• -Au moment de la dernière mise à jour de cette information professionnelle, les données disponibles concernant des patients ayant reçu un traitement par Kadcyla pendant plus de deux ans étaient encore limitées.
• -Le risque de développement d'une dysfonction ventriculaire gauche est accru chez les patients traités par Kadcyla. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a diminué jusqu'à <40% sous Kadcyla; une insuffisance cardiaque congestive symptomatique représente donc un risque potentiel. Aucun patient présentant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation, aucun patient présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou de troubles sévères du rythme cardiaque ayant nécessité un traitement, ni aucun patient présentant une FEVG <50% avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Des tests standards de la fonction cardiaque (échocardiogramme ou ventriculographie radio-isotopique MUGA (Multigated-Acquisition)) doivent donc être réalisés avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers (p.ex. tous les trois mois) pendant le traitement par Kadcyla. Les directives spéciales sur l'ajustement posologique ou l'arrêt du traitement sont décrites au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».
• +Le risque de développement d'une dysfonction ventriculaire gauche est accru chez les patients traités par Kadcyla. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a diminué jusqu'à <40% sous Kadcyla; une insuffisance cardiaque congestive symptomatique représente donc un risque potentiel. Aucun patient présentant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation, aucun patient présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou de troubles sévères du rythme cardiaque ayant nécessité un traitement, ni aucun patient présentant une FEVG <50% avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Des tests standards de la fonction cardiaque (échocardiogramme ou ventriculographie radio-isotopique MUGA (Multigated-Acquisition)) doivent donc être réalisés avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers (p.ex. tous les trois mois) pendant le traitement par Kadcyla. Dans une étude d'observation (BO39807) en conditions réelles (un système de dossiers médicaux électroniques en oncologie), des événements accompagnés d'une réduction de la FEVG de > 10% par rapport à la valeur avant le début du traitement et/ou une insuffisance cardiaque congestive ont été constatés chez environ 22% des patients atteints de MBC présentant une FEVG initiale de 40-49%. Dans ces conditions, 1,6% des patients admissibles (32 sur 2187 patients) qui avaient commencé le traitement par Kadcyla présentait une FEVG initiale de 40-49%. La plupart de ces patients présentaient d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. La décision de traiter les patients atteints de MBC présentant une FEVG faible par Kadcyla ne doit être prise qu'après une évaluation minutieuse du rapport-bénéfice/risque, et la fonction cardiaque de ces patients doit être étroitement surveillée.
• +Les directives spéciales sur l’ajustement posologique ou l’arrêt du traitement sont décrites au paragraphe «Posologie/Mode d’emploi: Ajustement posologique».
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Aucune étude clinique n'a été réalisée avec Kadcyla chez la femme enceinte.
• -Le trastuzumab, un composant de Kadcyla, peut provoquer des lésions ou la mort du fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'oligohydramnios, dont certains ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus, sont survenus chez des femmes enceintes ayant reçu du trastuzumab.
• -Études sur l'animal
• -Aucune étude de toxicologie de la reproduction et du développement embryo-fœtal n'a été menée avec le trastuzumab emtansine. Les expérimentations animales réalisées avec la maytansine, une substance chimiquement très proche et de la même classe des maytansinoïdes que le DM1, révèlent que DM1, le composant actif, cytotoxique et anti-microtubule de Kadcyla, est vraisemblablement tératogène et éventuellement embryotoxique. Lors d'études au cours desquelles du trastuzumab avait été administré à des guenons gestantes à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg, le trastuzumab passait la barrière placentaire tant lors des phases précoces que tardives de la gestation. Les concentrations de trastuzumab qui en résultaient dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique atteignaient approximativement 33% et 25%, respectivement, des concentrations sériques maternelles, mais n'étaient pas associées à des anomalies.
• +Aucune étude clinique n’a été réalisée avec Kadcyla chez la femme enceinte.
• +Le trastuzumab, un composant de Kadcyla, peut provoquer des lésions ou la mort du fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’oligohydramnios, dont certains ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus, sont survenus chez des femmes enceintes ayant reçu du trastuzumab. Les études expérimentales animales ont également révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -En cas d'administration de Kadcyla pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, il faut avertir la patiente de la possibilité d'une atteinte du fœtus.
• +En cas d’administration de Kadcyla pendant la grossesse ou de survenue d’une grossesse pendant le traitement, il faut avertir la patiente de la possibilité d’une atteinte du fœtus.
• -On ignore si Kadcyla passe dans le lait maternel. Comme de nombreux principes actifs passent dans le lait maternel et que Kadcyla peut entraîner des effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités, les femmes doivent arrêter l'allaitement avant le début du traitement par Kadcyla et ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Kadcyla. L'allaitement ne peut être commencé que 7 mois après l'arrêt du traitement.
• +On ignore si Kadcyla passe dans le lait maternel. Comme de nombreux principes actifs passent dans le lait maternel et que Kadcyla peut entraîner des effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités, les femmes doivent arrêter l’allaitement avant le début du traitement par Kadcyla et ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Kadcyla. L’allaitement ne peut être commencé que 7 mois après l’arrêt du traitement.
• -Il n'existe pas de données disponibles concernant l'influence de Kadcyla sur la fertilité humaine. Des études animales ont montré une toxicité pour les organes reproducteurs mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
• +Il n’existe pas de données disponibles concernant l’influence de Kadcyla sur la fertilité humaine. Des études animales ont montré une toxicité pour les organes reproducteurs mâles et femelles (voir «Données précliniques: Toxicité»).
