96 Changements de l'information professionelle Capecitabin Zentiva 150 mg |
-Forme galénique et quantité de principe actif par unité
-1 comprimé pelliculé contient 150 mg resp. 500 mg de capécitabine.
-Les comprimés pelliculés de Capecitabin Helvepharm doivent être pris avec un peu d'eau dans les 30 minutes qui suivent un repas.
- +Les comprimés pelliculés de Capecitabin Helvepharm doivent être pris entiers, avec un peu d'eau, dans les 30 minutes qui suivent un repas.
- +Il ne faut pas les diviser ni les écraser (voir «Effets indésirables»). Si les comprimés pelliculés de Capecitabin Helvepharm doivent être divisés ou écrasés pour des patients qui ne sont pas en mesure de les avaler, cette opération doit être assurée par un professionnel formé à une manipulation sûre des médicaments cytotoxiques (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
- +
-La posologie recommandée de Capecitabin Helvepharm en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
- +La posologie recommandée de Capecitabin Helvepharm en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
-À la suite de l'oxaliplatine administré par perfusion intraveineuse à raison de 130 mg/m² en 2 heures, le traitement par Capecitabin Helvepharm débute le même jour à raison de 1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, période alors suivie d'une pause de 7 jours dans la prise. Consulter l'information professionnelle au sujet de l'oxaliplatine pour obtenir les informations détaillées concernant l'utilisation de l'oxaliplatine telles que l'administration d'une prémédication.
- +À la suite de l'oxaliplatine administré par perfusion intraveineuse à raison de 130 mg/m2 en 2 heures, le traitement par Capecitabin Helvepharm débute le même jour à raison de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, période alors suivie d'une pause de 7 jours dans la prise. Consulter l'information professionnelle au sujet de l'oxaliplatine pour obtenir les informations détaillées concernant l'utilisation de l'oxaliplatine telles que l'administration d'une prémédication.
-La posologie recommandée de Capecitabin Helvepharm en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
- +La posologie recommandée de Capecitabin Helvepharm en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
-Après l'oxaliplatine, administré sous forme de perfusion intraveineuse à la dose de 130 mg/m² sur 2 heures, en commençant le même jour avec Capecitabin Helvepharm 1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours. Les informations détaillées sur l'utilisation de l'oxaliplatine et l'administration d'une prémédication peuvent être trouvées dans l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
- +Après l'oxaliplatine, administré sous forme de perfusion intraveineuse à la dose de 130 mg/m2 sur 2 heures, en commençant le même jour avec Capecitabin Helvepharm 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 7 jours. Les informations détaillées sur l'utilisation de l'oxaliplatine et l'administration d'une prémédication peuvent être trouvées dans l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
-La posologie recommandée de Capecitabin Helvepharm en monothérapie est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
- +La posologie recommandée de Capecitabin Helvepharm en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours.
-Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Capecitabin Helvepharm est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou que l'apparition d'effets indésirables intolérables nécessitant l'arrêt du traitement soit observée.
- +Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Capecitabin Helvepharm est de 1250 mg/m2 de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou que l'apparition d'effets indésirables intolérables nécessitant l'arrêt du traitement soit observée.
-La dose recommandée de Capecitabin Helvepharm est de 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours. Des données détaillées sur l'utilisation de la vinorelbine figurent dans l'information professionnelle de la vinorelbine.
- +La dose recommandée de Capecitabin Helvepharm est de 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une fenêtre thérapeutique de sept jours. Des données détaillées sur l'utilisation de la vinorelbine figurent dans l'information professionnelle de la vinorelbine.
-La dose recommandée de Capecitabin Helvepharm est de 625 mg/m² deux fois par jour pendant 24 semaines sans interruption, en association avec 130 mg/m² d'oxaliplatine (toutes les 3 semaines) et 50 mg/m² d'épirubicine (toutes les 3 semaines). Pour des indications détaillées sur la prémédication permettant le maintien d'une hydratation adéquate et sur le traitement antiémétique avant l'administration de l'oxaliplatine, se référer à l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
- +La dose recommandée de Capecitabin Helvepharm est de 625 mg/m2 deux fois par jour pendant 24 semaines sans interruption, en association avec 130 mg/m2 d'oxaliplatine (toutes les 3 semaines) et 50 mg/m2 d'épirubicine (toutes les 3 semaines). Pour des indications détaillées sur la prémédication permettant le maintien d'une hydratation adéquate et sur le traitement antiémétique avant l'administration de l'oxaliplatine, se référer à l'information professionnelle de l'oxaliplatine.
-A la suite d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin et de cisplatine (80 mg/m²) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Capecitabin Helvepharm 1000 mg/m² deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration d'Herceptin et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.
-Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Capecitabin Helvepharm (voir «Adaptation de la dose en cours de traitement») pour une dose initiale de Capecitabin Helvepharm de 1250 mg/m² ou 1000 mg/m².
-Tableau 1: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m² de Capecitabin Helvepharm
- Dosage 1250 mg/m2 (2× par jour)
-Dose pleine 1250 mg/m2 Nombre de comprimés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 950 mg/m2 Dose réduite (50%) 625 mg/m2
- +A la suite d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin et de cisplatine (80 mg/m2) sur deux heures, on commence le même jour par l'administration de Capecitabin Helvepharm 1000 mg/m2 deux fois par jour durant deux semaines, suivie d'une pause de 7 jours sans traitement et ce pour 6 cycles. Des informations détaillées sur l'administration d'Herceptin et de cisplatine, ainsi que sur la prémédication sont disponibles dans l'information professionnelle des substances respectives.
