• -Les comprimés pelliculés de Capecitabin Helvepharm doivent être pris entiers, avec un peu d'eau, dans les 30 minutes qui suivent un repas.
• -Il ne faut pas les diviser ni les écraser (voir «Effets indésirables»). Si les comprimés pelliculés de Capecitabin Helvepharm doivent être divisés ou écrasés pour des patients qui ne sont pas en mesure de les avaler, cette opération doit être assurée par un professionnel formé à une manipulation sûre des médicaments cytotoxiques (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
• +Les comprimés pelliculés de Capecitabin Zentiva doivent être pris entiers, avec un peu d'eau, dans les 30 minutes qui suivent un repas.
• +Il ne faut pas les diviser ni les écraser (voir «Effets indésirables»). Si les comprimés pelliculés de Capecitabin Zentiva doivent être divisés ou écrasés pour des patients qui ne sont pas en mesure de les avaler, cette opération doit être assurée par un professionnel formé à une manipulation sûre des médicaments cytotoxiques (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
• -La posologie recommandée de Capecitabin Helvepharm en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• +La posologie recommandée de Capecitabin Zentiva en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• -À la suite de l'oxaliplatine administré par perfusion intraveineuse à raison de 130 mg/m2 en 2 heures, le traitement par Capecitabin Helvepharm débute le même jour à raison de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, période alors suivie d'une pause de 7 jours dans la prise. Consulter l'information professionnelle au sujet de l'oxaliplatine pour obtenir les informations détaillées concernant l'utilisation de l'oxaliplatine telles que l'administration d'une prémédication.
• +À la suite de l'oxaliplatine administré par perfusion intraveineuse à raison de 130 mg/m2 en 2 heures, le traitement par Capecitabin Zentiva débute le même jour à raison de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, période alors suivie d'une pause de 7 jours dans la prise. Consulter l'information professionnelle au sujet de l'oxaliplatine pour obtenir les informations détaillées concernant l'utilisation de l'oxaliplatine telles que l'administration d'une prémédication.
• -La posologie recommandée de Capecitabin Helvepharm en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• +La posologie recommandée de Capecitabin Zentiva en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• -Après l'oxaliplatine, administré sous forme de perfusion intraveineuse à la dose de 130 mg/m2 sur 2 heures, en commençant le même jour avec Capecitabin Helvepharm 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours. Les informations détaillées sur l'utilisation de l'oxaliplatine et l'administration d'une prémédication peuvent être trouvées dans l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
• +Après l'oxaliplatine, administré sous forme de perfusion intraveineuse à la dose de 130 mg/m2 sur 2 heures, en commençant le même jour avec Capecitabin Zentiva 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours. Les informations détaillées sur l'utilisation de l'oxaliplatine et l'administration d'une prémédication peuvent être trouvées dans l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
• -Le bévacizumab est administré sous forme de perfusions intraveineuses de 7,5 mg/kg sur 30 à 90 minutes le jour 1 au cours du schéma thérapeutique de trois semaines, suivies de l'oxaliplatine et de Capecitabin Helvepharm conformément à la description figurant dans le paragraphe «En combinaison avec l'oxaliplatine». Pour plus de détails, prière de se référer à l'information professionnelle d'Avastin.
• +Le bévacizumab est administré sous forme de perfusions intraveineuses de 7,5 mg/kg sur 30 à 90 minutes le jour 1 au cours du schéma thérapeutique de trois semaines, suivies de l'oxaliplatine et de Capecitabin Zentiva conformément à la description figurant dans le paragraphe «En combinaison avec l'oxaliplatine». Pour plus de détails, prière de se référer à l'information professionnelle d'Avastin.
• -La posologie recommandée de Capecitabin Helvepharm en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• +La posologie recommandée de Capecitabin Zentiva en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
• -Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Capecitabin Helvepharm est de 1250 mg/m2 de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou que l'apparition d'effets indésirables intolérables nécessitant l'arrêt du traitement soit observée.
• +Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Capecitabin Zentiva est de 1250 mg/m2 de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou que l'apparition d'effets indésirables intolérables nécessitant l'arrêt du traitement soit observée.
• -La dose recommandée de Capecitabin Helvepharm est de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours. Des données détaillées sur l'utilisation de la vinorelbine figurent dans l'information professionnelle de la vinorelbine.
