• -Principe actif: Trastuzumabum emtansinum.
• -Excipients: Acidum succinum, natrium hydroxidum, saccharum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre stérile pour solution à diluer pour perfusion.
• -Flacons de 100 mg ou de 160 mg de trastuzumab emtansine.
• -Après reconstitution avec 5 ml ou 8 ml d'eau pour préparations injectables, la concentration est de 20 mg/ml.
• -
• +Principes actifs
• +Trastuzumabum emtansinum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary] et conjugué à l'agent cytotoxique DM1).
• +Excipients
• +Acidum succinum, natrii hydroxidum (E524) 2,25 mg par flacon de 100 mg et 3,6 mg par flacon de 160 mg (soit 1,29 mg de sodium par flacon de 100 mg et 2,07 mg de sodium par flacon de 160 mg), saccharum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).
• +
• +
• -Kadcyla doit être reconstitué et dilué par un professionnel de la santé (voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation et l'élimination»). Le produit doit être administré en perfusion intraveineuse et non en bolus intraveineux. Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Plan du traitement
• -
• +Kadcyla doit être reconstitué et dilué par un professionnel de la santé (voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation et l'élimination»). Le produit doit être administré en perfusion intraveineuse et non en bolus intraveineux.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Doses retardées ou oubliées
• -Si une dose prévue de Kadcyla est oubliée, celle-ci doit être administrée aussitôt que possible; il ne faut pas attendre le prochain cycle prévu.
• -Le plan de traitement doit être ajusté de manière à respecter un intervalle de trois semaines entre les doses. La perfusion peut être administrée au débit toléré en dernier par le patient.
• -Ajustement posologique
• -La prise en charge des événements indésirables symptomatiques peut nécessiter l'interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Kadcyla, selon les directives données dans les tableaux 1 et 2.Une fois que la dose de Kadcyla a été réduite, elle ne doit plus être augmentée de nouveau.
• -Tableau 1. Plan de réduction de la dose
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +La prise en charge des événements indésirables symptomatiques peut nécessiter l'interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Kadcyla, selon les directives données dans les tableaux 1 et 2. Une fois que la dose de Kadcyla a été réduite, elle ne doit plus être augmentée de nouveau.
• +Tableau 1: Plan de réduction de la dose
• -Tableau 2. Directives sur l'ajustement de la dose de Kadcyla
• +Tableau 2: Directives sur l'ajustement de la dose de Kadcyla
• -Thrombocytopénie Grade 3 (25'000 à 50'000/mm3) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis poursuivre le traitement au même palier de dose.
• -Grade 4 (<25'000/mm3) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis réduire la dose d'un palier.
• +Thrombocytopénie Grade 3 (25'000 à 50'000/mm³) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm³), puis poursuivre le traitement au même palier de dose.
• +Grade 4 (<25'000/mm³) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm³), puis réduire la dose d'un palier.
• -* Avant le début du traitement par Kadcyla.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +* Avant le début du traitement par Kadcyla
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. En raison de l'hépatotoxicité connue, observée lors de l'administration de Kadcyla, la prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions: Généralités, Hépatotoxicité»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose initiale de Kadcyla n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Les données étant incomplètes, il n'est pas possible de déterminer la nécessité éventuelle d'un ajustement de la dose chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère.
• -Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement de la dose initiale de Kadcyla n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Les données étant incomplètes, il n'est pas possible de déterminer la nécessité éventuelle d'un ajustement de la dose chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. En raison de l'hépatotoxicité connue, observée lors de l'administration de Kadcyla, la prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions: Généralités, Hépatotoxicité»).
• +Prise retardée
• +Si une dose prévue de Kadcyla est oubliée, celle-ci doit être administrée aussitôt que possible; il ne faut pas attendre le prochain cycle prévu. Le plan de traitement doit être ajusté de manière à respecter un intervalle de trois semaines entre les doses. La perfusion peut être administrée au débit toléré en dernier par le patient.
