• -Taux d'alanine transaminase (ALT) élevé Grade 2 ou 3 (>3,0 à ≤20× LSN le jour du traitement prévu) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'ALT se soit amélioré au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.
• -Grade 4 (>20× LSN à n'importe quel moment) Arrêter Kadcyla.
• -Taux d'aspartate transaminase (AST) élevé Grade 2 (>3,0 à ≤5× LSN le jour du traitement prévu) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'AST se soit amélioré au grade ≤1, puis poursuivre le traitement au même palier de dose.
• -Grade 3 (>5 à ≤20× LSN le jour du traitement prévu) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'AST se soit amélioré au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.
• -Grade 4 (>20× LSN à n'importe quel moment) Arrêter Kadcyla.
• -Hyperbilirubinémie TBILI >1,0 à ≤2,0× LSN le jour du traitement prévu Ne pas appliquer Kadcyla avant que la bilirubine totale ne se soit améliorée à ≤1,0× LSN, puis réduire la dose d'un palier.
• -TBILI >2× LSN à n'importe quel moment Arrêter Kadcyla.
• +Taux d'alanine transaminase (ALT) élevé Grade 2 ou 3 (> 3,0 à ≤20× LSN le jour du traitement prévu) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'ALT se soit amélioré au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.
• +Grade 4 (> 20× LSN à n'importe quel moment) Arrêter Kadcyla.
• +Taux d'aspartate transaminase (AST) élevé Grade 2 (> 3,0 à ≤5× LSN le jour du traitement prévu) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'AST se soit amélioré au grade ≤1, puis poursuivre le traitement au même palier de dose.
• +Grade 3 (> 5 à ≤20× LSN le jour du traitement prévu) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'AST se soit amélioré au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.
• +Grade 4 (> 20× LSN à n'importe quel moment) Arrêter Kadcyla.
• +Hyperbilirubinémie TBILI > 1,0 à ≤2,0× LSN le jour du traitement prévu Ne pas appliquer Kadcyla avant que la bilirubine totale ne se soit améliorée à ≤1,0× LSN, puis réduire la dose d'un palier.
• +TBILI > 2× LSN à n'importe quel moment Arrêter Kadcyla.
• -Thrombocytopénie Grade 2 ou 3 le jour du traitement prévu (25'000 à <75'000/mm3) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3). Poursuivre ensuite le traitement au même palier de dose. Si un patient a besoin de deux pauses de traitement en raison d'une thrombocytopénie, une réduction de la dose d'un palier doit être envisagée.
• -Grade 4 en tout temps <25'000/mm3 Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis réduire la dose d'un palier.
• -Dysfonction ventriculaire gauche FEVG <45% Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. S'il se confirme que la FEVG est <45%, arrêter Kadcyla.
• -FEVG de 45% à <50% et baisse de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale* Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si la FEVG reste à <50% et ne s'améliore pas à <10 points de % par rapport à la valeur initiale, arrêter Kadcyla.
• -FEVG de 45% à <50% et baisse de <10 points de % par rapport à la valeur initiale* Poursuivre le traitement par Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.
• +Thrombocytopénie Grade 2 ou 3 le jour du traitement prévu (25'000 à < 75'000/mm3) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3). Poursuivre ensuite le traitement au même palier de dose. Si un patient a besoin de deux pauses de traitement en raison d'une thrombocytopénie, une réduction de la dose d'un palier doit être envisagée.
• +Grade 4 en tout temps < 25'000/mm3 Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis réduire la dose d'un palier.
• +Dysfonction ventriculaire gauche FEVG < 45% Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. S'il se confirme que la FEVG est < 45%, arrêter Kadcyla.
• +FEVG de 45% à < 50% et baisse de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale* Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si la FEVG reste à < 50% et ne s'améliore pas à < 10 points de % par rapport à la valeur initiale, arrêter Kadcyla.
• +FEVG de 45% à < 50% et baisse de < 10 points de % par rapport à la valeur initiale* Poursuivre le traitement par Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.
• -Insuffisance cardiaque CHF symptomatique, dysfonction ventriculaire gauche de grade 3 ou 4, ou insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4, ou insuffisance cardiaque de grade 2 avec une FEVG <45% Arrêter Kadcyla.
• +Insuffisance cardiaque CHF symptomatique, dysfonction ventriculaire gauche de grade 3 ou 4, ou insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4, ou insuffisance cardiaque de grade 2 avec une FEVG < 45% Arrêter Kadcyla.
• -
• -Grade 3 (>5 à ≤20× LSN) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que les taux d'AST/ALT se soient améliorés au grade ≤2, puis réduire la dose d'un palier.
• -Grade 4 (>20× LSN) Arrêter Kadcyla.
• +Grade 3 (> 5 à ≤20× LSN) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que les taux d'AST/ALT se soient améliorés au grade ≤2, puis réduire la dose d'un palier.
• +Grade 4 (> 20× LSN) Arrêter Kadcyla.
• -Grade 4 (>10× LSN) Arrêter Kadcyla.
• -Hépatotoxicité induite par les médicaments (DILI) Transaminases sériques >3× LSN et simultanément bilirubine totale >2× LSN Arrêter définitivement Kadcyla, en l'absence d'autre cause probable d'augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, p.ex. métastases hépatiques ou médications concomitantes.
