• -a. Principe actif: argatroban sous forme d’argatroban monohydraté.
• -b. Excipients: sorbitol, éthanol anhydre, eau ppi.
• -Teneur en éthanol par flacon (2,5 ml): 1g
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Concentré à diluer pour perfusion (i.v.).
• -1 flacon de 2,5 ml de concentré à diluer pour perfusion contient 250 mg d'argatroban monohydraté. La concentration finale en argatroban après dilution est de 1 mg/ml. Possibilité d’utilisation multiple d’un flacon (multidose), voir «Remarques concernant la manipulation».
• -Argatra est une solution limpide, incolore à jaune pâle.
• -
• +Principes actifs
• +Argatroban sous forme d'argatroban monohydraté.
• +Excipients
• +1 flacon (2,5 ml) contient 750 mg de sorbitol (E420), 1000 mg d'éthanol anhydre (40% w/v), eau ppi.
• +
• +
• -Le traitement par Argatra doit être effectué sous la surveillance étroite du temps de céphaline avec activateur (TCA) jusqu’à l’obtention du TCA cible. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins 1 fois par jour (voir «Surveillance thérapeutique et ajustement posologique»).
• +Le traitement par Argatra doit être effectué sous la surveillance étroite du temps de céphaline avec activateur (TCA) jusqu'à l'obtention du TCA cible. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins 1 fois par jour (voir «Surveillance thérapeutique et ajustement posologique»).
• -Le concentré (250 mg/2,5 ml) doit être dilué au 1/100 avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml.
• +Le concentré (250 mg/2,5 ml) doit être dilué au 1/100 avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• - 2 µg/kg/min 0,5 µg/kg/min
• + 2 µg/kg/min 0,5 µg/kg/min
• -1,5-3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser 100 secondes Pas d’ajustement Après 2 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour Pas d’ajustement Après 4 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour
• +1,5-3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser 100 secondes Pas d'ajustement Après 2 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour Pas d'ajustement Après 4 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour
• -Les recommandations standard pour la surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques s’appliquent également aux sujets âgés.
• +Les recommandations standard pour la surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques s'appliquent également aux sujets âgés.
• -Il existe peu de données sur l'utilisation d’Argatra chez les patients TIH de type II en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, il est recommandé d’initier le traitement avec un bolus initial (250 µg/kg) sur 2 minutes, suivi d'une perfusion continue de 2 µg/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. La première surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 15 minutes après administration du bolus et ensuite à des intervalles de 60 minutes (l'intervalle cible de l’ACT est de 170 à 230 sec (mesuré à l'aide d'un appareil de type HemoTec ou Hemochron)).
• +Il existe peu de données sur l'utilisation d'Argatra chez les patients TIH de type II en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, il est recommandé d'initier le traitement avec un bolus initial (250 µg/kg) sur 2 minutes, suivi d'une perfusion continue de 2 µg/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. La première surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 15 minutes après administration du bolus et ensuite à des intervalles de 60 minutes (l'intervalle cible de l'ACT est de 170 à 230 sec (mesuré à l'aide d'un appareil de type HemoTec ou Hemochron)).
• -La clairance d’Argatra par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veinoveineuse continue s'est avérée être non cliniquement significative.
• +La clairance d'Argatra par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veinoveineuse continue s'est avérée être non cliniquement significative.
• -Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. S'il n'y a pas d'alternative, il est recommandé de débuter le traitement par un bolus de 350 µg/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 µg/kg/min. La surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 5 à 10 min après l’administration du bolus et après les ajustements posologiques (ACT cible de 300 à 450 secondes (enregistré avec des appareils HemoTech ou Hemochron).
• -Si l’ACT est inférieur à 300 sec, un bolus supplémentaire de 150 µg/kg devra être administré et le débit de perfusion sera alors être augmenté à 30 µg/kg/min. Si l’ACT est supérieur à 450 sec, le débit de perfusion sera diminué à 15 µg/kg/min. Une fois que l’ACT se situe entre 300 et 450 sec, la dose sera maintenue pendant toute la durée du traitement.
• +Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. S'il n'y a pas d'alternative, il est recommandé de débuter le traitement par un bolus de 350 µg/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 µg/kg/min. La surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 5 à 10 min après l'administration du bolus et après les ajustements posologiques (ACT cible de 300 à 450 secondes (enregistré avec des appareils HemoTech ou Hemochron).