• +La dose recommandée de Capecitabin Zentiva est de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours. Des données détaillées sur l'utilisation de la vinorelbine figurent dans l'information professionnelle de la vinorelbine.
• +Traitement associé
• +Traitement du cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne
• +En combinaison avec l'oxaliplatine et l'épirubicine
• +La dose recommandée de Capecitabin Zentiva est de 625 mg/m² deux fois par jour pendant 24 semaines sans interruption, en association avec 130 mg/m² d'oxaliplatine (toutes les 3 semaines) et 50 mg/m² d'épirubicine (toutes les 3 semaines). Pour des indications détaillées sur la prémédication permettant le maintien d'une hydratation adéquate et sur le traitement antiémétique avant l'administration de l'oxaliplatine, se référer à l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
• +Traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne
• +En association avec Herceptin et le cisplatine
• +A la suite d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin et de cisplatine (80 mg/m²) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Capecitabin Zentiva 1000 mg/m² deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration d'Herceptin et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.
• +
• -Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Capecitabin Helvepharm (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions») pour une dose initiale de Capecitabin Helvepharm de 1250 mg/m2 ou 1000 mg/m2.
• -Tableau 1: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m2 de Capecitabin Helvepharm
• +Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Capecitabin Zentiva (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions») pour une dose initiale de Capecitabin Zentiva de 1250 mg/m2 ou 1000 mg/m2.
• +Tableau 1: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m2 de Capecitabin Zentiva
• -Tableau 2: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1000 mg/m2 de Capecitabin Helvepharm
• +Tableau 2: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1000 mg/m2 de Capecitabin Zentiva
• -Les effets indésirables éventuels de Capecitabin Helvepharm peuvent être maîtrisés par un traitement symptomatique et/ou une modification de la posologie (interruption du traitement et/ou réduction de la dose). Une fois la dose adaptée, elle ne doit plus être augmentée ultérieurement.
• -Il convient d'informer les patients prenant Capecitabin Helvepharm que le traitement doit être interrompu immédiatement lors de la survenue d'effets indésirables modérés ou sévères. Lorsqu'une prise de Capecitabin Helvepharm a été laissée de côté en raison d'effets indésirables, le patient doit non pas chercher à la rattraper, mais reprendre le traitement conformément au cycle prévu. Selon le degré de sévérité des effets indésirables, il est recommandé de procéder aux modifications posologiques suivantes:
• -Tableau 3: Adaptation de la dose de Capecitabin Helvepharm
• +Les effets indésirables éventuels de Capecitabin Zentiva peuvent être maîtrisés par un traitement symptomatique et/ou une modification de la posologie (interruption du traitement et/ou réduction de la dose). Une fois la dose adaptée, elle ne doit plus être augmentée ultérieurement.
• +Il convient d'informer les patients prenant Capecitabin Zentiva que le traitement doit être interrompu immédiatement lors de la survenue d'effets indésirables modérés ou sévères. Lorsqu'une prise de Capecitabin Zentiva a été laissée de côté en raison d'effets indésirables, le patient doit non pas chercher à la rattraper, mais reprendre le traitement conformément au cycle prévu. Selon le degré de sévérité des effets indésirables, il est recommandé de procéder aux modifications posologiques suivantes:
• +Tableau 3: Adaptation de la dose de Capecitabin Zentiva
• -Hématologie: Les patients avec numération des neutrophiles initiale <1,5x 109/l et/ou une numération des thrombocytes <100x 109/l ne devraient pas recevoir Capecitabin Helvepharm. Si les analyses de laboratoire révèlent une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 au cours d'un cycle de traitement, on interrompra Capecitabin Helvepharm jusqu'à la régression des signes de toxicité au grade 0-1.