• +Grade 4 (> 10× LSN) Arrêter Kadcyla.
• +Hépatotoxicité induite par les médicaments (DILI) Transaminases sériques > 3× LSN et simultanément bilirubine totale > 2× LSN Arrêter définitivement Kadcyla, en l'absence d'autre cause probable d'augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, p.ex. métastases hépatiques ou médications concomitantes.
• -Thrombocytopénie Grade 3 (25'000 à 50'000/mm³) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm³), puis poursuivre le traitement au même palier de dose.
• -Grade 4 (<25'000/mm³) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm³), puis réduire la dose d'un palier.
• +Thrombocytopénie Grade 3 (25'000 à 50'000/mm3) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis poursuivre le traitement au même palier de dose.
• +Grade 4 (< 25'000/mm3) Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis réduire la dose d'un palier.
• -FEVG <40% Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. S'il se confirme que la FEVG est <40%, arrêter Kadcyla.
• -FEVG de 40% à <45% et baisse de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale, arrêter Kadcyla.
• -FEVG de 40% à ≤45% et baisse de <10 points de % par rapport à la valeur initiale Poursuivre le traitement par Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.
• -FEVG >45% Poursuivre le traitement par Kadcyla.
• +FEVG < 40% Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. S'il se confirme que la FEVG est < 40%, arrêter Kadcyla.
• +FEVG de 40% à < 45% et baisse de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale, arrêter Kadcyla.
• +FEVG de 40% à ≤45% et baisse de < 10 points de % par rapport à la valeur initiale Poursuivre le traitement par Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.
• +FEVG > 45% Poursuivre le traitement par Kadcyla.
• -Neuropathie périphérique Grade 3 ou 4 N’appliquer Kadcyla que lorsqu’une amélioration jusqu’au grade ≤ 2 s’est produite.
• +Neuropathie périphérique Grade 3 ou 4 N'appliquer Kadcyla que lorsqu'une amélioration jusqu'au grade ≤2 s'est produite.
• -ALT = alanine transaminase; AST = aspartate transaminase; CHF = congestive heart failure (insuffisance cardiaque congestive);
• -DILI = drug-induced liver injury (hépatotoxicité induite par les médicaments); FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche;
• -DSVG = dysfonction systolique ventriculaire gauche; TBILI = bilirubine totale; LSN = limite supérieure de la normale.
• +ALT = alanine transaminase; AST = aspartate transaminase; CHF = congestive heart failure (insuffisance cardiaque congestive); DILI = drug-induced liver injury (hépatotoxicité induite par les médicaments); FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche; DSVG = dysfonction systolique ventriculaire gauche; TBILI = bilirubine totale; LSN = limite supérieure de la normale.
• -Aucune étude n'a été menée concernant la sécurité et l'efficacité de Kadcyla chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +Aucune étude n'a été menée concernant la sécurité et l'efficacité de Kadcyla chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
• -Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'une hépatite virale active (HBV, HCV), d'une infection par le VIH, d'une maladie systémique sévère non contrôlée (par exemple maladie hépatique ou biliaire sévère non contrôlée), ni chez les patients présentant des transaminases sériques >2,5× LNS ou un taux de bilirubine totale >1,5× LNS, un taux d'INR et un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) >1,5× LNS. Kadcyla doit être définitivement arrêté en cas de survenue simultanée de transaminases sériques >3× LNS et d'un taux de bilirubine global >2× LNS.
• +Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'une hépatite virale active (HBV, HCV), d'une infection par le VIH, d'une maladie systémique sévère non contrôlée (par exemple maladie hépatique ou biliaire sévère non contrôlée), ni chez les patients présentant des transaminases sériques > 2,5× LNS ou un taux de bilirubine totale > 1,5× LNS, un taux d'INR et un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 1,5× LNS. Kadcyla doit être définitivement arrêté en cas de survenue simultanée de transaminases sériques > 3× LNS et d'un taux de bilirubine global > 2× LNS.
• -Le risque de développement d'une dysfonction ventriculaire gauche est accru chez les patients traités par Kadcyla. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a diminué jusqu'à <40% sous Kadcyla; une insuffisance cardiaque congestive symptomatique représente donc un risque potentiel. Aucun patient présentant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation, aucun patient présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou de troubles sévères du rythme cardiaque ayant nécessité un traitement, ni aucun patient présentant une FEVG <50% avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Des tests standards de la fonction cardiaque (échocardiogramme ou ventriculographie radio-isotopique MUGA (Multigated-Acquisition)) doivent donc être réalisés avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers (p.ex. tous les trois mois) pendant le traitement par Kadcyla. Dans une étude d'observation (BO39807) en conditions réelles (un système de dossiers médicaux électroniques en oncologie), des événements accompagnés d'une réduction de la FEVG de > 10% par rapport à la valeur avant le début du traitement et/ou une insuffisance cardiaque congestive ont été constatés chez environ 22% des patients atteints de MBC présentant une FEVG initiale de 40-49%. Dans ces conditions, 1,6% des patients admissibles (32 sur 2187 patients) qui avaient commencé le traitement par Kadcyla présentait une FEVG initiale de 40-49%. La plupart de ces patients présentaient d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. La décision de traiter les patients atteints de MBC présentant une FEVG faible par Kadcyla ne doit être prise qu'après une évaluation minutieuse du rapport-bénéfice/risque, et la fonction cardiaque de ces patients doit être étroitement surveillée.