• -Une thrombocytopénie ou une diminution du nombre de plaquettes sanguines ont été rapportées chez des patients ayant reçu Kadcyla dans le cadre d'études cliniques. La plupart de ces patients présentaient une thrombocytopénie de grade 1 ou 2 (≥50'000/mm3); la valeur la plus basse a été atteinte au 8e jour et les taux se sont généralement améliorés avant la dose suivante prévue avec retour à un grade 0 ou 1 (≥75'000/mm3). Dans les études cliniques, l'incidence et le degré de sévérité de la thrombocytopénie ont été plus élevés chez les patients d'origine asiatique.
• -Les patients présentant une thrombocytopénie (≤100'000/mm3) et les patients traités par des anticoagulants doivent être étroitement surveillés durant le traitement par Kadcyla. Il est recommandé de contrôler le nombre de plaquettes avant chaque administration de Kadcyla. Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients présentant un nombre de plaquettes ≤100'000/mm3 avant le début du traitement. Si la baisse du nombre de plaquettes sanguines est de grade 3 ou plus (<50'000/mm3), Kadcyla ne doit pas être administré avant que le taux de plaquettes soit ≥75'000/mm3 (grade 1). Se référer à ce sujet au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».
• +Une thrombocytopénie ou une diminution du nombre de plaquettes sanguines ont été rapportées chez des patients ayant reçu Kadcyla dans le cadre d'études cliniques. La plupart de ces patients présentaient une thrombocytopénie de grade 1 ou 2 (≥50'000/mm³); la valeur la plus basse a été atteinte au 8e jour et les taux se sont généralement améliorés avant la dose suivante prévue avec retour à un grade 0 ou 1 (≥75'000/mm³). Dans les études cliniques, l'incidence et le degré de sévérité de la thrombocytopénie ont été plus élevés chez les patients d'origine asiatique.
• +Les patients présentant une thrombocytopénie (≤100'000/mm³) et les patients traités par des anticoagulants doivent être étroitement surveillés durant le traitement par Kadcyla. Il est recommandé de contrôler le nombre de plaquettes avant chaque administration de Kadcyla. Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients présentant un nombre de plaquettes ≤100'000/mm³ avant le début du traitement. Si la baisse du nombre de plaquettes sanguines est de grade 3 ou plus (<50'000/mm³), Kadcyla ne doit pas être administré avant que le taux de plaquettes soit ≥75'000/mm³ (grade 1). Se référer à ce sujet au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Aucune étude formelle d'interactions entre Kadcyla et d'autres médicaments n'a été réalisée chez l'être humain. Les études in vitro du métabolisme sur microsomes hépatiques humains révèlent que le DM1, un composant du trastuzumab emtansine, est métabolisé essentiellement par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP3A5. In vitro, le DM1 n'a aucun effet inducteur ou inhibiteur sur le métabolisme médié par le P450. La prudence est recommandée lors de l'administration simultanée de Kadcyla et d'inhibiteurs puissants du CYP3A.
• +Les études in vitro du métabolisme sur microsomes hépatiques humains révèlent que le DM1, un composant du trastuzumab emtansine, est métabolisé essentiellement par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP3A5. In vitro, le DM1 n'a aucun effet inducteur ou inhibiteur sur le métabolisme médié par le P450. La prudence est recommandée lors de l'administration simultanée de Kadcyla et d'inhibiteurs puissants du CYP3A.
• +Effet de Kadcyla sur d'autres médicaments
• +Aucune étude formelle n'a été réalisée sur les interactions entre Kadcyla et d'autres médicaments chez l'être humain.
• +
• -Aucune étude n'a été effectuée concernant les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Très fréquents: infections urinaires (11,5%; ≥grade 3: 0,3%).
• +Très fréquents: infections urinaires (11,5%; ≥ grade 3: 0,3%).
• -Très fréquents: thrombocytopénie (25,9%; ≥grade 3: 7,9%), anémie (13,3%; ≥grade 3: 3,0%).