- +Calcul de la dose
- +Les tableaux ci-dessous illustrent les calculs de la dose standard et de la dose réduite de Capecitabin Helvepharm (voir «Adaptation de la dose en cours de traitement») pour une dose initiale de Capecitabin Helvepharm de 1250 mg/m2 ou 1000 mg/m2.
- +Tableau 1: Calculs de la dose standard et de la dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de 1250 mg/m2 de Capecitabin Helvepharm
- + Dosage 1250 mg/m2 (2× par jour)
- +Dose pleine 1250 mg/m2 Nombre de comprimés pelliculés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 950 mg/m2 Dose réduite (50%) 625 mg/m2
- Dosage 1000 mg/m2 (2× par jour)
-Dose pleine 1000 mg/m2 Nombre de comprimés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 750 mg/m2 Dose réduite (50%) 500 mg/m2
-Surface corporelle (m2) Dose par prise (mg) 150 mg 500 mg Dose par prise (mg) Dose par prise (mg)
- + Dosage 1000 mg/m2 (2× par jour)
- +Dose pleine 1000 mg/m2 Nombre de comprimés pelliculés à 150 mg et/ou 500 mg par prise (les doses sont administrées matin et soir) Dose réduite (75%) 750 mg/m2 Dose réduite (50%) 500 mg/m2
- +Surface corporelle(m2) Dose par prise (mg) 150 mg 500 mg Dose par prise (mg) Dose par prise (mg)
-Insuffisance hépatique
-La pharmacocinétique de capécitabine a été étudiée chez des patients présentant des élévations légères à modérées – dues aux métastases hépatiques – des taux de bilirubine, de transaminases et de phosphatase alcaline. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez de tels patients. L'administration de Capecitabin Helvepharm doit être interrompue si, par suite du traitement, le taux de bilirubine augmente à plus du triple de la valeur supérieure de la normale ou si les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) dépassent de plus de 2,5 fois la valeur supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Helvepharm peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur au triple de la valeur supérieure de la normale ou lorsque les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) baissent à moins de 2,5 fois la valeur supérieure de la normale.
-On ne dispose d'aucune information en cas d'insuffisance hépatique; chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, l'administration de la capécitabine doit être étroitement surveillée; en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh), Capecitabin Helvepharm est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
-Insuffisance rénale
-Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51–80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Capecitabin Helvepharm doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Capecitabin Helvepharm est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Capecitabin Helvepharm doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.
-La tolérance et l'efficacité de Capecitabin Helvepharm chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été étudiées.
- +La tolérance et l'efficacité de Capecitabin Helvepharm chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées.
- +Insuffisance rénale
- +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51–80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min) au début du traitement, la dose de Capecitabin Helvepharm doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), Capecitabin Helvepharm est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Capecitabin Helvepharm doit être interrompu si la clairance calculée de la créatinine chute à une valeur inférieure à 30 ml/min au cours du traitement.
- +Insuffisance hépatique
- +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Capecitabin Helvepharm est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh) (voir «Contre-indications»). L'administration de Capecitabin Helvepharm doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3,0 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Helvepharm peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
- +On ignore l'impact de l'administration de Capecitabin Helvepharm sur l'insuffisance hépatique sévère, ou non due à des métastases.
-Hypersensibilité au principe actif, à d'autres fluoropyrimidines (fluorouracil [5-FU]) ou à l'un des excipients conformément à la composition.
- +Hypersensibilité connue au principe actif, à d'autres fluoropyrimidines (fluorouracile [5-FU]) ou à l'un des excipients conformément à la composition.
-Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés. En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin Helvepharm et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchant aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation. Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin Helvepharm et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchant aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
- +Il a été montré que les patients porteurs de certains variants hétérozygotes du gène DPYD (variant DPYD*2A p. ex.), qui peuvent entraîner un déficit partiel en DPD, présentent un risque accru de toxicité sévère en cas de traitement par la capécitabine.
- +
-Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités potentiellement mortelles peuvent apparaître sous la forme d'un surdosage. En cas de survenue d'une toxicité aigüe de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la sévérité des toxicités observées (voir «Surdosage»).
- +Sur la base des directives en vigueur et si un tel test est disponible localement, il convient d'envisager la réalisation d'une analyse afin de détecter un déficit en DPD.
- +Des toxicités mettant en jeu le pronostic vital, qui prennent la forme d'un surdosage, sont possibles chez les patients traités par la capécitabine qui présentent un déficit non connu en DPD et chez ceux dont les tests n'ont mis en évidence aucun variant spécifique du gène DPYD. En cas de survenue d'une toxicité aigüe de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la sévérité des toxicités observées (voir «Surdosage»).
-Capécitabine peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné.Sous monothérapie par capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Helvepharm (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la posologie en cours de traitement»).
- +Capécitabine peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin Helvepharm (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la posologie en cours de traitement»).