• -Les directives spéciales sur l’ajustement posologique ou l’arrêt du traitement sont décrites au paragraphe «Posologie/Mode d’emploi: Ajustement posologique».
• +Le risque de développement d'une dysfonction ventriculaire gauche est accru chez les patients traités par Kadcyla. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a diminué jusqu'à < 40% sous Kadcyla; une insuffisance cardiaque congestive symptomatique représente donc un risque potentiel. Aucun patient présentant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation, aucun patient présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou de troubles sévères du rythme cardiaque ayant nécessité un traitement, ni aucun patient présentant une FEVG < 50% avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Des tests standards de la fonction cardiaque (échocardiogramme ou ventriculographie radio-isotopique MUGA (Multigated-Acquisition)) doivent donc être réalisés avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers (p.ex. tous les trois mois) pendant le traitement par Kadcyla. Dans une étude d'observation (BO39807) en conditions réelles (un système de dossiers médicaux électroniques en oncologie), des événements accompagnés d'une réduction de la FEVG de > 10% par rapport à la valeur avant le début du traitement et/ou une insuffisance cardiaque congestive ont été constatés chez environ 22% des patients atteints de MBC présentant une FEVG initiale de 40-49%. Dans ces conditions, 1,6% des patients admissibles (32 sur 2187 patients) qui avaient commencé le traitement par Kadcyla présentait une FEVG initiale de 40-49%. La plupart de ces patients présentaient d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. La décision de traiter les patients atteints de MBC présentant une FEVG faible par Kadcyla ne doit être prise qu'après une évaluation minutieuse du rapport-bénéfice/risque, et la fonction cardiaque de ces patients doit être étroitement surveillée.
• +Les directives spéciales sur l'ajustement posologique ou l'arrêt du traitement sont décrites au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».
• -Une thrombocytopénie ou une diminution du nombre de plaquettes sanguines ont été rapportées chez des patients ayant reçu Kadcyla dans le cadre d'études cliniques. La plupart de ces patients présentaient une thrombocytopénie de grade 1 ou 2 (≥50'000/mm³); la valeur la plus basse a été atteinte au 8e jour et les taux se sont généralement améliorés avant la dose suivante prévue avec retour à un grade 0 ou 1 (≥75'000/mm³). Dans les études cliniques, l'incidence et le degré de sévérité de la thrombocytopénie ont été plus élevés chez les patients d'origine asiatique.
• -Les patients présentant une thrombocytopénie (≤100'000/mm³) et les patients traités par des anticoagulants doivent être étroitement surveillés durant le traitement par Kadcyla. Il est recommandé de contrôler le nombre de plaquettes avant chaque administration de Kadcyla. Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients présentant un nombre de plaquettes ≤100'000/mm³ avant le début du traitement. Si la baisse du nombre de plaquettes sanguines est de grade 3 ou plus (<50'000/mm³), Kadcyla ne doit pas être administré avant que le taux de plaquettes soit ≥75'000/mm³ (grade 1). Se référer à ce sujet au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».
• +Une thrombocytopénie ou une diminution du nombre de plaquettes sanguines ont été rapportées chez des patients ayant reçu Kadcyla dans le cadre d'études cliniques. La plupart de ces patients présentaient une thrombocytopénie de grade 1 ou 2 (≥50'000/mm3); la valeur la plus basse a été atteinte au 8e jour et les taux se sont généralement améliorés avant la dose suivante prévue avec retour à un grade 0 ou 1 (≥75'000/mm3). Dans les études cliniques, l'incidence et le degré de sévérité de la thrombocytopénie ont été plus élevés chez les patients d'origine asiatique. De rares cas de thrombocytopénie sévère et persistante (thrombocytopénie de grade ≥3 avec une durée de plus de 90 jours) ont été rapportés lors de l'utilisation de Kadcyla. Dans la plupart de ces cas, les patients ont reçu simultanément une thrombopoïétine humaine recombinante (rhTPO).
• +Les patients présentant une thrombocytopénie (≤100'000/mm3) et les patients traités par des anticoagulants doivent être étroitement surveillés durant le traitement par Kadcyla. Il est recommandé de contrôler le nombre de plaquettes avant chaque administration de Kadcyla. Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients présentant un nombre de plaquettes ≤100'000/mm3 avant le début du traitement. Si la baisse du nombre de plaquettes sanguines est de grade 3 ou plus (< 50'000/mm3), Kadcyla ne doit pas être administré avant que le taux de plaquettes soit ≥75'000/mm3 (grade 1). Se référer à ce sujet au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».