• -Fréquents: neutropénie (8,1%; ≥grade 3: 2,2%), leucopénie (5,2%, ≥grade 3: 0,4%).
• +Très fréquents: thrombocytopénie (25,9%; ≥ grade 3: 7,9%), anémie (13,3%; ≥ grade 3: 3,0%).
• +Fréquents: neutropénie (8,1%; ≥ grade 3: 2,2%), leucopénie (5,2%, ≥ grade 3: 0,4%).
• -Fréquents: hypersensibilité au médicament (2,6%; ≥grade 3: 0,2%).
• +Fréquents: hypersensibilité au médicament (2,6%; ≥ grade 3: 0,2%).
• -Très fréquents: hypokaliémie (9,8%; ≥grade 3: 2,0%).
• +Très fréquents: hypokaliémie (9,8%; ≥ grade 3: 2,0%).
• -Très fréquents: insomnie (12,2%; ≥grade 3: 0,1%).
• +Très fréquents: insomnie (12,2%; ≥ grade 3: 0,1%).
• -Très fréquents: céphalées (28,2%; ≥grade 3: 0,4%), neuropathie périphérique (24,4%; ≥grade 3: 1,4%).
• -Fréquents: sensation vertigineuse (9,5%; ≥grade 3: 0,2%), dysgueusie (6,4%), troubles de la mémoire (1,1%).
• +Très fréquents: céphalées (28,2%; ≥ grade 3: 0,4%), neuropathie périphérique (24,4%; ≥ grade 3: 1,4%).
• +Fréquents: sensation vertigineuse (9,5%; ≥ grade 3: 0,2%), dysgueusie (6,4%), troubles de la mémoire (1,1%).
• -Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (2,5%; ≥grade 3: 0,4%).
• +Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (2,5%; ≥ grade 3: 0,4%).
• -Très fréquents: hémorragie (33,2%; ≥grade 3: 1,7%).
• -Fréquents: hypertension (6,2%; ≥grade 3: 1,8%).
• +Très fréquents: hémorragie (33,2%; ≥ grade 3: 1,7%).
• +Fréquents: hypertension (6,2%; ≥ grade 3: 1,8%).
• -Très fréquents: épistaxis (23,5%; ≥grade 3: 0,3%), toux (17,8%; ≥grade 3: 0,1%), dyspnée (12,0%; ≥grade 3: 1,1%).
• -Occasionnels: pneumonie (0,8%; ≥grade 3: 0,1%).
• +Très fréquents: épistaxis (23,5%; ≥ grade 3: 0,3%), toux (17,8%; ≥ grade 3: 0,1%), dyspnée (12,0%; ≥ grade 3: 1,1%).
• +Occasionnels: pneumonie (0,8%; ≥ grade 3: 0,1%).
• -Très fréquents: nausées (40,5%; ≥grade 3: 0,7%), constipation (21,8%; ≥grade 3: 0,3%), vomissements (18,4%; ≥grade 3: 0,8%), diarrhée (17,2%; ≥grade 3: 0,8%), sécheresse buccale (15,3%; ≥grade 3: 0,1%), douleurs abdominales (14,4%; ≥grade 3: 0,8%), stomatite (15,3%; ≥grade 3: 0,1%).
• -Fréquents: dyspepsie (7,0%; ≥grade 3: 0,1%), saignement gingival (3,8%).
• +Très fréquents: nausées (40,5%; ≥ grade 3: 0,7%), constipation (21,8%; ≥ grade 3: 0,3%), vomissements (18,4%; ≥ grade 3: 0,8%), diarrhée (17,2%; ≥ grade 3: 0,8%), sécheresse buccale (15,3%; ≥ grade 3: <0,1%), douleurs abdominales (14,4%; ≥ grade 3: 0,8%), stomatite (15,3%; ≥ grade 3: 0,1%).
• +Fréquents: dyspepsie (7,0%; ≥ grade 3: 0,1%), saignement gingival (3,8%).