- +Capecitabin Helvepharm peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Capecitabin Helvepharm doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin Helvepharm peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent en-dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
- +La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de Capecitabin Helvepharm et de médicaments métabolisés par le cytochrome P450 2C9 tels que la warfarine ou la phénytoïne. La coagulation sanguine (INR ou temps de prothrombine) des patients qui reçoivent Capecitabin Helvepharm en association avec un traitement anticoagulant par des dérivés de la coumarine pris par voie orale doit être étroitement surveillée et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence. Les patients traités simultanément par Capecitabin Helvepharm et la phénytoïne doivent faire l'objet de contrôles réguliers afin de déceler une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne (voir «Interactions»).
- +
-Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été signalées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone (substrats du CYP2C9). Ces effets indésirables sont survenus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans quelques cas isolés, ils sont apparus jusqu'à un mois après l'arrêt de la capécitabine. Lors d'une étude clinique consacrée aux interactions, des patients sous capécitabine ayant reçu une dose unique de 20 mg de warfarine ont présenté une augmentation de 57% de l'AUC de la s-warfarine ainsi qu'une augmentation de 91% de l'INR. Les patients traités simultanément par la capécitabine et des anticoagulants du type de la coumarine (y compris l'acénocoumarol) doivent se soumettre à des contrôles réguliers (temps de thromboplastine ou INR) visant à dépister d'éventuelles modifications des paramètres de la coagulation, et la dose d'anticoagulant doit être adaptée en conséquence.
-Phénytoïne
-Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et capécitabine, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
- +Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été signalées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone (substrats du CYP2C9). Ces effets indésirables sont survenus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans quelques cas isolés, ils sont apparus jusqu'à un mois après l'arrêt de la capécitabine. Lors d'une étude clinique consacrée aux interactions, des patients sous capécitabine ayant reçu une dose unique de 20 mg de warfarine ont présenté une augmentation de 57% de l'AUC de la s-warfarine ainsi qu'une augmentation de 91% de l'INR. Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition du système de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les patients traités simultanément par la capécitabine et des anticoagulants du type de la coumarine (y compris l'acénocoumarol) doivent se soumettre à des contrôles réguliers (temps de thromboplastine ou INR) visant à dépister d'éventuelles modifications des paramètres de la coagulation, et la dose d'anticoagulant doit être adaptée en conséquence (voir «Mises en garde et précautions»).
- +Phénytoïne
- +Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément capécitabine. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et capécitabine, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
- +Interaction médicament-nourriture
- +Dans toutes les études cliniques, il a été demandé aux patients de prendre Capecitabin Helvepharm dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles relatives à la sécurité d'emploi et à l'efficacité étant fondées sur une administration avec de la nourriture, il est recommandé de prendre Capecitabin Helvepharm avec un repas.
- +Leucovorine (acide folique)
- +La leucovorine n'influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine et sa toxicité peut être renforcée par la leucovorine.
- +
-Leucovorine (acide folique)
-La leucovorine n'influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine et sa toxicité peut être renforcée par la leucovorine: la dose maximale tolérée de capécitabine administrée en monothérapie est de 3000 mg/m²/jour selon le schéma d'administration intermittente, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m²/jour lors d'administration concomitante avec la leucovorine (30 mg deux fois par jour par voie orale).
-Il n'existe pas d'études sur le traitement par Capecitabin Helvepharm chez la femme enceinte. Lors d'études chez l'animal sur la toxicité en matière de reproduction, l'administration de la capécitabine a provoqué une embryolétalité et une tératogénicité. Ce sont des effets attendus des dérivés de la fluoropyrimidine. Il faut s'attendre que l'administration de Capecitabin Helvepharm pendant la grossesse entraîne une lésion du fœtus. Aussi la substance doit-elle être considérée comme ayant un pouvoir tératogène chez l'homme. Capecitabin Helvepharm ne doit donc pas être utilisé chez la femme enceinte. Si Capecitabin Helvepharm est administré pendant la grossesse ou si une patiente devient enceinte en cours de traitement, elle doit être rendue attentive aux risques encourus par le fœtus. Il doit être demandé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse en cours de traitement par Capecitabin Helvepharm. Il convient que les femmes et les hommes sous traitement par Capecitabin Helvepharm se soumettent à des mesures contraceptives.
-On ignore si Capecitabin Helvepharm passe dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitant ont reçu une dose unique de Capecitabin Helvepharm par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. Pendant un traitement par Capecitabin Helvepharm, il est donc interdit d'allaiter.
- +Grossesse
- +Les données sur l'utilisation pendant la grossesse sont insuffisantes. Une toxicité pour la reproduction a été observée lors d'expérimentations animales (embryolétalité et tératogénicité, voir «Données précliniques»). Ces effets sont attendus avec les dérivés de la fluoropyrimidine. On peut donc supposer que l'administration de Capecitabin Helvepharm pendant la grossesse peut être nocive pour le fœtus. La substance doit être considérée comme tératogène pour l'être humain. Par conséquent, Capecitabin Helvepharm ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
- +Toute grossesse pendant le traitement par Capecitabin Helvepharm doit être déconseillée aux femmes en âge de procréer. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement, puis pendant les six mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Helvepharm. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Capecitabin Helvepharm, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Selon les connaissances dont on dispose sur la génotoxicité, il convient que les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer utilisent un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement, puis pendant les trois mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Capecitabin Helvepharm.