• -Des réactions survenues secondairement à une extravasation ont été observées au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Ces réactions ont généralement été légères et se sont manifestées par un érythème, une sensibilité au toucher, une irritation cutanée, des douleurs ou une tuméfaction au site de perfusion. Ces réactions sont survenues le plus souvent dans les 24 heures après la perfusion. De très rares cas de lésions ou de nécroses épidermiques consécutives à une extravasation ont été observés après la mise sur le marché. Aucun traitement spécifique d’une extravasation de Kadcyla n’est actuellement connu. Le site de perfusion doit être étroitement surveillé pendant l’administration du produit afin de déceler toute éventuelle infiltration sous-cutanée.
• +Des réactions survenues secondairement à une extravasation ont été observées au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Ces réactions ont généralement été légères et se sont manifestées par un érythème, une sensibilité au toucher, une irritation cutanée, des douleurs ou une tuméfaction au site de perfusion. Ces réactions sont survenues le plus souvent dans les 24 heures après la perfusion. De très rares cas de lésions ou de nécroses épidermiques consécutives à une extravasation ont été observés après la mise sur le marché. Aucun traitement spécifique d'une extravasation de Kadcyla n'est actuellement connu. Le site de perfusion doit être étroitement surveillé pendant l'administration du produit afin de déceler toute éventuelle infiltration sous-cutanée.
• -Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel de réponse immunitaire à Kadcyla.
• -Une recherche d'anticorps anti-médicament (ADA) dirigés contre Kadcyla a été effectuée à différents moments sur un nombre total de 1'243 participants de sept études cliniques. Après avoir reçu le traitement par Kadcyla, 5,1% (63/1'243) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla lors de l'une ou de plusieurs des recherches d'anticorps post-dose. Dans les études de phase I/II, 6,4% (24/376) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla. Dans l'étude EMILIA (TDM4370g/BO21977), 5,2% (24/466) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 13 étaient positifs pour les anticorps neutralisants. Dans l'étude KATHERINE (BO27938), 3,7% (15/401) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 5 étaient également positifs pour les anticorps neutralisants. En raison de la faible incidence des ADA, aucune conclusion ne peut être tirée concernant les effets des anticorps contre Kadcyla au niveau de la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla.
• +L'incidence des anticorps anti-médicament observée dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. Des différences dans les méthodes de tests ne permettent pas de comparer de manière pertinente l'incidence des anticorps anti-médicament relevée dans les études mentionnées ci-après avec l'incidence des anticorps anti-médicament observée dans d'autres études, y compris celles portant sur Kadcyla ou d'autres médicaments contentant du trastuzumab.
• +Une recherche d'anticorps anti-médicament (ADA) dirigés contre Kadcyla a été effectuée à différents moments sur un nombre total de 1243 participants de sept études cliniques. Après avoir reçu le traitement par Kadcyla, 5,1% (64/1243) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla lors de l'une ou de plusieurs des recherches d'anticorps post-dose. Dans les études de phase I/II, 6,4% (24/376) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla. Dans l'étude EMILIA (TDM4370g/BO21977), 5,2% (24/466) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 13 étaient positifs pour les anticorps neutralisants. Dans l'étude KATHERINE (BO27938), 4,0% (16/401) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 5 étaient également positifs pour les anticorps neutralisants. En raison de la faible incidence des anticorps anti-médicament, leur effet sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et/ou l'efficacité de Kadcyla n'est pas connu.
• -Aucune étude clinique n’a été réalisée avec Kadcyla chez la femme enceinte.
• -Le trastuzumab, un composant de Kadcyla, peut provoquer des lésions ou la mort du fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’oligohydramnios, dont certains ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus, sont survenus chez des femmes enceintes ayant reçu du trastuzumab. Les études expérimentales animales ont également révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée avec Kadcyla chez la femme enceinte.
• +Le trastuzumab, un composant de Kadcyla, peut provoquer des lésions ou la mort du fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'oligohydramnios, dont certains ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus, sont survenus chez des femmes enceintes ayant reçu du trastuzumab. Les études expérimentales animales ont également révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -En cas d’administration de Kadcyla pendant la grossesse ou de survenue d’une grossesse pendant le traitement, il faut avertir la patiente de la possibilité d’une atteinte du fœtus.
• +En cas d'administration de Kadcyla pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, il faut avertir la patiente de la possibilité d'une atteinte du fœtus.
• -On ignore si Kadcyla passe dans le lait maternel. Comme de nombreux principes actifs passent dans le lait maternel et que Kadcyla peut entraîner des effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités, les femmes doivent arrêter l’allaitement avant le début du traitement par Kadcyla et ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Kadcyla. L’allaitement ne peut être commencé que 7 mois après l’arrêt du traitement.
• +On ignore si Kadcyla passe dans le lait maternel. Comme de nombreux principes actifs passent dans le lait maternel et que Kadcyla peut entraîner des effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités, les femmes doivent arrêter l'allaitement avant le début du traitement par Kadcyla et ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Kadcyla. L'allaitement ne peut être commencé que 7 mois après l'arrêt du traitement.
• -Il n’existe pas de données disponibles concernant l’influence de Kadcyla sur la fertilité humaine. Des études animales ont montré une toxicité pour les organes reproducteurs mâles et femelles (voir «Données précliniques: Toxicité»).
