• -1 flacon de 2,5 ml de concentré à diluer pour perfusion contient 250 mg d'argatroban monohydraté. La concentration finale en argatroban après dilution est de 1 mg/ml.
• +1 flacon de 2,5 ml de concentré à diluer pour perfusion contient 250 mg d'argatroban monohydraté. La concentration finale en argatroban après dilution est de 1 mg/ml. Possibilité d’utilisation multiple d’un flacon (multidose), voir «Remarques concernant la manipulation».
• -Le traitement par Argatra doit être effectué sous la surveillance étroite du temps de céphaline avec activateur (TCA) jusqu’à l’obtention du TCA cible. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins 1 fois par jour (cf. «Surveillance thérapeutique et ajustement posologique»).
• +Le traitement par Argatra doit être effectué sous la surveillance étroite du temps de céphaline avec activateur (TCA) jusqu’à l’obtention du TCA cible. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins 1 fois par jour (voir «Surveillance thérapeutique et ajustement posologique»).
• -La dose initiale chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 µg/kg/min, administrée en perfusion continue. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), après une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique, une dose initiale réduite de 0,5 µg/kg/min est recommandée (cf. «Populations particulières»). Les débits de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 µg/kg/min ou 0,5 µg/kg/min sont détaillés dans le tableau ci-dessous.
• +La dose initiale chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 µg/kg/min, administrée en perfusion continue. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), après une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique, une dose initiale réduite de 0,5 µg/kg/min est recommandée (voir «Populations particulières»). Les débits de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 µg/kg/min ou 0,5 µg/kg/min sont détaillés dans le tableau ci-dessous.
• -Schéma posologique standard Dose initiale 2 µg/kg/min Patients dans un état critique ou/ patients insuffisants hépatiques ou après une intervention cardiaqueDose initiale 0,5 µg/kg/min
• +Schéma posologique standard Patients dans un état critique ou/ patients insuffisants hépatiques ou après une intervention cardiaque
• +Dose initiale 2 µg/kg/min Dose initiale 0,5 µg/kg/min
• -Les données issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus) et de données publiées sont limitées. Ni la dose sûre et efficace d'Argatra, ni l'intervalle cible du TCA ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (cf. «Pharmacocinétique»). En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion de 0,75 µg/kg/min est recommandé pour le traitement de la population pédiatrique et de 0,2 µg/kg/min pour les patients pédiatriques dans un état critique ou pour les patients pédiatriques avec une insuffisance hépatique. La surveillance thérapeutique est analogue à celle des patients adultes.
• +Les données issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus) et de données publiées sont limitées. Ni la dose sûre et efficace d'Argatra, ni l'intervalle cible du TCA ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»). En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion de 0,75 µg/kg/min est recommandé pour le traitement de la population pédiatrique et de 0,2 µg/kg/min pour les patients pédiatriques dans un état critique ou pour les patients pédiatriques avec une insuffisance hépatique. La surveillance thérapeutique est analogue à celle des patients adultes.
• - Dose pour un bolus (µg) Dose pour une perfusion(µg/min) Débit de perfusion (ml/h) Dose pour un bolus (µg) Dose pour une perfusion(µg/min) Débit de perfusion (ml/h) Dose pour une perfusion(µg/min) Débit de perfusion (ml/h)
• + Dose pour un bolus Dose pour une perfusion Débit de pefusion Dose pour un bolus Dose pour une perfusion Débit de perfusion Dose pour une perfusion Débit de perfusion
• + (µg) (µg/min) (ml/h) (µg) (µg/min) (ml/h) (µg/min) (ml/h)
• -Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: L'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick.L'INR dépend à la fois de la dose d'Argatra et de l'indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé.Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min, l’INR cible sous traitement concomitant est de 4. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l’obtention d’un INR cible stable sous traitement concomitant. Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération:Pour des doses allant jusqu’à 2 µg/kg/min, les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d’interaction cliniquement significative avec l'INR. Cependant, des concentrations d'Argatra plus élevées induisent une augmentation de l'INR.Pour des doses d’Argatra jusqu’à 2 µg/kg/min la valeur cible d'INR lors d'un traitement concomitant reste inchangé, c'est-à-dire, entre 2 et 3. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l’obtention d’un INR cible stable sous traitement concomitant.
• +Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: L'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick. L'INR dépend à la fois de la dose d'Argatra et de l'indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé. Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min, l’INR cible sous traitement concomitant est de 4. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l’obtention d’un INR cible stable sous traitement concomitant. Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: Pour des doses allant jusqu’à 2 µg/kg/min, les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d’interaction cliniquement significative avec l'INR. Cependant, des concentrations d'Argatra plus élevées induisent une augmentation de l'INR. Pour des doses d’Argatra jusqu’à 2 µg/kg/min la valeur cible d'INR lors d'un traitement concomitant reste inchangé, c'est-à-dire, entre 2 et 3. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l’obtention d’un INR cible stable sous traitement concomitant.