- +Allaitement
- +On ignore si capécitabine passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de capécitabine sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitant ont reçu une dose unique de capécitabine par voie orale, une quantité significative de métabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait. On ignore s'il existe un risque potentiel pour l'enfant allaité. Par conséquent, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Capecitabin Helvepharm et les deux semaines suivant l'administration de la dernière dose.
- +Fertilité
- +On ne dispose d'aucune donnée relative aux répercussions de capécitabine sur la fertilité. Les études pivots sur capécitabine incluaient des femmes et des hommes en âge de procréer sous réserve qu'ils acceptent d'utiliser une méthode de contraception adaptée pour éviter une grossesse pendant l'étude et une période appropriée après celle-ci. Des expérimentations animales ont mis en évidence des répercussions sur la fertilité chez l'animal (voir «Données précliniques»).
-Capecitabin Helvepharm peut causer des vertiges, de la fatigue et des nausées. Cela peut compromettre l'aptitude à conduire un véhicule ou à commander des machines.
- +Capecitabin Helvepharm a un impact modéré sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Il doit être demandé aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent des effets indésirables tels que des vertiges, de la fatigue et/ou des nausées sous traitement par Capecitabin Helvepharm (voir «Effets indésirables»).
-Infections
- +Infections et infestations
-Troubles du système immunitaire
-Fréquemment, surtout en combinaison avec l'oxaliplatine ou Herceptin + cisplatine: Réactions d'hypersensibilité.
-Très fréquemment: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17–79%, grades 3/4 3–10,5%), thrombopénie (5–21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1–30,3%, grades 3/4 <1–6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33–85,6%, grades 3/4 16–51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1–16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3–14%, grades 3/4 3%).
- +Très fréquemment: lymphocytopénie (51,3–58,2%, grades 3/4 2,1–5,1%), anémie (2–41,4%, grades 3/4 1%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine 17-79%, grades 3/4 3-10,5%), thrombopénie (5-21,1%, grades 3/4 0,5–5,2%), neutropénie (1-30,3%, grades 3/4<1-6% en combinaison avec le docétaxel: 80,8%, grade 3/4 62,9%, en combinaison avec le cisplatine avec ou sans épirubicine: 33-85,6%, grades 3/4 16-51,1%), neutropénie fébrile (principalement en combinaison avec le docétaxel et le cisplatine avec ou sans épirubicine: <1-16%, grades 3/4 6,7%), leucopénie (3-14%, grades 3/4 3%).
- +Troubles du système immunitaire
- +Fréquemment, surtout en combinaison avec l'oxaliplatine ou Herceptin + cisplatine: Réactions d'hypersensibilité.
- +
-Très fréquemment: anorexie (9–50%, grades 3/4 2–3%), hyperglycémie (40%, grades 3/4 0,9%), hypocalcémie (13,2%, grades 3/4: 0,8%), hyponatrémie (3–17,5%, grades 3/4 0,4–1%), perte d'appétit (5–10%).
- +Très fréquemment: anorexie (9–50%, grades 3/4 2-3%), hyperglycémie (40%, grades 3/4 0,9%), hypocalcémie (13,2%, grades 3/4: 0,8%), hyponatrémie (3-17,5%, grades 3/4 0,4-1%), perte d'appétit (5-10%).
-Très fréquemment principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4 <1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0–14%, grade 3/4 0–2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4 <1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4 <1%), vertiges (1–11%).
- +Très fréquemment principalement en combinaison avec l'oxaliplatine, le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: troubles du goût (0–15%, grades 3/4<1%), paresthésies (2–37%, grades 3/4 0–6%), neuropathies: neuropathie périphérique (<1–83,7%, grades 3/4 0–5%), neuropathie sensorielle périphérique (<1–18%, grades 3/4 0–2%), neuropathie généralisée (0-14%, grade 3/4 0-2%), dysgueusie (4–13%, grades 3/4<1%), dysesthésie (0–13%, grades 3/4 0–3%), céphalées (5–12%, grades 3/4<1%), vertiges (1-11%).
-Très fréquemment principalement en combinaison avec le docétaxel: sécrétion lacrymale accrue (<1–12%).
- +Très fréquemment principalement en combinaison avec le docétaxel: sécrétion lacrymale accrue (<1-12%).
- +Affections de l'oreille et du labyrinthe
- +Fréquemment: tinnitus, surdité (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), vertiges.
- +
-Très fréquemment: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1–12%, grade 3/4 <1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4–14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).
- +Très fréquemment: hypertension artérielle (principalement en combinaison avec le bévacizumab: <1-12%, grade 3/4<1–3%), œdèmes des extrémités inférieures (principalement en combinaison avec le docétaxel: 4-14%), thromboembolie (13,3%, principalement en combinaison avec le cisplatine et l'épirubicine).
-Troubles respiratoires
-Très fréquemment: dysesthésie pharyngée (0–13%, grades 3/4 0–2%), douleurs pharyngées (principalement en combinaison avec le docétaxel: <1–11%, grades 3/4 2%), hoquet (12%, en cas d'association avec Herceptin + cisplatine).
