• -Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin Zentiva et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchants aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin Zentiva et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchant aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Capécitabine peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Zentiva (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• +La capécitabine peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Zentiva (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
• -Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Capecitabin Zentiva, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
• +Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément de la capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Capecitabin Zentiva, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
• -Des études consacrées aux répercussions de capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel, et inversement, n'ont fait apparaître aucun effet de capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et AUC) ni aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, un métabolite majeur de la capécitabine.
• +Des études consacrées aux répercussions de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel, et inversement, n'ont fait apparaître aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et AUC) ni aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, un métabolite majeur de la capécitabine.
• -On ignore si capécitabine passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de capécitabine sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitantes ont reçu une dose unique de capécitabine par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. On ignore s'il existe un risque potentiel pour l'enfant allaité. Par conséquent, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Capecitabin Zentiva et les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose.
• +On ignore si la capécitabine passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de capécitabine sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitantes ont reçu une dose unique de capécitabine par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. On ignore s'il existe un risque potentiel pour l'enfant allaité. Par conséquent, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Capecitabin Zentiva et les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose.
• -On ne dispose d'aucune donnée relative aux répercussions de capécitabine sur la fertilité. Les études pivots sur capécitabine incluaient des femmes et des hommes en âge de procréer sous réserve qu'ils acceptent d'utiliser une méthode de contraception adaptée pour éviter une grossesse pendant l'étude et une période appropriée après celle-ci. Des expérimentations animales ont mis en évidence des répercussions sur la fertilité chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose d'aucune donnée relative aux répercussions de la capécitabine sur la fertilité. Les études pivots sur la capécitabine incluaient des femmes et des hommes en âge de procréer sous réserve qu'ils acceptent d'utiliser une méthode de contraception adaptée pour éviter une grossesse pendant l'étude et une période appropriée après celle-ci. Des expérimentations animales ont mis en évidence des répercussions sur la fertilité chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -Indications concernant les fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000, y compris cas uniques).
• +Indications concernant les fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17-79%, grades 3/4 3-10,5%), thrombopénie (5-21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1-30,3%, grades 3/4<1-6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33-85,6%, grades 3/4 16-51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1-16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3-14%, grades 3/4 3%).
• +Très fréquents: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17-79%, grades 3/4 3-10,5%), thrombopénie (5-21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1-30,3%, grades 3/4 <1-6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33-85,6%, grades 3/4 16-51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1-16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3-14%, grades 3/4 3%).
• +Fréquence inconnue: angio-œdème (a été observé après la mise sur le marché).
• +
• -Très fréquents principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4<1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0-14%, grade 3/4 0-2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4<1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4<1%), vertiges (1-11%).
• +Très fréquents principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4 <1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0-14%, grades 3/4 0-2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4 <1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4 <1%), vertiges (1-11%).
• -Très fréquents: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1-12%, grade 3/4<1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4-14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).
• +Très fréquents: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1-12%, grades 3/4 <1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4-14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).
• -Très fréquents: diarrhée (23-64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2-11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4<1-4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10-25%, grades 3/4 2-7%), constipation (6–20%, grades 3/4<1-1%), dyspepsie (6-12%, grades 3/4<1%).
• +Très fréquents: diarrhée (23-64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2-11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4 <1-4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10-25%, grades 3/4 2-7%), constipation (6–20%, grades 3/4 <1-1%), dyspepsie (6-12%, grades 3/4 <1%).
• -Très fréquents: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4<1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).
• +Très fréquents: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4 <1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).
• -Très fréquents: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grade 3/4<1%), myalgies (1-14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.
• +Très fréquents: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grades 3/4 <1%), myalgies (1-14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.
• -Très fréquents: abattement (15-24%, grades 3/4 0-3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4<1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15-96,1%, grades 3/4<1-24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec Herceptin + cisplatine), œdèmes (10%).
• +Très fréquents: abattement (15-24%, grades 3/4 0-3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4 <1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15-96,1%, grades 3/4 <1-24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec Herceptin + cisplatine), œdèmes (10%).
• -Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par capécitabine (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, capécitabine s'est montrée équivalente à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.
• +Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par capécitabine (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, la capécitabine s'est montrée équivalente à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.
• -Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Août 2020.
• +Avril 2021.