0,178 (0,108, 0,295)
• -TAP ajusté (IC à 95%)b 0,110 (0,073, 0,165) n = 261 0,077 (0,039, 0,153) n = 111 0,111 (0,053, 0,233) n = 55
• +Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 249 Tecfidera b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 118
• +TAP ajusté (IC à 95%)a année 1a 0,139 (0,105, 0,184) 0,171 (0,119, 0,248) 0,178 (0,108, 0,295)
• +TAP ajusté (IC à 95%)b année 8b 0,110 (0,073, 0,165) n = 261 0,077 (0,039, 0,153) n = 111 0,111 (0,053, 0,233) n = 55
• -Score EDSS moyen (médian) 2,42 (2,0) 2,58 (2,5) 2,64 (2,0)
• +Score EDSS moyen (médian) État initial 2,42 (2,0) 2,58 (2,5) 2,64 (2,0)
• -Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant Tecfidera deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).
• +Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant Tecfidera deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypointenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).
• -Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Étant donné que les gélules gastro-résistantes de Tecfidera contiennent des micro-comprimés protégés par un enrobage gastro-résistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (Cmax) a été de 1,72 mg/l et l'exposition globale (AUC) de 8,02 h×mg/l. Dans l'ensemble, la Cmax et l'AUC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).
• +Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Étant donné que les gélules gastrorésistantes de Tecfidera contiennent des micro-comprimés protégés par un enrobage gastrorésistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (Cmax) a été de 1,72 mg/l et l'exposition globale (AUC) de 8,02 h× mg/l. Dans l'ensemble, la Cmax et l'AUC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).
• -Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• -Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la Cmax et l'AUC) chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la Cmax et l'AUC) chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.
• -Population pédiatrique
• -La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.
• -Patients insuffisants rénaux
• -Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance rénale.
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance rénale.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.
• -Mutagénicité
• -Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur cellules de mammifères). Le diméthylfumarate a donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.
• -Carcinogénicité
• -Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une expostition comparable à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
• -Chez les rats males soumis à une exposition correspondant à environ 1.5 fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• -L'incidence des papilomes et des carcinomes épidermoïdes de la partie non glandulaire de l'estomac (Pars proventricularis) a été accrue chez les souris lors d'une exposition correspondant à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée et chez les rats lors d'une exposition inférieure à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des rongeurs.
• -Toxicologie
• -
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Mutagénicité
• +Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur cellules de mammifères). Le diméthylfumarate a donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une expostition comparable à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
• +Chez les rats males soumis à une exposition correspondant à environ 1,5 fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• +L'incidence des papilomes et des carcinomes épidermoïdes de la partie non glandulaire de l'estomac (Pars proventricularis) a été accrue chez les souris lors d'une exposition correspondant à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée et chez les rats lors d'une exposition inférieure à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des rongeurs.
• -Conserver hors de la vue et de la portée des enfants. Conserver à une température ne dépassant 30 °C et dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Conserver en dessous de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• -Gélules à 120 mg: 14 gélules dans des plaquettes thermoformées
• -Gélules à 240 mg: 56 gélules et 168 gélules dans des plaquettes thermoformées
• +Gélules à 120 mg: 14 gélules dans des plaquettes thermoformées (B)
• +Gélules à 240 mg: 56 gélules et 168 gélules dans des plaquettes thermoformées (B)
• -Juin 2021
• +Janvier 2022