• -Très fréquents: augmentation des transaminases (26,5%; ≥grade 3: 5,6%).
• -Fréquents: augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline (6,2%; ≥grade 3: 0,4%), hyperbilirubinémie (6,4%, ≥grade 3: 0,4%).
• -Occasionnels: insuffisance hépatique (0,1%; ≥grade 3: 0,1%), hyperplasie nodulaire régénérative (0,2%, ≥grade 3: 0,1%), hypertension portale (0,2%; ≥grade 3: 0,1%), hépatotoxicité (0,2%, ≥grade 3: 0,2%).
• +Très fréquents: augmentation des transaminases (26,5%; ≥ grade 3: 5,6%).
• +Fréquents: augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline (6,2%; ≥ grade 3: 0,4%), hyperbilirubinémie (6,4%, ≥ grade 3: 0,4%).
• +Occasionnels: insuffisance hépatique (0,1%; ≥ grade 3: 0,1%), hyperplasie nodulaire régénérative (0,2%, ≥ grade 3: 0,1%), hypertension portale (0,2%; ≥ grade 3: 0,1%), hépatotoxicité (0,2%, ≥ grade 3: 0,2%).
• -Très fréquents: éruption cutanée (9,2%; ≥grade 3: 0,2%).
• +Très fréquents: éruption cutanée (9,2%; ≥ grade 3: 0,2%).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (34,1%; ≥grade 3: 1,9%), arthralgie (20,9%; ≥grade 3: 0,5%), myalgie (13,6%; ≥grade 3: 0,3%).
• +Rares: réactions cutanées sévères (0,2%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (34,1%; ≥ grade 3: 1,9%), arthralgie (20,9%; ≥ grade 3: 0,5%), myalgie (13,6%; ≥ grade 3: 0,3%).
• -Très fréquents: fatigue (40,4%; ≥grade 3: 2,1%), pyrexie (19,5%; ≥grade 3: 0,2%), asthénie (11,8%; ≥grade 3: 0,8%).
• -Fréquents: frissons (8,9%), œdème périphérique (6,9%; ≥grade 3: 0,1%).
• +Très fréquents: fatigue (40,4%; ≥ grade 3: 2,1%), pyrexie (19,5%; ≥ grade 3: 0,2%), asthénie (11,8%; ≥ grade 3: 0,8%).
• +Fréquents: frissons (8,9%), œdème périphérique (6,9%; ≥ grade 3: 0,1%).
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Fréquents: réaction liée à la perfusion (3,3%; ≥grade 3: 0,2%).
• -Occasionnels: pneumonie d'irradiation (0,4%, ≥grade 3: 0,1%).
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquents: réaction liée à la perfusion (3,3%; ≥ grade 3: 0,2%).
• +Occasionnels: pneumonie d'irradiation (0,4%, ≥ grade 3: 0,1%).
• -La déclaration des effets indésirables suspectés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler toute suspicion d'effet indésirable nouveau ou grave via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). De plus amples informations sont disponibles à l'adresse suivante: www.swissmedic.ch
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: L01XC14
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Code ATC
• +L01XC14
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Les patients traités par trastuzumab emtansine ont montré une amélioration statistiquement significative de l'iDFS par rapport aux patients traités par trastuzumab (HR: 0,50; IC à 95%: 0,39-0,64; p<0,0001). Les taux estimés d'iDFS à trois ans étaient de 88,3% dans le groupe traité par trastuzumab emtansine contre 77,0% dans le groupe traité par trastuzumab. Les sous-groupes prédéfinis et analysés concernant l'iDFS ont correspondu aux résultats globaux et ont compris des patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs et/ou positifs, des patients recevant un traitement néoadjuvant par trastuzumab seul ou en combinaison avec un autre traitement ciblé HER2 (pertuzumab [Perjeta®], ou autres agents) ou des patients présentant un statut nodal positif ou négatif/non évalué après un traitement préopératoire. Les autres critères d'évaluation secondaires correspondaient également aux résultats concernant le critère d'évaluation principal et comprenaient un second cancer non lié au cancer du sein, la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), la survie globale (overall survival, OS) et l'intervalle sans récurrence à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).