• -Traitement associé
• -Traitement du cancer avancé ou métastatique de l'estomac, de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne
• -En combinaison avec l'oxaliplatine et l'épirubicine
• -La dose recommandée de Capecitabin Helvepharm est de 625 mg/m2 deux fois par jour pendant 24 semaines sans interruption, en association avec 130 mg/m2 d'oxaliplatine (toutes les 3 semaines) et 50 mg/m2 d'épirubicine (toutes les 3 semaines). Pour des indications détaillées sur la prémédication permettant le maintien d'une hydratation adéquate et sur le traitement antiémétique avant l'administration de l'oxaliplatine, se référer à l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
• -Traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne
• -En association avec Herceptin et le cisplatine
• -A la suite d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin et de cisplatine (80 mg/m2) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Capecitabin Helvepharm 1000 mg/m2 deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration d'Herceptin et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.
• -
• +Hématologie: Les patients avec numération des neutrophiles initiale <1,5x 109/l et/ou une numération des thrombocytes <100x 109/l ne devraient pas recevoir Capecitabin Zentiva. Si les analyses de laboratoire révèlent une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 au cours d'un cycle de traitement, on interrompra Capecitabin Zentiva jusqu'à la régression des signes de toxicité au grade 0-1.
• -Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Capecitabin Helvepharm est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh) (voir «Contre-indications»). L'administration de Capecitabin Helvepharm doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Helvepharm peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• -On ignore l'impact de l'administration de Capecitabin Helvepharm sur l'insuffisance hépatique sévère, ou non due à des métastases.
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Capecitabin Zentiva est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh) (voir «Contre-indications»). L'administration de Capecitabin Zentiva doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Zentiva peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• +On ignore l'impact de l'administration de Capecitabin Zentiva sur l'insuffisance hépatique sévère, ou non due à des métastases.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Capecitabin Helvepharm doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Xeloda est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Capecitabin Helvepharm doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Capecitabin Zentiva doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Capecitabin Zentiva est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Capecitabin Zentiva doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.
• -Sous Capecitabin Helvepharm en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine, il n'est pas prévu d'ajustement de la dose initiale; mais une surveillance étroite est recommandée.
• -Si Capecitabin Helvepharm est associé avec le docétaxel, on recommandera une réduction à 75% de la dose initiale de Capecitabin Helvepharm.
• +Sous Capecitabin Zentiva en monothérapie ou en association avec l'oxaliplatine, il n'est pas prévu d'ajustement de la dose initiale; mais une surveillance étroite est recommandée.
• +Si Capecitabin Zentiva est associé avec le docétaxel, on recommandera une réduction à 75% de la dose initiale de Capecitabin Zentiva.
• -La tolérance et l'efficacité de Capecitabin Helvepharm chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.
• +La tolérance et l'efficacité de Capecitabin Zentiva chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.
• -Sévère déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Capecitabin Helvepharm doit être exclusivement prescrit par un médecin qualifié, ayant l'expérience des anticancéreux. Etant donné que Capecitabin Helvepharm est pris le plus souvent au domicile des patients, ceux-ci doivent être informés de ses effets indésirables éventuels avant le début du traitement et, en particulier, des mesures à prendre en pareil cas. Chez les patients traités par Capecitabin Helvepharm, la survenue possible d'effets indésirables doit être étroitement contrôlée.
• +Capecitabin Zentiva doit être exclusivement prescrit par un médecin qualifié, ayant l'expérience des anticancéreux. Etant donné que Capecitabin Zentiva est pris le plus souvent au domicile des patients, ceux-ci doivent être informés de ses effets indésirables éventuels avant le début du traitement et, en particulier, des mesures à prendre en pareil cas. Chez les patients traités par Capecitabin Zentiva, la survenue possible d'effets indésirables doit être étroitement contrôlée.
• -Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin Helvepharm et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchant aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin Zentiva et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchants aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -De rares cas de toxicité sévère et inattendue, associée au 5-FU (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité), ont été attribués à un déficit d'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile. Les patients présentant une réduction ou une absence d'activité de la DPD ont un risque accru d'effets indésirables sévères potentiellement mortels ou mortels, provoqués par le fluorouracile, et l'utilisation de Capecitabin Helvepharm est contre-indiquée chez ceux-ci (voir «Contre-indications»). De tels patients avec certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes au niveau du locus du gène DPYD à l'origine d'une absence complète ou quasi-complète d'activité de la DPD présentent un risque accru de toxicité potentiellement mortelle ou mortelle et ne doivent pas être traités par Capecitabin Helvepharm. Chez les patients présentant une absence complète d'activité de la DPD, la sécurité n'a été confirmée pour aucune dose.