• +Il n'existe pas de données disponibles concernant l'influence de Kadcyla sur la fertilité humaine. Des études animales ont montré une toxicité pour les organes reproducteurs mâles et femelles (voir «Données précliniques: Toxicité»).
• -La sécurité de Kadcyla a été évaluée dans des études cliniques chez 1'871 patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique et chez 740 patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. Les effets indésirables liés à l'utilisation de Kadcyla qui sont signalés dans les études cliniques sont répertoriés par classe d'organes du système MedDRA et les catégories de fréquence suivantes sont utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000).
• +La sécurité de Kadcyla a été évaluée dans des études cliniques chez 1'871 patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique et chez 740 patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. Les effets indésirables liés à l'utilisation de Kadcyla qui sont signalés dans les études cliniques sont répertoriés par classe d'organes du système MedDRA et les catégories de fréquence suivantes sont utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et < 1/10), occasionnels (≥1/1000 et < 1/100), rares (≥1/10'000 et < 1/1000).
• -Très fréquents: infections urinaires (11,5%; ≥ grade 3: 0,3%).
• +Très fréquents: infections urinaires (11,5%; ≥ grade 3: 0,4%).
• -Très fréquents: thrombocytopénie (25,9%; ≥ grade 3: 7,9%), anémie (13,3%; ≥ grade 3: 3,0%).
• +Très fréquents: thrombocytopénie (26,0%; ≥ grade 3: 7,8%), anémie (13,3%; ≥ grade 3: 3,0%).
• -Très fréquents: insomnie (12,2%; ≥ grade 3: 0,1%).
• +Très fréquents: insomnie (12,3%; ≥ grade 3: 0,1%).
• -Fréquents: sensation vertigineuse (9,5%; ≥ grade 3: 0,2%), dysgueusie (6,4%), troubles de la mémoire (1,1%).
• +Fréquents: sensation vertigineuse (9,5%; ≥ grade 3: 0,2%), dysgueusie (6,8%), troubles de la mémoire (1,1%).
• -Très fréquents: épistaxis (23,5%; ≥ grade 3: 0,3%), toux (17,8%; ≥ grade 3: 0,1%), dyspnée (12,0%; ≥ grade 3: 1,1%).
• -Occasionnels: pneumonie (0,8%; ≥ grade 3: 0,1%).
• +Très fréquents: épistaxis (23,5%; ≥ grade 3: 0,3%), toux (17,8%; ≥ grade 3: 0,1%), dyspnée (11,9%; ≥ grade 3: 1,1%).
• +Occasionnels: pneumonie (0,8%; ≥ grade 3: < 0,1%).
• -Très fréquents: nausées (40,5%; ≥ grade 3: 0,7%), constipation (21,8%; ≥ grade 3: 0,3%), vomissements (18,4%; ≥ grade 3: 0,8%), diarrhée (17,2%; ≥ grade 3: 0,8%), sécheresse buccale (15,3%; ≥ grade 3: <0,1%), douleurs abdominales (14,4%; ≥ grade 3: 0,8%), stomatite (15,3%; ≥ grade 3: 0,1%).
• -Fréquents: dyspepsie (7,0%; ≥ grade 3: 0,1%), saignement gingival (3,8%).
• +Très fréquents: nausées (40,5%; ≥ grade 3: 0,7%), constipation (21,8%; ≥ grade 3: 0,3%), vomissements (18,5%; ≥ grade 3: 0,8%), diarrhée (17,2%; ≥ grade 3: 0,8%), sécheresse buccale (15,3%; ≥ grade 3: < 0,1%), douleurs abdominales (14,4%; ≥ grade 3: 0,8%), stomatite (15,3%; ≥ grade 3: 0,1%).
• +Fréquents: dyspepsie (7,0%; ≥ grade 3: < 0,1%), saignement gingival (3,8%).
• -Fréquents: augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline (6,2%; ≥ grade 3: 0,4%), hyperbilirubinémie (6,4%, ≥ grade 3: 0,4%).
• -Occasionnels: insuffisance hépatique (0,1%; ≥ grade 3: 0,1%), hyperplasie nodulaire régénérative (0,2%, ≥ grade 3: 0,1%), hypertension portale (0,2%; ≥ grade 3: 0,1%), hépatotoxicité (0,2%, ≥ grade 3: 0,2%).
• +Fréquents: augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline (6,2%; ≥ grade 3: 0,3%), hyperbilirubinémie (6,4%, ≥ grade 3: 0,4%).
• +Occasionnels: insuffisance hépatique (< 0,1%; ≥ grade 3: < 0,1%), hyperplasie nodulaire régénérative (0,2%, ≥ grade 3: < 0,1%), hypertension portale (0,2%; ≥ grade 3: < 0,1%), hépatotoxicité (0,2%, ≥ grade 3: 0,2%).
• -Fréquents: éruption cutanée (9,2%; ≥ grade 3: 0,2%), prurit (6,3%), alopécie (3,4%), affections des ongles (2,3%), syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire (1,6%), urticaire (1,1%).
• -Rares: réactions cutanées sévères (0,2%).