- +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
- +Très fréquemment: dysesthésie pharyngée (0–13%, grades 3/4 0–2%), douleurs pharyngées (principalement en combinaison avec le docétaxel: <1-11%, grades 3/4 2%), hoquet (12%, en cas d'association avec Herceptin + cisplatine).
-Très fréquemment: diarrhée (23–64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4 <1–4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10–25%, grades 3/4 2–7%), constipation (6–20%, grades 3/4 <1–1%), dyspepsie (6–12%, grades 3/4 <1%).
- +Très fréquemment: diarrhée (23-64%, grades 3/4 5–22%), nausées (33–82,1%, grades 3/4 2-11,4%), vomissements (14–82,1%, grades 3/4 2–11,4%), stomatite (12–39,1%, grades 3/4<1-4%, principalement en combinaison avec le docétaxel: 67%, grades 3/4 18%), douleurs abdominales (10-25%, grades 3/4 2-7%), constipation (6–20%, grades 3/4<1-1%), dyspepsie (6-12%, grades 3/4<1%).
-Très fréquemment: augmentation du taux d'ASAT (25,1–28,7%, grades 3/4 0,3–0,7%), du taux d'ALAT (16,7–27,2%, grades 3/4 0,4–1,3%), de la bilirubine (<1–50,3%, grades 3/4 15,3–18,6%) et de la phosphatase alcaline (26,0–27,2%, grades 3/4 0–0,1%).
- +Très fréquemment: augmentation du taux d'ASAT (25,1–28,7%, grades 3/4 0,3-0,7%), du taux d'ALAT (16,7-27,2%, grades 3/4 0,4-1,3%), de la bilirubine (<1–50,3%, grades 3/4 15,3-18,6%) et de la phosphatase alcaline (26,0-27,2%, grades 3/4 0-0,1%).
-Troubles cutanés
-Très fréquemment: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22–63%, grades 3/4 4–24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4 <1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0–2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0–47,4%).
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- +Très fréquemment: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-63%, grades 3/4 4-24%; sur la base des expériences faites après l'introduction sur le marché, une érythrodysesthésie palmo-plantaire persistante ou sévère peut même entraîner la perte des empreintes digitales (voir «Mises en garde et précautions»), dermatite (<1–10%, grades 3/4<1%), modifications des ongles (1–14%, grade 3/4 0-2%; p.ex. dyscoloration des ongles, onycholyse), alopécie (principalement en combinaison avec le docétaxel ou le cisplatine avec ou sans épirubicine: 1–82,5%, grades 3/4 0-47,4%).
-Troubles musculo-squelettiques
-Très fréquemment: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grade 3/4 <1%), myalgies (1–14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.
- +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctifs
- +Très fréquemment: douleurs dans les membres (principalement en combinaison avec l'oxaliplatine: 0–12%, grade 3/4<1%), myalgies (1-14%, grades 3/4 2%), arthralgies (<1–11%, grades 3/4 1%), tous principalement en combinaison avec le docétaxel.
-Troubles de l'oreille et du conduit auditif
-Fréquemment: tinnitus, surdité (les deux en association avec Herceptin + cisplatine), vertiges.
-Troubles généraux
-Très fréquemment: abattement (15–24%, grades 3/4 0–3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4 <1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15–96,1%, grades 3/4 <1–24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec Herceptin + cisplatine), œdèmes (10%).
- +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
- +Très fréquemment: abattement (15-24%, grades 3/4 0-3%), fièvre (4–21%, grades 3/4 1%), asthénie (4–23%, grades 3/4<1–7%), fatigue (17–38%, grades 3/4 2–7%, en combinaison avec le cisplatine ou l'oxaliplatine avec ou sans épirubicine: 15-96,1%, grades 3/4<1-24,9%), intolérance aux modifications de la température (5–11%), perte de poids (chez près de 23% des patients sous association avec le cisplatine), pyrexie (chez près de 20% des patients sous association avec Herceptin + cisplatine), œdèmes (10%).
- +Exposition à des comprimés divisés ou écrasés de Capecitabin Helvepharm
- +Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d'une exposition à des comprimés divisés ou écrasés de Capecitabin Helvepharm: irritation oculaire, gonflement des yeux, éruption cutanée, céphalées, paresthésie, diarrhée, nausées, irritation gastrique et vomissements.
- +
-Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par Capecitabin Helvepharm (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, Capecitabin Helvepharm s'est montré équivalent à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76–1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.
- +Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par capécitabine (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, capécitabine s'est montré équivalent à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00) dans la population en ITT (Intent to treat). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,88 (0,74-1,05). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 4,4 ans. Les résultats ont été les mêmes dans une autre analyse avec une médiane à 6,9 ans.
-Les données issues d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée de phase 3, conduite avec des patients présentant un carcinome du côlon de stade III (Dukes C), parlent en faveur de l'utilisation de Capecitabin Helvepharm en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en tant que traitement adjuvant chez les patients présentant un carcinome du côlon (étude NO16968). Au cours de cette étude, 944 patients ont été randomisés pour le traitement par Capecitabin Helvepharm à raison de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) en association à l'oxaliplatine (perfusion intraveineuse de 130 mg/m² pendant 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines/Xelox), et 942 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU en bolus et la leucovorine (5-FU/LV).