• +Si l'ACT est inférieur à 300 sec, un bolus supplémentaire de 150 µg/kg devra être administré et le débit de perfusion sera alors être augmenté à 30 µg/kg/min. Si l'ACT est supérieur à 450 sec, le débit de perfusion sera diminué à 15 µg/kg/min. Une fois que l'ACT se situe entre 300 et 450 sec, la dose sera maintenue pendant toute la durée du traitement.
• - Dose pour un bolus Dose pour une perfusion Débit de pefusion Dose pour un bolus Dose pour une perfusion Débit de perfusion Dose pour une perfusion Débit de perfusion
• - (µg) (µg/min) (ml/h) (µg) (µg/min) (ml/h) (µg/min) (ml/h)
• + Dose pour un bolus Dose pour une perfusion Débit de pefusion Dose pour un bolus Dose pour une perfusion Débit de perfusion Dose pour une perfusion Débit de perfusion
• + (µg) (µg/min) (ml/h) (µg) (µg/min) (ml/h) (µg/min) (ml/h)
• -Afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée aux coumarines et d'une gangrène veineuse des membres, l'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à l’obtention d’un taux de plaquettes > 100 x 109/l. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.
• -Dosage du TP par le temps de Quick Dosage du TP par le temps d’Owren
• -Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: L'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick. L'INR dépend à la fois de la dose d'Argatra et de l'indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé. Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min, l’INR cible sous traitement concomitant est de 4. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l’obtention d’un INR cible stable sous traitement concomitant. Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: Pour des doses allant jusqu’à 2 µg/kg/min, les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d’interaction cliniquement significative avec l'INR. Cependant, des concentrations d'Argatra plus élevées induisent une augmentation de l'INR. Pour des doses d’Argatra jusqu’à 2 µg/kg/min la valeur cible d'INR lors d'un traitement concomitant reste inchangé, c'est-à-dire, entre 2 et 3. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l’obtention d’un INR cible stable sous traitement concomitant.
• +Afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée aux coumarines et d'une gangrène veineuse des membres, l'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à l'obtention d'un taux de plaquettes > 100 x 109/l. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.
• +Dosage du TP par le temps de Quick Dosage du TP par le temps d'Owren
• +Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: L'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick. L'INR dépend à la fois de la dose d'Argatra et de l'indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé. Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min, l'INR cible sous traitement concomitant est de 4. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l'obtention d'un INR cible stable sous traitement concomitant. Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: Pour des doses allant jusqu'à 2 µg/kg/min, les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative avec l'INR. Cependant, des concentrations d'Argatra plus élevées induisent une augmentation de l'INR. Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min la valeur cible d'INR lors d'un traitement concomitant reste inchangé, c'est-à-dire, entre 2 et 3. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l'obtention d'un INR cible stable sous traitement concomitant.
• -On ne dispose d’aucune donnée relative au traitement associant Argatra à de nouveaux anticoagulants oraux d’un autre type (inhibiteurs du facteur Xa tels que p.ex. rivaroxaban ou inhibiteurs de la thrombine tels que p.ex. dabigatran).
• +On ne dispose d'aucune donnée relative au traitement associant Argatra à de nouveaux anticoagulants oraux d'un autre type (inhibiteurs du facteur Xa tels que p.ex. rivaroxaban ou inhibiteurs de la thrombine tels que p.ex. dabigatran).
• --Patients ayant une hémorragie non contrôlée.
• --Hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients.
• --Insuffisance hépatique sévère.
• +·Patients ayant une hémorragie non contrôlée.
• +·Hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients.
• +·Insuffisance hépatique sévère.
• -Hémorragies. Argatra induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute inexpliquée de l'hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un événement hémorragique.
• +Hémorragies: Argatra induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute inexpliquée de l'hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un événement hémorragique.
• -Insuffisance hépatique: Argatra doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'Argatra chez les patients en insuffisance hépatique, la suppression complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.