• -
• +Fréquents: éruption cutanée (9,2%; ≥ grade 3: 0,2%), prurit (6,3%; ≥ grade 3: < 0,1%), alopécie (3,4%), affections des ongles (2,3%), syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire (1,6%), urticaire (1,1%).
• -Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (34,1%; ≥ grade 3: 1,9%), arthralgie (20,9%; ≥ grade 3: 0,5%), myalgie (13,6%; ≥ grade 3: 0,3%).
• +Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (33,8%; ≥ grade 3: 1,9%), arthralgie (21,3%; ≥ grade 3: 0,5%), myalgie (13,6%; ≥ grade 3: 0,3%).
• -Très fréquents: fatigue (40,4%; ≥ grade 3: 2,1%), pyrexie (19,5%; ≥ grade 3: 0,2%), asthénie (11,8%; ≥ grade 3: 0,8%).
• -Fréquents: frissons (8,9%), œdème périphérique (6,9%; ≥ grade 3: 0,1%).
• +Très fréquents: fatigue (40,3%; ≥ grade 3: 2,1%), pyrexie (19,5%; ≥ grade 3: 0,2%), asthénie (11,8%; ≥ grade 3: 0,8%).
• +Fréquents: frissons (8,8%), œdème périphérique (6,9%; ≥ grade 3: < 0,1%).
• -Occasionnels: pneumonie d'irradiation (0,4%, ≥ grade 3: 0,1%).
• +Occasionnels: pneumonie d'irradiation (0,5%, ≥ grade 3: < 0,1%).
• -L01XC14
• +L01FD03
• -Les patients traités par trastuzumab emtansine ont montré une amélioration statistiquement significative de l'iDFS par rapport aux patients traités par trastuzumab (HR: 0,50; IC à 95%: 0,39-0,64; p <0,0001). Les taux estimés d'iDFS à trois ans étaient de 88,3% dans le groupe traité par trastuzumab emtansine contre 77,0% dans le groupe traité par trastuzumab. Les sous-groupes prédéfinis et analysés concernant l'iDFS ont correspondu aux résultats globaux et ont compris des patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs et/ou positifs, des patients recevant un traitement néoadjuvant par trastuzumab seul ou en combinaison avec un autre traitement ciblé HER2 (pertuzumab [Perjeta®], ou autres agents) ou des patients présentant un statut nodal positif ou négatif/non évalué après un traitement préopératoire. Les autres critères d'évaluation secondaires correspondaient également aux résultats concernant le critère d'évaluation principal et comprenaient un second cancer non lié au cancer du sein, la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), la survie globale (overall survival, OS) et l'intervalle sans récurrence à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).
• -Au total, 98 décès ont été signalés, soit 42 décès (5,7%) dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et 56 décès (7,5%) dans le groupe traité par trastuzumab (hazard ratio pour la survie globale: 0,70; IC à 95%: 0,47-1,05; p = 0,0848). La durée médiane du suivi a été semblable dans les deux groupes, à savoir de 41,4 mois dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et de 40,9 mois dans le groupe traité par trastuzumab.
• -À une date ultérieure, 116 décès ont été signalés, à savoir 50 (6,7%) dans le groupe traité par le trastuzumab emtansine contre 66 (8,9%) dans le groupe traité par le trastuzumab avec un suivi médian de 47,5 mois et 46,7 mois, respectivement.
• +Au moment de l'analyse primaire, les patients traités par le trastuzumab emtansine ont montré une amélioration statistiquement significative de l'iDFS par rapport aux patients traités par le trastuzumab (HR: 0,50; IC à 95%: 0,39-0,64; p < 0,0001). Les taux estimés d'iDFS à trois ans étaient de 88,3% dans le groupe traité par trastuzumab emtansine contre 77,0% dans le groupe traité par trastuzumab.
• +Les sous-groupes prédéfinis et analysés concernant l'iDFS ont correspondu aux résultats globaux et ont compris des patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs et/ou positifs, des patients recevant un traitement néoadjuvant par trastuzumab seul ou en combinaison avec un autre traitement ciblé HER2 (pertuzumab [Perjeta®], ou autres agents) ou des patients présentant un statut nodal positif ou négatif/non évalué après un traitement préopératoire. Les autres critères d'évaluation secondaires correspondaient également aux résultats concernant le critère d'évaluation principal et comprenaient un second cancer non lié au cancer du sein, la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), la survie globale (overall survival, OS) et l'intervalle sans récurrence à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).
• +La deuxième analyse intermédiaire de l'OS a été menée après une période de suivi médiane de 101 mois et a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients qui avaient reçu du trastuzumab emtansine par rapport à ceux ayant reçu du trastuzumab (HR non stratifié = 0,66; IC à 95%: 0,51-0,87, p = 0,0027). Les taux de survie à 7 ans étaient estimés à 89,1% dans le bras traité par le trastuzumab emtansine contre 84,4% dans le bras traité par le trastuzumab.
• +L'analyse descriptive finale de l'IDFS a été conduite lorsque 385 événements d'IDFS ont été observés et a montré des résultats cohérents avec ceux de l'analyse primaire (HR = 0,54; IC à 95%: 0,44–0,66).