• -Au total, 98 décès ont été signalés, soit 42 décès (5,7%) dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et 56 décès (7,5%) dans le groupe traité par trastuzumab (hazard ratio pour la survie globale: 0,70; IC à 95%: 0,47-1,05; p=0,0848). La durée médiane du suivi a été semblable dans les deux groupes, à savoir de 41,4 mois dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et de 40,9 mois dans le groupe traité par trastuzumab.
• +Les patients traités par trastuzumab emtansine ont montré une amélioration statistiquement significative de l'iDFS par rapport aux patients traités par trastuzumab (HR: 0,50; IC à 95%: 0,39-0,64; p <0,0001). Les taux estimés d'iDFS à trois ans étaient de 88,3% dans le groupe traité par trastuzumab emtansine contre 77,0% dans le groupe traité par trastuzumab. Les sous-groupes prédéfinis et analysés concernant l'iDFS ont correspondu aux résultats globaux et ont compris des patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs et/ou positifs, des patients recevant un traitement néoadjuvant par trastuzumab seul ou en combinaison avec un autre traitement ciblé HER2 (pertuzumab [Perjeta®], ou autres agents) ou des patients présentant un statut nodal positif ou négatif/non évalué après un traitement préopératoire. Les autres critères d'évaluation secondaires correspondaient également aux résultats concernant le critère d'évaluation principal et comprenaient un second cancer non lié au cancer du sein, la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), la survie globale (overall survival, OS) et l'intervalle sans récurrence à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).
• +Au total, 98 décès ont été signalés, soit 42 décès (5,7%) dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et 56 décès (7,5%) dans le groupe traité par trastuzumab (hazard ratio pour la survie globale: 0,70; IC à 95%: 0,47-1,05; p = 0,0848). La durée médiane du suivi a été semblable dans les deux groupes, à savoir de 41,4 mois dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et de 40,9 mois dans le groupe traité par trastuzumab.
• -Tableau 3. Résumé des données d'efficacité de l'étude TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
• - Lapatinib+capécitabine N= 496 Trastuzumab emtansine N= 495
• +Tableau 3: Résumé des données d'efficacité de l'étude TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
• + Lapatinib+capécitabine N = 496 Trastuzumab emtansine N = 495
• -PFS: survie sans progression (progression-free survival); OS: survie globale (overall survival); OR: réponse objective (objective response). * Stratifié selon: région du monde (USA, Europe de l'Ouest, autres), nombre de prétraitements chimiothérapeutiques pour la maladie localement avancée ou métastatique (0-1 vs >1) et la maladie viscérale vs non viscérale. ** La première analyse intermédiaire de la survie globale (overall survival, OS) a été réalisée au moment de l'analyse primaire de la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Un effet puissant lié au traitement a été constaté, le seuil d'efficacité prédéfini n'a cependant pas été dépassé. Une deuxième analyse intermédiaire de l'OS, dont les résultats figurent dans ce tableau, a été réalisée après la survenue de 331 événements OS. Un bénéfice thérapeutique a été constaté dans la sous-population de patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique préalable pour leur maladie métastatique (n= 118); les hazard ratio pour la PFS et l'OS ont été de 0,51 (IC à 95%: 0,30; 0,85) et de 0,61 (IC à 95%: 0,32; 1,16). Dans le groupe traité par Kadcyla, la PFS médiane a été de 10,8 mois, tandis que l'OS médiane n'a pas été atteinte. Dans le groupe traité par lapatinib plus capécitabine, la PFS médiane a été de 5,7 mois et l'OS médiane de 27,9 mois.