• -Il a été montré que les patients porteurs de certains variants hétérozygotes du gène DPYD (variant DPYD*2A p. ex.), qui peuvent entraîner un déficit partiel en DPD, présentent un risque accru de toxicité sévère en cas de traitement par la capécitabine.
• -Les patients présentant un déficit partiel en DPD chez qui le bénéfice de Capecitabin Helvepharm est estimé supérieur aux risques (en tenant compte de l'aptitude éventuelle d'un schéma chimiothérapeutique sans fluoropyrimidines) doivent être traités avec une prudence extrême, initialement avec une réduction importante de la dose, puis avec une surveillance étroite et un ajustement posologique en fonction de la toxicité.
• -Sur la base des directives en vigueur et si un tel test est disponible localement, il convient d'envisager la réalisation d'une analyse afin de détecter un déficit en DPD.
• -Des toxicités mettant en jeu le pronostic vital, qui prennent la forme d'un surdosage, sont possibles chez les patients traités par la capécitabine qui présentent un déficit non connu en DPD et chez ceux dont les tests n'ont mis en évidence aucun variant spécifique du gène DPYD. En cas de survenue d'une toxicité aigüe de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la sévérité des toxicités observées (voir «Surdosage»).
• +L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, telle que stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
• +La toxicité liée à un déficit en DPD survient généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
• +Déficit complet en DPD
• +Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par capécitabine (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Déficit partiel en DPD
• +On estime qu'entre 3 et 9% de la population caucasienne présentent un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes pour réduire la dose. Une réduction de la dose initiale peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance étroite.
• +Recherche de déficit en DPD
• +Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par capécitabine, malgré les incertitudes relatives aux méthodes d'analyse optimales avant le traitement. Les directives cliniques applicables doivent être prises en compte.
• +Caractérisation génotypique du déficit en DPD
• +La recherche de mutations rares du gène DPYD, préalablement au traitement, permet d'identifier les patients présentant un déficit en DPD.
• +Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique de la DPD. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru de toxicité sévère ou engageant le pronostic vital.
• +Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (p.ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont connues pour provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
• +Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• +La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, de 1,1% pour c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.
• +Les données sur la fréquence de ces quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.
• +Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
• +Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD. Des concentrations élevées d'uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit complet et partiel en DPD, un taux sanguin d'uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associé à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines.
• -Capécitabine peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Helvepharm (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• -Capecitabin Helvepharm peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Capecitabin Helvepharm doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une réaction cutanée sévère pendant le traitement.
• -Etant donné que l'on manque de données sur la tolérance et l'efficacité de Capecitabin Helvepharm chez les patients présentant une atteinte hépatique, il convient de surveiller étroitement l'utilisation de la capécitabine chez les malades souffrant de troubles légers à modérés de la fonction hépatique, avec ou sans métastases hépatiques. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des métastases hépatiques et une hyperbilirubinémie ou toute autre augmentation des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• -L'utilisation de capécitabine chez les insuffisants rénaux appelle la prudence. Une incidence accrue d'effets indésirables de degré 3 ou 4 a été observée – comme avec le 5-FU – chez des patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min). Chez ces patients, la dose de Capecitabin Helvepharm doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée.
• -Les effets secondaires cardiotoxiques observés sous capécitabine, tels qu'infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et modifications de l'ECG, sont comparables à ceux enregistrés avec d'autres fluoropyrimidines. Chez les patients avec antécédents de coronaropathie, ces effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment. L'utilisation de Capecitabin Helvepharm chez des patients avec antécédents de grave cardiopathie, d'arythmie et d'angor appelle la prudence.
• -Capecitabin Helvepharm peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Capecitabin Helvepharm doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Helvepharm peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• -La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de Capecitabin Helvepharm et de médicaments métabolisés par le cytochrome P450 2C9 tels que la warfarine ou la phénytoïne. La coagulation sanguine (INR ou temps de prothrombine) des patients qui reçoivent Capecitabin Helvepharm en association avec un traitement anticoagulant par des dérivés de la coumarine pris par voie orale doit être étroitement surveillée et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence. Les patients traités simultanément par Capecitabin Helvepharm et la phénytoïne doivent faire l'objet de contrôles réguliers afin de déceler une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne (voir «Interactions»).