• -Très fréquents: hypokaliémie (9,8%; ≥ grade 3: 2,0%).
• +Fréquents: hypokaliémie (9,8%; ≥ grade 3: 2,0%).
• -Très fréquents: éruption cutanée (9,2%; ≥ grade 3: 0,2%).
• -Fréquents: prurit (6,3%), alopécie (3,4%), affections des ongles (2,3%), syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire (1,6%), urticaire (1,1%).
• +Fréquents: éruption cutanée (9,2%; ≥ grade 3: 0,2%), prurit (6,3%), alopécie (3,4%), affections des ongles (2,3%), syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire (1,6%), urticaire (1,1%).
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Au cours d’une étude de toxicité à dose unique sur le trastuzumab emtansine chez le rat, une dégénérescence des tubes séminifères avec hémorragie intratesticulaire associée à une augmentation du poids des testicules et de l’épididyme a été observée à des niveaux de doses fortement toxiques (60 mg/kg; soit environ 4 fois l’exposition clinique, sur la base de l’AUC). Chez des rats femelles, la même dose a entraîné des signes d’hémorragie et de nécrose du corps jaune dans les ovaires. Chez des singes recevant du trastuzumab emtansine une fois toutes les trois semaines pendant 12 semaines (quatre doses) à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg (environ 7 fois l’exposition clinique, sur la base de l’AUC), des diminutions du poids de l’épididyme, de la prostate, des testicules, des vésicules séminales et de l’utérus ont été observées, l’interprétation de ces effets étant toutefois incertaine en raison du degré variable de maturité sexuelle des animaux enrôlés dans l’étude.
• +
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour déterminer le potentiel carcinogène de Kadcyla.
• -Un test de mutation bactérienne inverse in vitro n'a montré aucun indice d'activité mutagène du DM1. Un test du micronoyau réalisé in vivo avec le trastuzumab emtansine chez le singe cynomolgus n'a pas montré d'anomalies chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse. Dans un test du micronoyau sur moelle osseuse réalisé chez le rat, une formation de micronoyaux a toutefois été observée après une dose unique faible de DM1 dans la fourchette de concentration mesurée chez l'être humain après administration de trastuzumab emtansine, ce qui confirme que Kadcyla a une activité aneugène et/ou clastogène.
• +Un test de mutation bactérienne inverse in vitro n’a montré aucun indice d’activité mutagène du DM1. Un test du micronoyau réalisé in vivo avec le trastuzumab emtansine chez le singe cynomolgus n’a pas montré d’anomalies chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse. Dans un test du micronoyau sur moelle osseuse réalisé chez le rat, une formation de micronoyaux a toutefois été observée après une dose unique faible de DM1 dans la fourchette de concentration mesurée chez l’être humain après administration de trastuzumab emtansine, ce qui confirme que Kadcyla a une activité aneugène et/ou clastogène.
• -La carcinogénicité du trastuzumab emtansine n'a pas été évaluée.
• +Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée pour déterminer le potentiel carcinogène du trastuzumab emtansine.
• -Aucune étude consacrée à la fertilité animale n'a été réalisée pour évaluer l'effet de Kadcyla.
• -Une toxicité de développement a été constatée sur le plan clinique lors de l'administration du trastuzumab. Par ailleurs, une toxicité de développement de la maytansine a été observée dans des études non cliniques, ce qui suggère que le DM1, le composant actif maytansinoïde, anti-microtubule et cytotoxique du trastuzumab emtansine présente des effets tératogènes et potentiellement embryotoxiques similaires.
• -D'après les résultats des études de toxicité chez l'animal, Kadcyla pourrait affecter la fertilité chez l'être humain. Au cours d'une étude de toxicité à dose unique sur le trastuzumab emtansine chez le rat, une dégénérescence des tubes séminifères avec hémorragie intratesticulaire associée à une augmentation du poids des testicules et de l'épididyme a été observée à des niveaux de doses fortement toxiques (60 mg/kg; soit environ 4 fois l'exposition clinique, sur la base de l'AUC). Chez des rats femelles, la même dose a entraîné des signes d'hémorragie et de nécrose du corps jaune dans les ovaires. Chez des singes recevant du trastuzumab emtansine une fois toutes les trois semaines pendant 12 semaines (quatre doses) à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg (environ 7 fois l'exposition clinique, sur la base de l'AUC), des diminutions du poids de l'épididyme, de la prostate, des testicules, des vésicules séminales et de l'utérus ont été observées, l'interprétation de ces effets étant toutefois incertaine en raison du degré variable de maturité sexuelle des animaux enrôlés dans l'étude.
• +Aucune étude consacrée à la fertilité animale n’a été réalisée pour évaluer l’effet de Kadcyla.
• +Une toxicité de développement a été constatée sur le plan clinique lors de l’administration du trastuzumab. Par ailleurs, une toxicité de développement de la maytansine a été observée dans des études non cliniques, ce qui suggère que le DM1, le composant actif maytansinoïde, anti-microtubule et cytotoxique du trastuzumab emtansine présente des effets tératogènes et potentiellement embryotoxiques similaires.
• +Lors d’études au cours desquelles du trastuzumab avait été administré à des guenons gestantes à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg, le trastuzumab passait la barrière placentaire tant lors des phases précoces que tardives de la gestation. Les concentrations de trastuzumab qui en résultaient dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique atteignaient approximativement 33% et 25%, respectivement, des concentrations sériques maternelles, mais n’étaient pas associées à des anomalies.
• -Février 2020.
• +Novembre 2020.