• +PFS: survie sans progression (progression-free survival); OS: survie globale (overall survival); OR: réponse objective (objective response). * Stratifié selon: région du monde (USA, Europe de l'Ouest, autres), nombre de prétraitements chimiothérapeutiques pour la maladie localement avancée ou métastatique (0-1 vs >1) et la maladie viscérale vs non viscérale. ** La première analyse intermédiaire de la survie globale (overall survival, OS) a été réalisée au moment de l'analyse primaire de la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Un effet puissant lié au traitement a été constaté, le seuil d'efficacité prédéfini n'a cependant pas été dépassé. Une deuxième analyse intermédiaire de l'OS, dont les résultats figurent dans ce tableau, a été réalisée après la survenue de 331 événements OS. Un bénéfice thérapeutique a été constaté dans la sous-population de patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique préalable pour leur maladie métastatique (n = 118); les hazard ratio pour la PFS et l'OS ont été de 0,51 (IC à 95%: 0,30; 0,85) et de 0,61 (IC à 95%: 0,32; 1,16). Dans le groupe traité par Kadcyla, la PFS médiane a été de 10,8 mois, tandis que l'OS médiane n'a pas été atteinte. Dans le groupe traité par lapatinib plus capécitabine, la PFS médiane a été de 5,7 mois et l'OS médiane de 27,9 mois.
• -Une étude de phase II randomisée, multicentrique, ouverte (TDM4450g/BO21976) a évalué les effets de Kadcyla par rapport à ceux du trastuzumab plus docétaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique (MBC) HER2 positif et n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement de leurs métastases. Après la randomisation, les patients ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie i.v. toutes les trois semaines (n= 67) ou une dose de saturation de 8 mg/kg de trastuzumab par voie i.v., suivie d'une dose de 6 mg/kg par voie i.v. toutes les trois semaines, plus 75-100 mg/m2 de docétaxel par voie i.v. toutes les trois semaines (n= 70).
• -Le critère d'efficacité principal était la PFS évaluée par le médecin-investigateur. La PFS médiane a été de 9,2 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel et de 14,2 mois dans le bras traité par Kadcyla (hazard ratio: 0,59; p= 0,035) avec une durée de suivi médiane d'environ 14 mois dans les deux bras. L'ORR (taux de réponse globale) a été de 58,0% lors de l'administration de trastuzumab plus docétaxel et de 64,2% lors de l'administration de Kadcyla. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte avec Kadcyla et a été de 9,5 mois dans le bras témoin.
• -Pour l'analyse de la survie globale (OS) dans l'étude TDM4450b/BO21976, la date limite fixée pour les données cliniques a été le 31 août 2011. La durée médiane de suivi a été de 12,9 mois dans le bras traité par le trastuzumab emtansine et de 12,4 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel. À cette date, peu de patients (13) étaient décédés dans chaque bras de traitement et les OS étaient comparables dans les bras thérapeutiques (HR: 1,06; IC à 95%: 0,477; 2,352). Étant donné le faible nombre de décès et le fait que 50% des patients randomisés dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel ont été passés après progression confirmée (PD) de la maladie dans le groupe de patients traités par trastuzumab emtansine, les résultats portant sur l'OS doivent être considérés avec prudence. Par ailleurs, une grande partie (>50%) des patients avaient reçu au moins un traitement anticancéreux complémentaire après la progression de leur maladie. La durée jusqu'à la survenue d'une dégradation du score FACT-B TOI a été plus longue dans le bras Kadcyla que dans le bras témoin (la durée médiane jusqu'à la progression des symptômes a été de 7,5 mois dans le bras Kadcyla contre 3,5 mois dans le bras témoin; hazard ratio: 0,58; p= 0,022).
• +Une étude de phase II randomisée, multicentrique, ouverte (TDM4450g/BO21976) a évalué les effets de Kadcyla par rapport à ceux du trastuzumab plus docétaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique (MBC) HER2 positif et n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement de leurs métastases. Après la randomisation, les patients ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie i.v. toutes les trois semaines (n = 67) ou une dose de saturation de 8 mg/kg de trastuzumab par voie i.v., suivie d'une dose de 6 mg/kg par voie i.v. toutes les trois semaines, plus 75-100 mg/m2 de docétaxel par voie i.v. toutes les trois semaines (n = 70).