• +Capécitabine peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Zentiva (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• +Capecitabin Zentiva peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Capecitabin Zentiva doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une réaction cutanée sévère pendant le traitement.
• +Etant donné que l'on manque de données sur la tolérance et l'efficacité de Capecitabin Zentiva chez les patients présentant une atteinte hépatique, il convient de surveiller étroitement l'utilisation de la capécitabine chez les malades souffrant de troubles légers à modérés de la fonction hépatique, avec ou sans métastases hépatiques. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des métastases hépatiques et une hyperbilirubinémie ou toute autre augmentation des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• +L'utilisation de capécitabine chez les insuffisants rénaux appelle la prudence. Une incidence accrue d'effets indésirables de degré 3 ou 4 a été observée – comme avec le 5-FU – chez des patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min). Chez ces patients, la dose de Capecitabin Zentiva doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée.
• +Les effets secondaires cardiotoxiques observés sous capécitabine, tels qu'infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et modifications de l'ECG, sont comparables à ceux enregistrés avec d'autres fluoropyrimidines. Chez les patients avec antécédents de coronaropathie, ces effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment. L'utilisation de Capecitabin Zentiva chez des patients avec antécédents de grave cardiopathie, d'arythmie et d'angor appelle la prudence.
• +Capecitabin Zentiva peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Capecitabin Zentiva doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Zentiva peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
• +La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de Capecitabin Zentiva et de médicaments métabolisés par le cytochrome P450 2C9 tels que la warfarine ou la phénytoïne. La coagulation sanguine (INR ou temps de prothrombine) des patients qui reçoivent Capecitabin Zentiva en association avec un traitement anticoagulant par des dérivés de la coumarine pris par voie orale doit être étroitement surveillée et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence. Les patients traités simultanément par Capecitabin Zentiva et la phénytoïne doivent faire l'objet de contrôles réguliers afin de déceler une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne (voir «Interactions»).
• -L'évaluation de la tolérance chez des patients de 60 ans et plus, traités par l'association Capecitabin Helvepharm plus docétaxel, a montré une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement par rapport aux patients de moins de 60 ans. Un arrêt précoce du traitement peut être nécessaire.
• +L'évaluation de la tolérance chez des patients de 60 ans et plus, traités par l'association Capecitabin Zentiva plus docétaxel, a montré une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement par rapport aux patients de moins de 60 ans. Un arrêt précoce du traitement peut être nécessaire.
• -Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Capecitabin Helvepharm, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
• +Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Capecitabin Zentiva, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
• -Des études d'interactions avec d'autres substrats du CYP2C9 n'ont jamais été effectuées. La prudence est de mise lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Capecitabin Helvepharm.
• +Des études d'interactions avec d'autres substrats du CYP2C9 n'ont jamais été effectuées. La prudence est de mise lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Capecitabin Zentiva.
• -Dans toutes les études cliniques, il a été demandé aux patients de prendre Capecitabin Helvepharm dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles relatives à la sécurité d'emploi et à l'efficacité étant fondées sur une administration avec de la nourriture, il est recommandé de prendre Capecitabin Helvepharm avec un repas.
• +Dans toutes les études cliniques, il a été demandé aux patients de prendre Capecitabin Zentiva dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles relatives à la sécurité d'emploi et à l'efficacité étant fondées sur une administration avec de la nourriture, il est recommandé de prendre Capecitabin Zentiva avec un repas.
• -Effet de Capecitabin Helvepharm sur d'autres médicaments
• +Effet de Capecitabin Zentiva sur d'autres médicaments
• -Effet d'autres médicaments sur Capecitabin Helvepharm
• +Effet d'autres médicaments sur Capecitabin Zentiva
• -Les données sur l'utilisation pendant la grossesse sont insuffisantes. Une toxicité pour la reproduction a été observée lors d'expérimentations animales (embryolétalité et tératogénicité, voir «Données précliniques»). Ces effets sont attendus avec les dérivés de la fluoropyrimidine. On peut donc supposer que l'administration de Capecitabin Helvepharm pendant la grossesse peut être nocive pour le fœtus. La substance doit être considérée comme tératogène pour l'être humain. Par conséquent, Capecitabin Helvepharm ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• -Toute grossesse pendant le traitement par Capecitabin Helvepharm doit être déconseillée aux femmes en âge de procréer. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement, puis pendant les six mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Helvepharm. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Capecitabin Helvepharm, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Selon les connaissances dont on dispose sur la génotoxicité, il convient que les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer utilisent un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement, puis pendant les trois mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Helvepharm.