• -Analyses biologiques: des dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé en rapport international normalisé [INR]), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par Argatra, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis (à l’exception de l’ACT). Les taux plasmatiques d'argatroban sont corrélés aux effets anticoagulants mesurés au moyen du TCA. L'utilisation concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Troubles de la conduction cardiaque: des arythmies ont été plus fréquemment observées dans les études cliniques relatives à l’argatroban que dans le groupe témoin historique. Sur la base des données actuellement disponibles, un rapport causal avec l’argatroban ne peut pas être exclu.
• -Chez l’homme, aucune étude clinique formelle n’a été menée sur l’intervalle QT. Des études précliniques toxicologiques et de pharmacologie de sécurité cardiaque n’ont mis en évidence aucun signe en faveur d’effets pro-arythmiques potentiels.
• -Le traitement par Argatra devrait être effectué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation, de préférence dans un service de soins intensifs, sous contrôle ECG continu, y compris le contrôle de l’intervalle QT, et il convient d’éviter toute co-médication avec des médicaments aux propriétés arythmogènes et/ou connus pour allonger l’intervalle QT.
• -Éthanol: Argatra contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) est administrée recevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour.
• -Ce médicament contient du sorbitol. Les patients ayant des pathologies héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas recevoir ce médicament.
• +Insuffisance hépatique: Argatra doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'Argatra chez les patients en insuffisance hépatique, la suppression complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.
• +Analyses biologiques: des dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé en rapport international normalisé [INR]), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par Argatra, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis (à l'exception de l'ACT). Les taux plasmatiques d'argatroban sont corrélés aux effets anticoagulants mesurés au moyen du TCA. L'utilisation concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la conduction cardiaque: des arythmies ont été plus fréquemment observées dans les études cliniques relatives à l'argatroban que dans le groupe témoin historique. Sur la base des données actuellement disponibles, un rapport causal avec l'argatroban ne peut pas être exclu.
• +Chez l'homme, aucune étude clinique formelle n'a été menée sur l'intervalle QT. Des études précliniques toxicologiques et de pharmacologie de sécurité cardiaque n'ont mis en évidence aucun signe en faveur d'effets pro-arythmiques potentiels.
• +Le traitement par Argatra devrait être effectué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation, de préférence dans un service de soins intensifs, sous contrôle ECG continu, y compris le contrôle de l'intervalle QT, et il convient d'éviter toute co-médication avec des médicaments aux propriétés arythmogènes et/ou connus pour allonger l'intervalle QT.
• +Ce médicament contient 1000 mg d'éthanol (alcool) par flacon de 2,5 ml, soit 40% w/v. Cela correspond à une concentration de 4 mg/ml après dilution selon les instructions figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• +La dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) de ce médicament utilisée chez un adulte pesant 70 kg correspondrait à une exposition de 57,6 mg d'éthanol/kg de poids corporel, ce qui peut conduire à une hausse de la concentration d'alcool dans le sang d'env. 9,6 mg/100 ml.
• +Pour comparaison: chez un adulte qui boit un verre de vin ou 500 ml de bière, la concentration d'alcool dans le sang est vraisemblablement d'environ 50 mg/100 ml.
• +Ce médicament contient 750 mg de sorbitol par concentré de 2,5 ml, soit 300 mg/ml.
• +Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. Chez les bébés et jeunes enfants (moins de 2 ans), il est possible qu'une intolérance héréditaire au fructose (IHF) n'ait pas encore été détectée. Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent engager le pronostic vital et sont contre-indiqués dans cette population, sauf en cas de nécessité clinique absolue et en l'absence d'alternatives envisageables.
• +Il convient de rechercher chez chaque patient d'éventuels symptômes d'une IHF dans les antécédents médicaux avant d'utiliser ce médicament.
• -L’utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.
• -Agents anticoagulants oraux: il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre Argatra et la phénprocoumone et entre Argatra et l’acénocoumarol. Cependant, l'utilisation concomitante d'Argatra et de phénprocoumone ou d’acénocoumarol induit une augmentation de l’INR. Voir «Posologie/Mode d’emploi» pour des recommandations concernant la gestion du passage d'Argatra à des anticoagulants oraux.
• -Les interactions avec les agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres médicaments n’ont pas été systématiquement étudiées.
• +L'utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.
