• -1 flacon (2,5 ml) contient 750 mg de sorbitol (E420), 1000 mg d'éthanol anhydre (40% w/v), eau ppi.
• +1 flacon (2.5 ml) contient 750 mg de sorbitol (E420), 1000 mg d'éthanol anhydre (40% w/v), eau ppi.
• -Le concentré (250 mg/2,5 ml) doit être dilué au 1/100 avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Le concentré (250 mg/2.5 ml) doit être dilué au 1/100 avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -La dose initiale chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 µg/kg/min, administrée en perfusion continue. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), après une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique, une dose initiale réduite de 0,5 µg/kg/min est recommandée (voir «Populations particulières»). Les débits de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 µg/kg/min ou 0,5 µg/kg/min sont détaillés dans le tableau ci-dessous.
• +La dose initiale chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 µg/kg/min, administrée en perfusion continue. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), après une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique, une dose initiale réduite de 0.5 µg/kg/min est recommandée (voir «Populations particulières»). Les débits de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 µg/kg/min ou 0,5 µg/kg/min sont détaillés dans le tableau ci-dessous.
• - 2 µg/kg/min 0,5 µg/kg/min
• -50 6 1,5
• -60 7 1,8
• -70 8 2,1
• -80 10 2,4
• -90 11 2,7
• -100 12 3,0
• -110 13 3,3
• -120 14 3,6
• -130 16 3,9
• -140 17 4,2
• + 2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
• +50 6 1.5
• +60 7 1.8
• +70 8 2.1
• +80 10 2.4
• +90 11 2.7
• +100 12 3.0
• +110 13 3.3
• +120 14 3.6
• +130 16 3.9
• +140 17 4.2
• -L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
• +L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1.5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
• -En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 sec), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans la fourchette cible souhaité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion). La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié toutes les 2 heures, puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera déterminé au moins une fois par jour. La surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• +En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 sec), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans la fourchette cible souhaité de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion). La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié toutes les 2 heures, puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera déterminé au moins une fois par jour. La surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• -Dose initiale 2 µg/kg/min Dose initiale 0,5 µg/kg/min
• +Dose initiale 2 µg/kg/min Dose initiale 0.5 µg/kg/min
• -<1,5 fois la valeur initiale Augmentation de 0,5 µg/kg/min Après 2 heures Augmentation de 0,1 µg/kg/min Après 4 heures
• -1,5-3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser 100 secondes Pas d'ajustement Après 2 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour Pas d'ajustement Après 4 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour
• ->3,0 fois la valeur initiale ou >100 secondes Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur Après 2 heures Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur Après 4 heures
• +<1.5 fois la valeur initiale Augmentation de 0.5 µg/kg/min Après 2 heures Augmentation de 0.1 µg/kg/min Après 4 heures
• +1.5-3.0 fois la valeur initiale, sans dépasser 100 secondes Pas d'ajustement Après 2 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour Pas d'ajustement Après 4 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour
• +>3.0 fois la valeur initiale ou >100 secondes Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1.5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur Après 2 heures Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1.5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur Après 4 heures
• -Les données issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus) et de données publiées sont limitées. Ni la dose sûre et efficace d'Argatra, ni l'intervalle cible du TCA ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»). En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion de 0,75 µg/kg/min est recommandé pour le traitement de la population pédiatrique et de 0,2 µg/kg/min pour les patients pédiatriques dans un état critique ou pour les patients pédiatriques avec une insuffisance hépatique. La surveillance thérapeutique est analogue à celle des patients adultes.
• +Les données issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus) et de données publiées sont limitées. Ni la dose sûre et efficace d'Argatra, ni l'intervalle cible du TCA ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»). En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion de 0.75 µg/kg/min est recommandé pour le traitement de la population pédiatrique et de 0.2 µg/kg/min pour les patients pédiatriques dans un état critique ou pour les patients pédiatriques avec une insuffisance hépatique. La surveillance thérapeutique est analogue à celle des patients adultes.
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0,5 µg/kg/min est recommandée. Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. Argatra est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0.5 µg/kg/min est recommandée. Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. Argatra est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
• -Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance [multi]viscérale). Il est recommandé de débuter le traitement à un débit initial réduit de 0,5 µg/kg/min (maximum de 10 µg/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).
• +Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance [multi]viscérale). Il est recommandé de débuter le traitement à un débit initial réduit de 0,5 µg/kg/min (maximum de 10 µg/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).
• -Ce médicament contient 1000 mg d'éthanol (alcool) par flacon de 2,5 ml, soit 40% w/v. Cela correspond à une concentration de 4 mg/ml après dilution selon les instructions figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• -La dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) de ce médicament utilisée chez un adulte pesant 70 kg correspondrait à une exposition de 57,6 mg d'éthanol/kg de poids corporel, ce qui peut conduire à une hausse de la concentration d'alcool dans le sang d'env. 9,6 mg/100 ml.