• +Les données sur l'utilisation pendant la grossesse sont insuffisantes. Une toxicité pour la reproduction a été observée lors d'expérimentations animales (embryolétalité et tératogénicité, voir «Données précliniques»). Ces effets sont attendus avec les dérivés de la fluoropyrimidine. On peut donc supposer que l'administration de Capecitabin Zentiva pendant la grossesse peut être nocive pour le fœtus. La substance doit être considérée comme tératogène pour l'être humain. Par conséquent, Capecitabin Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Toute grossesse pendant le traitement par Capecitabin Zentiva doit être déconseillée aux femmes en âge de procréer. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement, puis pendant les six mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Zentiva. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Capecitabin Zentiva, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Selon les connaissances dont on dispose sur la génotoxicité, il convient que les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer utilisent un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement, puis pendant les trois mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Zentiva.
• -On ignore si capécitabine passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de capécitabine sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitant ont reçu une dose unique de capécitabine par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. On ignore s'il existe un risque potentiel pour l'enfant allaité. Par conséquent, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Capecitabin Helvepharm et les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose.
• +On ignore si capécitabine passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de capécitabine sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitantes ont reçu une dose unique de capécitabine par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. On ignore s'il existe un risque potentiel pour l'enfant allaité. Par conséquent, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Capecitabin Zentiva et les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose.
• -Capecitabin Helvepharm a un impact modéré sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Il doit être demandé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent des effets indésirables tels que des vertiges, de la fatigue et/ou des nausées sous traitement par Capecitabin Helvepharm (voir «Effets indésirables»).
• +Capecitabin Zentiva a un impact modéré sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Il doit être demandé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent des effets indésirables tels que des vertiges, de la fatigue et/ou des nausées sous traitement par Capecitabin Zentiva (voir «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables de l'association Capecitabin Helvepharm – oxaliplatine et/ou bevacizumab correspondent à ceux qui ont été communiqués pour Capecitabin Helvepharm ou pour l'oxaliplatine en monothérapie ou pour l'association avec le bevacizumab (voir Information professionnelle pour oxaliplatine et bevacizumab).
• +Les effets indésirables de l'association Capecitabin Zentiva – oxaliplatine et/ou bevacizumab correspondent à ceux qui ont été communiqués pour Capecitabin Zentiva ou pour l'oxaliplatine en monothérapie ou pour l'association avec le bevacizumab (voir Information professionnelle pour oxaliplatine et bevacizumab).
• -Exposition à des comprimés divisés ou écrasés de Capecitabin Helvepharm
• +Exposition à des comprimés divisés ou écrasés de Capecitabin Zentiva
• -Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par capécitabine (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, capécitabine s'est montré équivalent à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.
• +Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par capécitabine (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, capécitabine s'est montrée équivalente à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.
• -Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Capecitabin Helvepharm étant un médicament cytotoxique, sa manipulation requiert un équipement approprié et son élimination doit obéir à une procédure spéciale. Tout médicament inutilisé ou tout déchet dérivé de médicaments doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• +Capecitabin Zentiva étant un médicament cytotoxique, sa manipulation requiert un équipement approprié et son élimination doit obéir à une procédure spéciale. Tout médicament inutilisé ou tout déchet dérivé de médicaments doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• -Capecitabin Helvepharm 150 mg: emballages de 60 comprimés pelliculés. (A)
• -Capecitabin Helvepharm 500 mg: emballages de 120 comprimés pelliculés. (A)
• +Capecitabin Zentiva 150 mg: emballages de 60 comprimés pelliculés. (A)
• +Capecitabin Zentiva 500 mg: emballages de 120 comprimés pelliculés. (A)
• -Helvepham AG, Frauenfeld.
• +Helvepharm AG, Frauenfeld.
• -Mars 2020.
• +Août 2020.