• -Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) <0,0001
• +Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) < 0,0001
• -HR (IC à 95%) 0,658 (0,560, 0,774)
• -Valeur de p (test du log-rank*) <0,0001
• +HR (IC à 95%) Valeur de p (test du log-rank*) 0,658 (0,560, 0,774) < 0,0001
• -Diff. (IC à 95%); 12,7% (6,0%, 19,4%)
• -Valeur de p (Test du chi carré de Mantel-Haenszel*) 0,0002
• +Diff. (IC à 95%); Valeur de p (Test du chi carré de Mantel-Haenszel*) 12,7% (6,0%, 19,4%) 0,0002
• -HR, IC à 95% 0,796 (0,667, 0,951)
• -Valeur de p (test du log-rank*) 0,0121
• -PFS: survie sans progression (progression-free survival); OS: survie globale (overall survival); OR: réponse objective (objective response). * Stratifié selon: région du monde (USA, Europe de l'Ouest, autres), nombre de prétraitements chimiothérapeutiques pour la maladie localement avancée ou métastatique (0-1 vs >1) et la maladie viscérale vs non viscérale. ** La première analyse intermédiaire de la survie globale (overall survival, OS) a été réalisée au moment de l'analyse primaire de la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Un effet puissant lié au traitement a été constaté, le seuil d'efficacité prédéfini n'a cependant pas été dépassé. Une deuxième analyse intermédiaire de l'OS, dont les résultats figurent dans ce tableau, a été réalisée après la survenue de 331 événements OS.
• +HR, IC à 95% Valeur de p (test du log-rank*) 0,796 (0,667, 0,951) 0,0121
• +PFS: survie sans progression (progression-free survival); OS: survie globale (overall survival); OR: réponse objective (objective response).
• +* Stratifié selon: région du monde (USA, Europe de l'Ouest, autres), nombre de prétraitements chimiothérapeutiques pour la maladie localement avancée ou métastatique (0-1 vs > 1) et la maladie viscérale vs non viscérale.
• +** La première analyse intermédiaire de la survie globale (overall survival, OS) a été réalisée au moment de l'analyse primaire de la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Un effet puissant lié au traitement a été constaté, le seuil d'efficacité prédéfini n'a cependant pas été dépassé. Une deuxième analyse intermédiaire de l'OS, dont les résultats figurent dans ce tableau, a été réalisée après la survenue de 331 événements OS.
• -Pour l'analyse de la survie globale (OS) dans l'étude TDM4450b/BO21976, la date limite fixée pour les données cliniques a été le 31 août 2011. La durée médiane de suivi a été de 12,9 mois dans le bras traité par le trastuzumab emtansine et de 12,4 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel. À cette date, peu de patients (13) étaient décédés dans chaque bras de traitement et les OS étaient comparables dans les bras thérapeutiques (HR: 1,06; IC à 95%: 0,477; 2,352). Étant donné le faible nombre de décès et le fait que 50% des patients randomisés dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel ont été passés après progression confirmée (PD) de la maladie dans le groupe de patients traités par trastuzumab emtansine, les résultats portant sur l'OS doivent être considérés avec prudence. Par ailleurs, une grande partie (>50%) des patients avaient reçu au moins un traitement anticancéreux complémentaire après la progression de leur maladie. La durée jusqu'à la survenue d'une dégradation du score FACT-B TOI a été plus longue dans le bras Kadcyla que dans le bras témoin (la durée médiane jusqu'à la progression des symptômes a été de 7,5 mois dans le bras Kadcyla contre 3,5 mois dans le bras témoin; hazard ratio: 0,58; p = 0,022).
• +Pour l'analyse de la survie globale (OS) dans l'étude TDM4450b/BO21976, la date limite fixée pour les données cliniques a été le 31 août 2011. La durée médiane de suivi a été de 12,9 mois dans le bras traité par le trastuzumab emtansine et de 12,4 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel. À cette date, peu de patients (13) étaient décédés dans chaque bras de traitement et les OS étaient comparables dans les bras thérapeutiques (HR: 1,06; IC à 95%: 0,477; 2,352). Étant donné le faible nombre de décès et le fait que 50% des patients randomisés dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel ont été passés après progression confirmée (PD) de la maladie dans le groupe de patients traités par trastuzumab emtansine, les résultats portant sur l'OS doivent être considérés avec prudence. Par ailleurs, une grande partie (> 50%) des patients avaient reçu au moins un traitement anticancéreux complémentaire après la progression de leur maladie. La durée jusqu'à la survenue d'une dégradation du score FACT-B TOI a été plus longue dans le bras Kadcyla que dans le bras témoin (la durée médiane jusqu'à la progression des symptômes a été de 7,5 mois dans le bras Kadcyla contre 3,5 mois dans le bras témoin; hazard ratio: 0,58; p = 0,022).
• -L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'âge. En ce qui concerne la pharmacocinétique de Kadcyla, aucune différence significative n'a été retrouvée entre les patients des groupes d'âge <65 ans (n = 577), de 65-75 ans (n = 78) et >75 ans (n = 16).
• +L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'âge. En ce qui concerne la pharmacocinétique de Kadcyla, aucune différence significative n'a été retrouvée entre les patients des groupes d'âge < 65 ans (n = 577), de 65-75 ans (n = 78) et > 75 ans (n = 16).