• -L'administration concomitante d'Argatra et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP (cf. tableau ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'Argatra.
• +L'administration concomitante d'Argatra et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir tableau ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'Argatra.
• -Insuffisance hépatique: Argatra doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'Argatra chez les patients en insuffisance hépatique, la suppression complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.
• -Analyses biologiques: des dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé en rapport international normalisé [INR]), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par Argatra, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis. Par ailleurs, les taux plasmatiques d'argatroban sont bien corrélés aux effets anticoagulants mesurés au moyen du TCA. L'utilisation concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Troubles de la conduction cardiaque. Des arythmies ont été plus fréquemment observées dans les études cliniques relatives à l’argatroban que dans le groupe témoin historique. Sur la base des données actuellement disponibles, un rapport causal avec l’argatroban ne peut pas être exclu.
• +Insuffisance hépatique: Argatra doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'Argatra chez les patients en insuffisance hépatique, la suppression complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.
• +Analyses biologiques: des dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé en rapport international normalisé [INR]), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par Argatra, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis (à l’exception de l’ACT). Les taux plasmatiques d'argatroban sont corrélés aux effets anticoagulants mesurés au moyen du TCA. L'utilisation concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Troubles de la conduction cardiaque: des arythmies ont été plus fréquemment observées dans les études cliniques relatives à l’argatroban que dans le groupe témoin historique. Sur la base des données actuellement disponibles, un rapport causal avec l’argatroban ne peut pas être exclu.
• -Agents anticoagulants oraux: il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre Argatra et la phénprocoumone et entre Argatra et l’acénocoumarol. Cependant, l'utilisation concomitante d'Argatra et de phénprocoumone ou d’acénocoumarol induit une augmentation de l’INR. Cf. «Posologie/Mode d’emploi» pour des recommandations concernant la gestion du passage d'Argatra à des anticoagulants oraux.
• +Agents anticoagulants oraux: il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre Argatra et la phénprocoumone et entre Argatra et l’acénocoumarol. Cependant, l'utilisation concomitante d'Argatra et de phénprocoumone ou d’acénocoumarol induit une augmentation de l’INR. Voir «Posologie/Mode d’emploi» pour des recommandations concernant la gestion du passage d'Argatra à des anticoagulants oraux.
• +Grossesse
• +
• -Argatra contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) est administrée recevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour. Argatra ne doit être administré qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.
• -Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.
• -
• +Argatra contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) est administrée recevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour.
• +Argatra ne doit être administré qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.
• +Allaitement
• +Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. Il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu ou si le traitement par Argatra doit être interrompu/ne pas être repris, en tenant compte à la fois du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Cas isolés: Hémorragie intracérébrale
• +
• -L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire: 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine III et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et de l'agrégation plaquettaire.
• +L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l’argatroban monohydraté: 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine III et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et de l'agrégation plaquettaire.
• +Absorption
• +Après ouverture, avant la dilution
• +Après ouverture et insertions répétées de l’aiguille avec prélèvement de produit (multidose), la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C.
• +
• -Conserver le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière. Ne pas conserver dans le réfrigérateur et ne pas congeler.
• -Chaque flacon de 2,5 ml est à diluer à 1/100 en mélangeant le contenu à 250 ml de solvant.
• -Utiliser 250 mg (2,5 ml) par 250 ml de solvant ou 500 mg (5 ml) par 500 ml de solvant. La solution ainsi préparée doit être mélangée par retournement répété de la poche ou du flacon de solvant pendant une minute.
• +Après de multiples insertions de l’aiguille et prélèvements de produits (multidose), les flacons conservent leur stabilité microbienne, chimique et physique jusqu’à 28 jours à une température de 25 °C. Toute différence quant à la durée et aux conditions de conservation relève de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Le concentré à 100 mg/ml pour la préparation d’une solution pour perfusion doit être diluée 100 fois en le mélangeant à un diluant.
• +La solution ainsi préparée doit être mélangée par retournement répété de la poche ou du flacon de solvant pendant une minute.
• +L’utilisation multiple d’Argatra (multidose) se rapporte au concentré à 100 mg/ml pour la préparation d’une solution pour perfusion dans son conditionnement d’origine. Une fois diluée, la solution doit être utilisée immédiatement. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
• +
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich
• -8001 Zurich
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zurich
• -Novembre 2014
• +Octobre 2016