• +Ce médicament contient 1000 mg d'éthanol (alcool) par flacon de 2.5 ml, soit 40% w/v. Cela correspond à une concentration de 4 mg/ml après dilution selon les instructions figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• +La dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) de ce médicament utilisée chez un adulte pesant 70 kg correspondrait à une exposition de 57.6 mg d'éthanol/kg de poids corporel, ce qui peut conduire à une hausse de la concentration d'alcool dans le sang d'env. 9.6 mg/100 ml.
• -Ce médicament contient 750 mg de sorbitol par concentré de 2,5 ml, soit 300 mg/ml.
• +Ce médicament contient 750 mg de sorbitol par concentré de 2.5 ml, soit 300 mg/ml.
• -Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et anticoagulés par Argatra, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5,5%) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568 (38,9%). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique.
• +Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et anticoagulés par Argatra, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5.5%) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568 (38.9%). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique.
• -L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l'argatroban monohydraté: 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine III et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et de l'agrégation plaquettaire.
• +L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l'argatroban monohydraté: 526.65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine III et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et de l'agrégation plaquettaire.
• -L'efficacité d'Argatra dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques avec des témoins historiques, dans lesquelles un total de 568 patients adultes ont été traités par Argatra. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par Argatra versus témoins historiques (n=46). La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était évidente dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25,6% vs 38,8%, p = 0,014 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0,007 selon l'analyse de survie) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43,8% vs 56,5%, p = 0,131 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0,018 selon l'analyse de survie).
• -Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16,9% vs 21,8%, ns) et (18,1% vs 28,3%, ns), amputation (1,9% vs 2,0%, ns) et (11,1% vs 8,7%, ns), nouvelles thromboses (6,9% vs 15%, p = 0,027) et (14,6% vs 19,6%, ns).
• +L'efficacité d'Argatra dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques avec des témoins historiques, dans lesquelles un total de 568 patients adultes ont été traités par Argatra. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par Argatra versus témoins historiques (n=46). La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était évidente dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25.6% vs 38.8%, p = 0.014 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0.007 selon l'analyse de survie) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43.8% vs 56.5%, p = 0.131 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0.018 selon l'analyse de survie).
• +Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16.9% vs 21.8%, ns) et (18.1% vs 28.3%, ns), amputation (1.9% vs 2.0%, ns) et (11.1% vs 8.7%, ns), nouvelles thromboses (6.9% vs 15%, p = 0.027) et (14.6% vs 19.6%, ns).
• -Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la deuxième étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16,8% vs 21,8%, n.s.) et (25,2% vs 28,3%, n.s.), amputation (4,8% vs 2,0%, n.s.) et (11,5% vs 8,7%, n.s.), nouvelles thromboses (4,0% vs 15,0%, p = 0,004) et (4,3% vs 19,6% p = 0,003).
• +Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la deuxième étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16.8% vs 21.8%, n.s.) et (25.2% vs 28.3%, n.s.), amputation (4.8% vs 2.0%, n.s.) et (11.5% vs 8.7%, n.s.), nouvelles thromboses (4.0% vs 15.0%, p = 0.004) et (4.3% vs 19.6% p = 0.003).
• -Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 min ± 16. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5,2 ml/kg/min ± 1,3.
• -L'argatroban est excrété principalement dans les fèces, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d'argatroban radiomarqué au 14C, 21,8 ± 5,8% de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65,4 ± 7,1% dans les fèces.
• +Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 min ± 16. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5.2 ml/kg/min ± 1.3.
• +L'argatroban est excrété principalement dans les fèces, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d'argatroban radiomarqué au 14C, 21.8 ± 5.8% de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65.4 ± 7.1% dans les fèces.
• -Solution diluée: la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 14 jours à une température de 25°C et à 2 - 8°C dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium.
• +Solution diluée: la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 14 jours à une température de 25°C et à 2 - 8°C dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium.
• -Argatra est à diluer dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium pour obtenir une concentration finale de 1 mg/ml. Si la solution est trouble ou si un précipité insoluble est observé, éliminer le flacon.
• +Argatra est à diluer dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium pour obtenir une concentration finale de 1 mg/ml. Si la solution est trouble ou si un précipité insoluble est observé, éliminer le flacon.
• -La solution diluée doit être limpide et pratiquement exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution peut présenter un trouble léger suite à la formation de microprécipités qui se dissolvent rapidement en mélangeant. Le pH de la solution intraveineuse préparée selon les recommandations est compris entre 3,2 et 7,5.
• +La solution diluée doit être limpide et pratiquement exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution peut présenter un trouble léger suite à la formation de microprécipités qui se dissolvent rapidement en mélangeant. Le pH de la solution intraveineuse préparée selon les recommandations est compris entre 3.2 et 7.5.
• -1 flacon de 2,5 ml (B)
• -6 flacons de 2,5 ml (B)
• +1 flacon de 2.5 ml (B)
• +6 flacons de 2.5 ml (B)
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zurich.
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Lenzburg, 5600 Lenzburg.