• -Toxicité en cas d’administration répétée
• -Au cours d’une étude de toxicité à dose unique sur le trastuzumab emtansine chez le rat, une dégénérescence des tubes séminifères avec hémorragie intratesticulaire associée à une augmentation du poids des testicules et de l’épididyme a été observée à des niveaux de doses fortement toxiques (60 mg/kg; soit environ 4 fois l’exposition clinique, sur la base de l’AUC). Chez des rats femelles, la même dose a entraîné des signes d’hémorragie et de nécrose du corps jaune dans les ovaires. Chez des singes recevant du trastuzumab emtansine une fois toutes les trois semaines pendant 12 semaines (quatre doses) à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg (environ 7 fois l’exposition clinique, sur la base de l’AUC), des diminutions du poids de l’épididyme, de la prostate, des testicules, des vésicules séminales et de l’utérus ont été observées, l’interprétation de ces effets étant toutefois incertaine en raison du degré variable de maturité sexuelle des animaux enrôlés dans l’étude.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Au cours d'une étude de toxicité à dose unique sur le trastuzumab emtansine chez le rat, une dégénérescence des tubes séminifères avec hémorragie intratesticulaire associée à une augmentation du poids des testicules et de l'épididyme a été observée à des niveaux de doses fortement toxiques (60 mg/kg; soit environ 4 fois l'exposition clinique, sur la base de l'AUC). Chez des rats femelles, la même dose a entraîné des signes d'hémorragie et de nécrose du corps jaune dans les ovaires. Chez des singes recevant du trastuzumab emtansine une fois toutes les trois semaines pendant 12 semaines (quatre doses) à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg (environ 7 fois l'exposition clinique, sur la base de l'AUC), des diminutions du poids de l'épididyme, de la prostate, des testicules, des vésicules séminales et de l'utérus ont été observées, l'interprétation de ces effets étant toutefois incertaine en raison du degré variable de maturité sexuelle des animaux enrôlés dans l'étude.
• -Un test de mutation bactérienne inverse in vitro n’a montré aucun indice d’activité mutagène du DM1. Un test du micronoyau réalisé in vivo avec le trastuzumab emtansine chez le singe cynomolgus n’a pas montré d’anomalies chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse. Dans un test du micronoyau sur moelle osseuse réalisé chez le rat, une formation de micronoyaux a toutefois été observée après une dose unique faible de DM1 dans la fourchette de concentration mesurée chez l’être humain après administration de trastuzumab emtansine, ce qui confirme que Kadcyla a une activité aneugène et/ou clastogène.
• +Un test de mutation bactérienne inverse in vitro n'a montré aucun indice d'activité mutagène du DM1. Un test du micronoyau réalisé in vivo avec le trastuzumab emtansine chez le singe cynomolgus n'a pas montré d'anomalies chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse. Dans un test du micronoyau sur moelle osseuse réalisé chez le rat, une formation de micronoyaux a toutefois été observée après une dose unique faible de DM1 dans la fourchette de concentration mesurée chez l'être humain après administration de trastuzumab emtansine, ce qui confirme que Kadcyla a une activité aneugène et/ou clastogène.
• -Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée pour déterminer le potentiel carcinogène du trastuzumab emtansine.
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour déterminer le potentiel carcinogène du trastuzumab emtansine.
• -Aucune étude consacrée à la fertilité animale n’a été réalisée pour évaluer l’effet de Kadcyla.
• -Une toxicité de développement a été constatée sur le plan clinique lors de l’administration du trastuzumab. Par ailleurs, une toxicité de développement de la maytansine a été observée dans des études non cliniques, ce qui suggère que le DM1, le composant actif maytansinoïde, anti-microtubule et cytotoxique du trastuzumab emtansine présente des effets tératogènes et potentiellement embryotoxiques similaires.
• -Lors d’études au cours desquelles du trastuzumab avait été administré à des guenons gestantes à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg, le trastuzumab passait la barrière placentaire tant lors des phases précoces que tardives de la gestation. Les concentrations de trastuzumab qui en résultaient dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique atteignaient approximativement 33% et 25%, respectivement, des concentrations sériques maternelles, mais n’étaient pas associées à des anomalies.
• +Aucune étude consacrée à la fertilité animale n'a été réalisée pour évaluer l'effet de Kadcyla.
• +Une toxicité de développement a été constatée sur le plan clinique lors de l'administration du trastuzumab. Par ailleurs, une toxicité de développement de la maytansine a été observée dans des études non cliniques, ce qui suggère que le DM1, le composant actif maytansinoïde, anti-microtubule et cytotoxique du trastuzumab emtansine présente des effets tératogènes et potentiellement embryotoxiques similaires.
• +Lors d'études au cours desquelles du trastuzumab avait été administré à des guenons gestantes à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg, le trastuzumab passait la barrière placentaire tant lors des phases précoces que tardives de la gestation. Les concentrations de trastuzumab qui en résultaient dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique atteignaient approximativement 33% et 25%, respectivement, des concentrations sériques maternelles, mais n'étaient pas associées à des anomalies.
• -Octobre 2021.
• +Mars 2025.