- +Les données issues d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée de phase 3, conduite avec des patients présentant un carcinome du côlon de stade III (Dukes C), parlent en faveur de l'utilisation de capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en tant que traitement adjuvant chez les patients présentant un carcinome du côlon (étude NO16968). Au cours de cette étude, 944 patients ont été randomisés pour le traitement par capécitabine à raison de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) en association à l'oxaliplatine (perfusion intraveineuse de 130 mg/m2 pendant 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines/Xelox), et 942 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU en bolus et la leucovorine (5-FU/LV).
-Monothérapie – Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique par Capecitabin Helvepharm
-Dans le cadre de deux études, 603 patients ont été traités par Capecitabin Helvepharm (cycles de 3 semaines: 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) et 604 par l'association 5-FU plus leucovorine (protocole de la clinique Mayo). Le taux de réponse global objectif dans l'ensemble de la population randomisée a été de 25,7% dans le groupe Capecitabin Helvepharm, contre 16,7% dans le groupe Mayo; p <0,0002. Le délai moyen jusqu'à progression de la maladie a été de 140 jours dans le groupe Capecitabin Helvepharm contre 144 jours dans le groupe Mayo et le taux de survie moyen de 392 jours dans le groupe Capecitabin Helvepharm contre 391 jours dans le groupe Mayo.
- +Monothérapie – Traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique par capécitabine
- +Dans le cadre de deux études, 603 patients ont été traités par capécitabine (cycles de 3 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) et 604 par l'association 5-FU plus leucovorine (protocole de la clinique Mayo). Le taux de réponse global objectif dans l'ensemble de la population randomisée a été de 25,7% dans le groupe (capécitabine), contre 16,7% dans le groupe Mayo; p <0,0002. Le délai moyen jusqu'à progression de la maladie a été de 140 jours dans le groupe (capécitabine) contre 144 jours dans le groupe Mayo et le taux de survie moyen de 392 jours dans le groupe (capécitabine) contre 391 jours dans le groupe Mayo.
-Une étude multicentrique randomisée (NO16966) dans une population de 2035 patients a documenté l'équivalence thérapeutique de XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale. Une analyse exploratoire primaire décidée à l'avance pour comparer les groupes de traitement XELOX + bévacizumab versus FOLFOX-4 + bévacizumab a montré, à l'examen de la survie médiane sans progression tumorale, que le schéma XELOX + bévacizumab était équivalent à l'association FOLFOX-4 + bévacizumab (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84–1,22]). La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 1,5 ans dans la population intent-to-treat.
- +Une étude multicentrique randomisée (NO16966) dans une population de 2035 patients a documenté l'équivalence thérapeutique de XELOX et FOLFOX-4 en termes de survie globale et de survie sans progression tumorale. Une analyse exploratoire primaire décidée à l'avance pour comparer les groupes de traitement XELOX + bévacizumab versus FOLFOX-4 + bévacizumab a montré, à l'examen de la survie médiane sans progression tumorale, que le schéma XELOX + bévacizumab était équivalent à l'association FOLFOX-4 + bévacizumab (hazard ratio 1,01 [IC 97,5% 0,84-1,22]). La période de follow-up médiane au moment de l'analyse primaire était de 1,5 ans dans la population intent-to-treat.
-Traitement combiné – traitement du cancer du sein localement évolué ou métastatique par Capecitabin Helvepharm et le docétaxel
-Dans le cadre d'une étude de phase III, après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracyclines, 255 patientes ont été traitées par Capecitabin Helvepharm (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) plus docétaxel (75 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). 256 patientes ont reçu le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). Le taux de survie s'est avéré significativement plus élevé sous traitement combiné par Capecitabin Helvepharm et docétaxel (442 jours dans le groupe Capecitabin Helvepharm plus docétaxel contre 352 jours dans le groupe docétaxel; p= 0,0126). Le taux de réponse global (estimation du médecin expérimentateur) dans l'ensemble de la population randomisée a été de 41,6% dans le groupe Capecitabin Helvepharm plus docétaxel, contre 29,7% dans le groupe docétaxel; p= 0,0058. Le temps médian jusqu'à progression de la maladie ou au décès a été significativement plus long sous traitement combiné par Capecitabin Helvepharm et docétaxel (186 jours) que sous docétaxel seul (128 jours) (p <0,0001).
-Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique par Capecitabin Helvepharm et la vinorelbine
-Cette association a été évaluée au total dans quatre études de phase II, ayant inclus 262 patientes. Dans toutes les études, les patientes ont reçu 1000 mg/m² de Capecitabin Helvepharm deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de sept jours. La vinorelbine a été administrée par voie orale à 92 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1, 8 et 15, à 115 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1 et 8 et à 55 patientes à la dose de 60 mg/m² aux jours 1 et 8 du 1er cycle et de 80 mg/m² aux jours 1 et 8 de tous les cycles suivants.