• +Agents anticoagulants oraux: il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre Argatra et la phénprocoumone et entre Argatra et l'acénocoumarol. Cependant, l'utilisation concomitante d'Argatra et de phénprocoumone ou d'acénocoumarol induit une augmentation de l'INR. Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour des recommandations concernant la gestion du passage d'Argatra à des anticoagulants oraux.
• +Les interactions avec les agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres médicaments n'ont pas été systématiquement étudiées.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. Il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu ou si le traitement par Argatra doit être interrompu/ne pas être repris, en tenant compte à la fois du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. Il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par Argatra doit être interrompu/ne pas être repris, en tenant compte à la fois du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
• -La liste des fréquences présentée sous forme de tableau a été définie comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, <1/10), occasionnels (≥ 1/1 000, <1/100), rares (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000) et inconnu (fréquence ne pouvant être évaluée à partir des données disponibles). À l’intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont classés par degré de gravité décroissant.
• -Infections et infestations
• +La liste des fréquences présentée sous forme de tableau a été définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1 000), très rares (<1/10'000) et inconnu (fréquence ne pouvant être évaluée à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont classés par degré de gravité décroissant.
• +Infections et infestations
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Affections psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Affections du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Affections oculaires
• +Affections oculaires
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Affections cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Affections vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Affections gastro-intestinales
• +Affections gastro-intestinales
• -Affections hépatobiliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Affections du rein et des voies urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Investigations
• +Investigations
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -En cas d'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par Argatra doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique et des mesures d’appoint doivent être instaurés chez le patient. Dans les études cliniques, les paramètres d'anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêt d'Argatra. La correction de l'effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
• +En cas d'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par Argatra doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique et des mesures d'appoint doivent être instaurés chez le patient. Dans les études cliniques, les paramètres d'anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêt d'Argatra. La correction de l'effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
• -Code ATC: B01AE03.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• -L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l’argatroban monohydraté: 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine III et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et de l'agrégation plaquettaire.
• -L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine; dans des études in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM
• +Code ATC
• +B01AE03
• +Mécanisme d'action
• +L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l'argatroban monohydraté: 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine III et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et de l'agrégation plaquettaire.
• +Pharmacodynamique
• +L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine; dans des études in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM.
• -L'efficacité d'Argatra dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques avec des témoins historiques, dans lesquelles un total de 568 patients adultes ont été traités par Argatra. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par Argatra versus témoins historiques (n=46). La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était évidente dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25,6% vs 38,8%, p = 0,014 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0,007 selon l'analyse de survie) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43,8% vs 56,5%, p = 0,131 selon l'analyse des données catégorielles ; p = 0,018 selon l'analyse de survie).
• -Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d’évaluation. Dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16,9% vs 21,8%, ns) et (18,1% vs 28,3%, ns), amputation (1,9% vs 2,0%, ns) et (11,1% vs 8,7%, ns), nouvelles thromboses (6,9% vs 15%, p = 0,027) et (14,6% vs 19,6%, ns).
• +L'efficacité d'Argatra dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques avec des témoins historiques, dans lesquelles un total de 568 patients adultes ont été traités par Argatra. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par Argatra versus témoins historiques (n=46). La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était évidente dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25,6% vs 38,8%, p = 0,014 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0,007 selon l'analyse de survie) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43,8% vs 56,5%, p = 0,131 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0,018 selon l'analyse de survie).
• +Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16,9% vs 21,8%, ns) et (18,1% vs 28,3%, ns), amputation (1,9% vs 2,0%, ns) et (11,1% vs 8,7%, ns), nouvelles thromboses (6,9% vs 15%, p = 0,027) et (14,6% vs 19,6%, ns).
• -Dans le sous-groupe de patients atteints d’une TIH de type II sans complications thromboemboliques, on a observé une différence statistiquement significative entre les groupes en faveur du traitement par argatroban concernant l’incidence du critère d’évaluation combiné, et une tendance numérique positive a également été observée dans le sous-groupe de patients atteints d’une TIH de type II avec des complications thromboemboliques.
• -Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d’évaluation. Dans la deuxième étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16,8% vs 21,8%, n.s.) et (25,2% vs 28,3%, n.s.), amputation (4,8% vs 2,0%, n.s.) et (11,5% vs 8,7%, n.s.), nouvelles thromboses (4,0% vs 15,0%, p = 0,004) et (4,3% vs 19,6% p = 0,003).