• +Le critère d'efficacité principal était la PFS évaluée par le médecin-investigateur. La PFS médiane a été de 9,2 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel et de 14,2 mois dans le bras traité par Kadcyla (hazard ratio: 0,59; p = 0,035) avec une durée de suivi médiane d'environ 14 mois dans les deux bras. L'ORR (taux de réponse globale) a été de 58,0% lors de l'administration de trastuzumab plus docétaxel et de 64,2% lors de l'administration de Kadcyla. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte avec Kadcyla et a été de 9,5 mois dans le bras témoin.
• +Pour l'analyse de la survie globale (OS) dans l'étude TDM4450b/BO21976, la date limite fixée pour les données cliniques a été le 31 août 2011. La durée médiane de suivi a été de 12,9 mois dans le bras traité par le trastuzumab emtansine et de 12,4 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel. À cette date, peu de patients (13) étaient décédés dans chaque bras de traitement et les OS étaient comparables dans les bras thérapeutiques (HR: 1,06; IC à 95%: 0,477; 2,352). Étant donné le faible nombre de décès et le fait que 50% des patients randomisés dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel ont été passés après progression confirmée (PD) de la maladie dans le groupe de patients traités par trastuzumab emtansine, les résultats portant sur l'OS doivent être considérés avec prudence. Par ailleurs, une grande partie (>50%) des patients avaient reçu au moins un traitement anticancéreux complémentaire après la progression de leur maladie. La durée jusqu'à la survenue d'une dégradation du score FACT-B TOI a été plus longue dans le bras Kadcyla que dans le bras témoin (la durée médiane jusqu'à la progression des symptômes a été de 7,5 mois dans le bras Kadcyla contre 3,5 mois dans le bras témoin; hazard ratio: 0,58; p = 0,022).
• -Les patients (n= 110) ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse toutes les trois semaines jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
• -Les critères principaux d'efficacité étaient l'ORR, évaluée par un radiologue indépendant, et la durée de la réponse objective. Comme l'évaluation par l'IRC et par le médecin-investigateur l'a montré, l'ORR a été de 32,7% (IC à 95%: 24,1, 42,1), c.-à-d. n= 36 répondeurs. La durée médiane de la réponse selon l'IRC n'a pas été atteinte (IC à 95%, 4,6 mois jusqu'à non évaluable).
• +Les patients (n = 110) ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse toutes les trois semaines jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
• +Les critères principaux d'efficacité étaient l'ORR, évaluée par un radiologue indépendant, et la durée de la réponse objective. Comme l'évaluation par l'IRC et par le médecin-investigateur l'a montré, l'ORR a été de 32,7% (IC à 95%: 24,1, 42,1), c.-à-d. n = 36 répondeurs. La durée médiane de la réponse selon l'IRC n'a pas été atteinte (IC à 95%, 4,6 mois jusqu'à non évaluable).
• -L'analyse pharmacocinétique de population du trastuzumab emtansine n'a montré aucune différence dans l'exposition au Kadcyla sur la base de l'état de la maladie (traitement adjuvant versus métastase).
• +L'analyse pharmacocinétique de population du trastuzumab emtansine n'a montré aucune différence dans l'exposition à Kadcyla sur la base de l'état de la maladie (traitement adjuvant versus métastase).
• -Lors d'une administration intraveineuse de Kadcyla toutes les trois semaines, la pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette posologique de 2,4 à 4,8 mg/kg. La clearance a été accélérée chez les patients ayant reçu une dose inférieure ou égale à 1,2 mg/kg.
• +Lors d'une administration intraveineuse de Kadcyla toutes les trois semaines, la pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette posologique de 2,4 à 4,8 mg/kg. La clairance a été accélérée chez les patients ayant reçu une dose inférieure ou égale à 1,2 mg/kg.