- +Traitement combiné – traitement du cancer du sein localement évolué ou métastatique par capécitabine et le docétaxel
- +Dans le cadre d'une étude de phase III, après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracyclines, 255 patientes ont été traitées par capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) plus docétaxel (75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). 256 patientes ont reçu le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). Le taux de survie s'est avéré significativement plus élevé sous traitement combiné par capécitabine et docétaxel (442 jours dans le groupe capécitabine plus docétaxel contre 352 jours dans le groupe docétaxel; p= 0,0126). Le taux de réponse global (estimation du médecin expérimentateur) dans l'ensemble de la population randomisée a été de 41,6% dans le groupe capécitabine plus docétaxel, contre 29,7% dans le groupe docétaxel; p= 0,0058. Le temps médian jusqu'à progression de la maladie ou au décès a été significativement plus long sous traitement combiné par capécitabine et docétaxel (186 jours) que sous docétaxel seul (128 jours) (p <0,0001).
- +Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique par capécitabine et la vinorelbine
- +Cette association a été évaluée au total dans quatre études de phase II, ayant inclus 262 patientes. Dans toutes les études, les patientes ont reçu 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de sept jours. La vinorelbine a été administrée par voie orale à 92 patientes à la dose de 60 mg/m2 aux jours 1, 8 et 15, à 115 patientes à la dose de 60 mg/m2 aux jours 1 et 8 et à 55 patientes à la dose de 60 mg/m2 aux jours 1 et 8 du 1er cycle et de 80 mg/m2 aux jours 1 et 8 de tous les cycles suivants, respectivement.
-Traitement en monothérapie du cancer du sein localement avancé ou métastatique par Capecitabin Helvepharm (après traitement préalable par des taxanes et des anthracyclines ou en cas de contre-indication aux anthracyclines)
-Dans deux études de phase II, au total 236 patientes ont été traitées par Capecitabin Helvepharm (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine). Les taux de réponse observés ont été de 20% (première étude) et de 25% (deuxième étude). Le temps moyen jusqu'à la progression de la maladie a été de 93 et 98 jours et le taux moyen de survie de 384 et 373 jours.
- +Traitement en monothérapie du cancer du sein localement avancé ou métastatique par capécitabine (après traitement préalable par des taxanes et des anthracyclines ou en cas de contre-indication aux anthracyclines)
- +Dans deux études de phase II, au total 236 patientes ont été traitées par capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine). Les taux de réponse observés ont été de 20% (première étude) et de 25% (deuxième étude). Le temps moyen jusqu'à la progression de la maladie a été de 93 et 98 jours et le taux moyen de survie de 384 et 373 jours.
-Dans une étude de phase III, randomisée, à 4 bras (étude REAL-2), 1002 patients atteints de cancer avancé ou métastatique de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'estomac ont été inclus et traités par l'une des 4 triples associations suivantes: EOX = épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m²) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour sans interruption) ou EOF = épirubicine et oxaliplatine avec 5-FU (200 mg/m² tous les jours en perfusion continue) ou ECX = épirubicine, cisplatine (60 mg/m²) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour sans interruption) ou ECF = épirubicine, cisplatine avec 5-FU (200 mg/m² tous les jours en perfusion continue).
-En ce qui concerne la survie globale, le critère d'évaluation principal de l'étude, l'analyse primaire de l'efficacité dans la population per protocol a montré la non infériorité de la capécitabine vs bras à base de 5-FU (Hazard Ratio 0,86, IC 95% 0,80–0,99) et de l'oxaliplatine vs bras à base de cisplatine (Hazard Ratio 0,92, IC 95% 0,80–1,05). La survie globale médiane de la population per protocol a été de 10,9 mois dans les bras à base de capécitabine, de 9,6 mois dans les bras à base de 5-FU, de 10,0 mois dans les bras à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les bras à base d'oxaliplatine.
- +Dans une étude de phase III, randomisée, à 4 bras (étude REAL-2), 1002 patients atteints de cancer avancé ou métastatique de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'estomac ont été inclus et traités par l'une des 4 triples associations suivantes: EOX = épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour sans interruption) ou EOF = épirubicine et oxaliplatine avec 5-FU (200 mg/m2 tous les jours en perfusion continue) ou ECX = épirubicine, cisplatine (60 mg/m2) en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour sans interruption) ou ECF = épirubicine, cisplatine avec 5-FU (200 mg/m2 tous les jours en perfusion continue).
- +En ce qui concerne la survie globale, le critère d'évaluation principal de l'étude, l'analyse primaire de l'efficacité dans la population per protocol a montré la non infériorité de la capécitabine vs bras à base de 5-FU (Hazard Ratio 0,86, IC 95% 0,80-0,99) et de l'oxaliplatine vs bras à base de cisplatine (Hazard Ratio 0,92, IC 95% 0,80-1,05). La survie globale médiane de la population per protocol a été de 10,9 mois dans les bras à base de capécitabine, de 9,6 mois dans les bras à base de 5-FU, de 10,0 mois dans les bras à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les bras à base d'oxaliplatine.
-Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués pour un domaine posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les valeurs de la capécitabine et des métabolites 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) étaient similaires aux jours 1 et 14. Au jour 14, l'AUC du 5-FU était majorée de 30 à 35%, mais elle n'a plus augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites – à l'exception du 5-FU – s'est avérée proportionnelle à la dose.
- +Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués pour un domaine posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Les valeurs de la capécitabine et des métabolites 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) étaient similaires aux jours 1 et 14. Au jour 14, l'AUC du 5-FU était majorée de 30 à 35%, mais elle n'a plus augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites - à l'exception du 5-FU - s'est avérée proportionnelle à la dose.
-Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m² avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'AUC0–∞ exprimée en µg × h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m²).
- +Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m2 avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'AUC0-∞ exprimée en µg•h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m2).
-La demi-vie d'élimination de la capécitabine et de ses métabolites – 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL – est de respectivement 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. Les métabolites de la capécitabine sont principalement éliminés dans l'urine (95,5% de la dose administrée): capécitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) et FBAL (57%). L'élimination dans les fèces est minimale (2,6%).
- +La demi-vie d'élimination de la capécitabine et de ses métabolites - 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL – est de respectivement 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. Les métabolites de la capécitabine sont principalement éliminés dans l'urine (95,5% de la dose administrée): capécitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) et FBAL (57%). L'élimination dans les fèces est minimale (2,6%).
-Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques
- +Insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques
-La pharmacocinétique de la capécitabine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
- +Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et aucune donnée de pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez ces patients.
-Après traitement par Capecitabin Helvepharm (1250 mg/m² deux fois par jour) de 505 patients souffrant de cancer colorectal, il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de groupe. Le sexe, la présence de métastases hépatiques au début du traitement, l'indice de Karnofsky, le taux de bilirubine totale, le taux sérique d'albumine ainsi que les taux d'ASAT et d'ALAT n'ont pas eu d'influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.
- +Après traitement par capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour) de 505 patients souffrant de cancer colorectal, il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de groupe. Le sexe, la présence de métastases hépatiques au début du traitement, l'indice de Karnofsky, le taux de bilirubine totale, le taux sérique d'albumine ainsi que les taux d'ASAT et d'ALAT n'ont pas eu d'influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.
-Reproduction
-L'administration de capécitabine à des souris femelles a entraîné un trouble de la fertilité; lors d'une étude de 13 semaines chez des souris mâles, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de la reproduction ont été observées. Ces anomalies se sont avérées réversibles après un intervalle sans traitement.
-Comme d'autres fluoropyrimidines, la capécitabine a fait preuve d'un effet embryolétal et tératogène (effet de classe).
- +Pharmacologie de sécurité
- +Une toxicité cardiovasculaire (allongements des intervalles PR et QT, notamment) a été observée chez le singe cynomolgus après une administration par voie intraveineuse (100 mg/kg), mais pas après l'administration de doses répétées par voie orale (1.379 mg/m²/jour).
- +Toxicité en cas d'administration répétée
- +Lors d'études de toxicité impliquant une administration quotidienne, l'administration répétée de capécitabine chez le singe cynomolgus et la souris a entraîné des signes de toxicité gastro-intestinale, lymphatique et hématopoïétique qui sont classiques avec les fluoropyrimidines. Ces effets étaient réversibles.
- +Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée sous capécitabine. La capécitabine n'a induit aucune modification hépatique ou du système nerveux central d'origine toxique.
-La capécitabine ne s'est avérée mutagène ni in vitro sur des bactéries (test d'Ames) ou des cellules de mammifères (V79/HPRT) ni in vivo dans le test du micronoyau chez la souris. Comme d'autres analogues nucléosidiques, la capécitabine s'est cependant révélée clastogène in vitro sur des lymphocytes humains.
- +In vitro, la capécitabine n'a eu aucun effet mutagène ni sur des bactéries (test d'Ames) ni sur des cellules de mammifères (test de mutation du gène HPRT sur des cellules V79 de hamsters chinois). Comme d'autres analogues nucléosidiques (5-FU p.ex.), la capécitabine s'est toutefois révélée clastogène sur les lymphocytes humains (in vitro), et une tendance positive a été constatée lors de tests des micronoyaux effectués sur de la moelle osseuse de souris (in vivo).
- +Carcinogénicité
- +Une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant deux ans n'a fourni aucun élément indiquant une carcinogénicité de la capécitabine.
- +Toxicité pour la reproduction
- +L'administration de capécitabine par voie orale à des souris gravides, à raison de 198 mg/kg/jour, a entraîné des modifications tératogènes et une mortalité embryonnaire. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,2 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée. Une mortalité fœtale a été constatée lors de l'administration de capécitabine à raison de 90 mg/kg/jour par voie orale chez des femelles singes gravides. A cette dose, l'AUC du 5'-DFUR correspondait environ à 0,6 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.
- +Altération de la fertilité
- +Lors d'une étude sur la fertilité et la capacité de reproduction en général chez la souris, l'administration de capécitabine par voie orale, à raison de 760 mg/kg/jour, a perturbé les chaleurs et ainsi réduit la fertilité des femelles. Aucun des fœtus des souris gravides n'a survécu à cette dose. La perturbation des chaleurs était réversible. Chez les mâles, l'administration de cette dose a entraîné des modifications dégénératives dans les testicules, avec un nombre réduit de spermatocytes et de spermatides. Lors de l'administration de cette dose à des souris au cours d'études pharmacocinétiques distinctes, l'AUC du 5'-DFUR correspondait à environ 0,7 fois l'AUC des patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.
- +Capecitabin Helvepharm étant un médicament cytotoxique, sa manipulation requiert un équipement approprié et son élimination doit obéir à une procédure spéciale. Tout médicament inutilisé ou tout déchet dérivé de médicaments doit être éliminé conformément aux exigences locales.
-Août 2016.
- +Juillet 2019.
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