• -On ne dispose que de données limitées concernant l’efficacité et la sécurité d’utilisation d’Argatra chez des patients âgés de moins de 18 ans.
• +Dans le sous-groupe de patients atteints d'une TIH de type II sans complications thromboemboliques, on a observé une différence statistiquement significative entre les groupes en faveur du traitement par argatroban concernant l'incidence du critère d'évaluation combiné, et une tendance numérique positive a également été observée dans le sous-groupe de patients atteints d'une TIH de type II avec des complications thromboemboliques.
• +Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la deuxième étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16,8% vs 21,8%, n.s.) et (25,2% vs 28,3%, n.s.), amputation (4,8% vs 2,0%, n.s.) et (11,5% vs 8,7%, n.s.), nouvelles thromboses (4,0% vs 15,0%, p = 0,004) et (4,3% vs 19,6% p = 0,003).
• +On ne dispose que de données limitées concernant l'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Argatra chez des patients âgés de moins de 18 ans.
• -Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralement l'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures. Les concentrations plasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), l’INR et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.
• +Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralement l'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures. Les concentrations plasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), l'INR et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.
• -L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vdb) est de 391 ml/kg ± 155 (moyenne ± écart-type). L'argatroban se lie à 54% aux protéines sériques humaines, dont l'albumine à 20% et l'alpha-1glycoprotéine acide à 34%.
• +L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vdβ) est de 391 ml/kg ± 155 (moyenne ± écart-type). L'argatroban se lie à 54% aux protéines sériques humaines, dont l'albumine à 20% et l'alpha-1-glycoprotéine acide à 34%.
• -Insuffisance rénale: comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ³ 80 ml/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine £ 29 ml/min).
• +Insuffisance rénale: comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29 ml/min).
• -Chaque flacon (2,5 ml) contient 1g d'éthanol.
• -Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception des solutions mentionnées sous «Remarques concernant la manipulation» pour reconstituer la solution pour perfusion.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «À utiliser jusqu’à» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «À utiliser jusqu'à» sur l'emballage.
• -Après ouverture et insertions répétées de l’aiguille avec prélèvement de produit (multidose), la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C.
• +Après ouverture et insertions répétées de l'aiguille avec prélèvement de produit (multidose), la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C.
• -Solution diluée: la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée jusqu’à 14 jours à une température de 25°C et à 2 - 8°C dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium.
• -Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur. Dans la mesure où la préparation de la solution prête à l’emploi n’est pas réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées, elle ne devrait pas être conservée pendant plus de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.
• +Solution diluée: la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 14 jours à une température de 25°C et à 2 - 8°C dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium.
• +Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur. Dans la mesure où la préparation de la solution prête à l'emploi n'est pas réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées, elle ne devrait pas être conservée pendant plus de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.
• -Après de multiples insertions de l’aiguille et prélèvements de produits (multidose), les flacons conservent leur stabilité microbienne, chimique et physique jusqu’à 28 jours à une température de 25 °C. Toute différence quant à la durée et aux conditions de conservation relève de la responsabilité de l’utilisateur.
• -Le concentré à 100 mg/ml pour la préparation d’une solution pour perfusion doit être diluée 100 fois en le mélangeant à un diluant.
• +Après de multiples insertions de l'aiguille et prélèvements de produits (multidose), les flacons conservent leur stabilité microbienne, chimique et physique jusqu'à 28 jours à une température de 25 °C. Toute différence quant à la durée et aux conditions de conservation relève de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Le concentré à 100 mg/ml pour la préparation d'une solution pour perfusion doit être diluée 100 fois en le mélangeant à un diluant.
• -L’utilisation multiple d’Argatra (multidose) se rapporte au concentré à 100 mg/ml pour la préparation d’une solution pour perfusion dans son conditionnement d’origine. Une fois diluée, la solution doit être utilisée immédiatement. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
• +L'utilisation multiple d'Argatra (multidose) se rapporte au concentré à 100 mg/ml pour la préparation d'une solution pour perfusion dans son conditionnement d'origine. Une fois diluée, la solution doit être utilisée immédiatement. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
• -62861 (Swissmedic)
• +62861 (Swissmedic).
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zurich
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zurich.
• -Octobre 2016
• +Juillet 2020.