• -Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (PC) après administration intraveineuse de Kadcyla chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, la clearance de Kadcyla a été de 0,68 l/jour et la demi-vie d'élimination (t½) d'environ quatre jours. Aucune accumulation de Kadcyla n'a été constatée après administration de doses répétées en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines.
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (PC) après administration intraveineuse de Kadcyla chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, la clairance de Kadcyla a été de 0,68 l/jour et la demi-vie d'élimination (t½) d'environ quatre jours. Aucune accumulation de Kadcyla n'a été constatée après administration de doses répétées en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines.
• -Patients âgés
• -L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'âge. En ce qui concerne la pharmacocinétique de Kadcyla, aucune différence significative n'a été retrouvée entre les patients des groupes d'âge <65 ans (n= 577), de 65-75 ans (n= 78) et >75 ans (n= 16).
• -Patients insuffisants rénaux
• -L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à la clearance de la créatinine. La pharmacocinétique de Kadcyla a été comparable chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clearance de la créatinine ClCr 60-89 ml/min, n= 254) ou modérée (ClCr 30 à 59 ml/min, n= 53) et chez les patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n= 361). Les données pharmacocinétiques étant limitées chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr 15-29 ml/min) (n= 1), aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Le foie représente un organe d'élimination majeur pour le DM1 et les catabolites contenant du DM1. La pharmacocinétique de trastuzumab emtansine et des catabolites contenant du DM1 a été évaluée après administration de 3,6 mg/kg de Kadcyla à des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif et présentant une fonction hépatique normale (n= 10) ou une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n= 10) ou modérée (Child-Pugh B; n= 8).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le foie représente un organe d'élimination majeur pour le DM1 et les catabolites contenant du DM1. La pharmacocinétique de trastuzumab emtansine et des catabolites contenant du DM1 a été évaluée après administration de 3,6 mg/kg de Kadcyla à des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif et présentant une fonction hépatique normale (n = 10) ou une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 10) ou modérée (Child-Pugh B; n = 8).
• -·Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, l'exposition systémique (AUC) au trastuzumab emtansine durant le cycle 1 était environ 38% et 67% inférieure à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n= 8) et modérée (n= 3), l'exposition au trastuzumab emtansine (AUC) durant le cycle 3 après administration répétée de la dose était comprise dans l'intervalle observé chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n= 9).
• +·Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, l'exposition systémique (AUC) au trastuzumab emtansine durant le cycle 1 était environ 38% et 67% inférieure à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 8) et modérée (n = 3), l'exposition au trastuzumab emtansine (AUC) durant le cycle 3 après administration répétée de la dose était comprise dans l'intervalle observé chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à la clairance de la créatinine. La pharmacocinétique de Kadcyla a été comparable chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (ClCr): 60-89 ml/min, n = 254) ou modérée (ClCr: 30 à 59 ml/min, n = 53) et chez les patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 361). Les données pharmacocinétiques étant limitées chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr: 15-29 ml/min) (n = 1), aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'âge. En ce qui concerne la pharmacocinétique de Kadcyla, aucune différence significative n'a été retrouvée entre les patients des groupes d'âge <65 ans (n = 577), de 65-75 ans (n = 78) et >75 ans (n = 16).
• -Mutagénicité/Carcinogénicité
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• -Toxicité de reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• -Stabilité de la solution pour perfusion contenant le produit reconstitué
• +Stabilité de la solution pour perfusion diluée
• -Ne pas congeler la solution pour perfusion contenant le produit reconstitué.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver le médicament au réfrigérateur (2-8 °C).
• -Tenir le médicament hors de portée des enfants.
• -Remarques concernant la manipulation et l'élimination
• +Ne pas congeler la solution pour perfusion diluée contenant le produit reconstitué.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -Novembre 2019.
• +Février 2020.