• -Principe actif: riociguat.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Riociguat.
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés contenant 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg et 2.5 mg de riociguat.
• -Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionelle OMS II à III.
• +Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II à III.
• -Le dosage doit être augmenté progressivement, par étapes de 0,5 mg toutes les deux semaines, jusqu'à une dose maximale de 2.5 mg trois fois par jour à condition que la pression systolique soit ≥95 mmHg et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg, la dose atteinte doit être maintenue tant que le patient ne présente aucun signes ou symptôme d'hypotension. Si, à un quelconque moment de la phase d'ajustement de la dose, la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg et que le patient présente des signes ou symptômes d'hypotension, la dose atteinte doit être réduite de 0.5 mg trois fois par jour (soit de 1.5 mg par jour).
• +Le dosage doit être augmenté progressivement, par étapes de 0,5 mg toutes les deux semaines, jusqu'à une dose maximale de 2.5 mg trois fois par jour à condition que la pression systolique soit ≥95 mmHg et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg, la dose atteinte doit être maintenue tant que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si, à un quelconque moment de la phase d'ajustement de la dose, la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg et que le patient présente des signes ou symptômes d'hypotension, la dose atteinte doit être réduite de 0.5 mg trois fois par jour (soit de 1.5 mg par jour).
• -·Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»)
• +·Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»)
• +·Utilisation d'Adempas en association avec des stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (voir «Interactions»)
• +
• -Adempas provoque un risque hémorragique globalement accru. Les données précliniques suggèrent une influence sur la fonction plaquettaire. En particulier l'utilisation d'Adempas en association avec un antiagrégant plaquettaire et un anticoagulant exige par conséquent une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques par le médecin traitant (voir chapitre «Interactions»).
• +Adempas provoque un risque hémorragique globalement accru. Les données précliniques suggèrent une influence sur la fonction plaquettaire. En particulier, l'utilisation d'Adempas en association avec un antiagrégant plaquettaire et un anticoagulant exige par conséquent une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques par le médecin traitant (voir chapitre «Interactions»).
• -Utilisation de riociguat avec des Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et des inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase
• +Utilisation de riociguat avec des inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et des inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase
• -Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération. Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur puissant du CYP1A1 tel que p.ex. l'inhibiteur de tyrosine kinase erlotinib, on doit s'attendre à une forte augmentation de l'exposition au riociguat. L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée.
• +Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles.
• +D'autres options de traitement doivent être prises en considération. Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur puissant du CYP1A1 tel que p.ex. l'inhibiteur de tyrosine kinase erlotinib, on doit s'attendre à une forte augmentation de l'exposition au riociguat. L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée.
• +Stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (sGC)
• +L'utilisation concomitante d'Adempas et d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +
• -L'incidence d'un HAART (y compris de différentes associations d'abacavir, d'atazanavir, de cobicistat, de darunavir, de dolutégravir, d'éfavirenz, d'elvitégravir, d'emtricitabine, de lamivudine, de rilpivirine, de ritonavir et de ténofovir) sur l'exposition au riociguat a été étudiée dans le cadre d'une étude sur les interactions pharmacocinétiques ciblant des patients porteurs du VIH. L'administration concomitante de riociguat et d'un traitement HAART a entraîné une augmentation de l'AUC moyenne du riociguat allant jusqu'à 160% et de la Cmax moyenne d'environ 20%. Le profil de sécurité chez les patients porteurs du VIH qui prenaient une seule dose de 0.5 mg de riociguat avec différentes associations de substances traitant les infections liées au VIH dans le cadre d'un HAART était généralement comparable au profil dans d'autres populations de patients.
• +L'incidence d'un HAART (y compris de différentes associations d'abacavir, d'atazanavir, de cobicistat, de darunavir, de dolutégravir, d'éfavirenz, d'elvitégravir, d'emtricitabine, de lamivudine, de rilpivirine, de ritonavir et de ténofovir) sur l'exposition au riociguat a été étudiée dans le cadre d'une étude sur les interactions pharmacocinétiques ciblant des patients porteurs du VIH. L'administration concomitante de riociguat et d'un traitement HAART a entraîné une augmentation de l'AUC moyenne du riociguat allant jusqu'à 160% et de la Cmax moyenne d'environ 30%. Le profil de sécurité chez les patients porteurs du VIH qui prenaient une seule dose de 0.5 mg de riociguat avec différentes associations de substances traitant les infections liées au VIH dans le cadre d'un HAART était généralement comparable au profil dans d'autres populations de patients.
• -Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par Adempas (voir «Contre-indications»). Au cours d'une étude chez des volontaires sains, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomittante de riociguat (2,5 mg trois fois par jour).
• +Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par Adempas (voir «Contre-indications»). Au cours d'une étude chez des volontaires sains, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomitante de riociguat (2,5 mg trois fois par jour).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: C02KX05
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Code ATC
• +C02KX05
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Une étude de suivi en ouvert (CHEST-2) comprenait 237 patients qui avaient déjà participé à l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose individuelle de riociguat allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour.
• -La modification moyenne du test de marche en 6 minutes (TM6M) entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans CHEST-2 (participation à l'étude de 28 semaines dans CHEST-1 et CHEST-2) s'élevait à 57 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur et à 43 m dans le groupe placebo antérieur. L'amélioration du TM6M s'est maintenue pendant 2 ans dans CHEST-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=237) s'élevait à 57 m au bout de 6 mois (n=218), 51 m au bout de 9 mois (n=219), 52 m au bout de 12 mois (n=209) et 48 m au bout de 24 mois (n=193).
• +Une étude de suivi en ouvert (CHEST-2) comprenait 237 patients qui avaient déjà participé à l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose individuelle de riociguat allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, 221 (93,2%) patients étaient traités pendant environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 (86,5%) patients pendant environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 (59,9%) patients pendant environ 3 ans (au moins 144 semaines). L'exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
• +La modification moyenne du test de marche en 6 minutes (TM6M) entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans CHEST-2 (participation à l'étude de 28 semaines dans CHEST-1 et CHEST-2) s'élevait à 57 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur et à 43 m dans le groupe placebo antérieur. L'amélioration du TM6M s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude dans CHEST-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=237) s'élevait à 53 m au bout de 12 mois (n=208), 48 m au bout de 24 mois (n=182) et 49 m au bout de 36 mois (n=117).
• -Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (PATENT-1) a inclus des patients atteints d'HTAP.
• -Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50%), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (44%) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé, oral ou sous-cutané; 6%).
• +Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (PATENT-1) a inclus des patients atteints d'HTAP. Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50%), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (44%) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé, oral ou sous-cutané; 6%).
• -443 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude PATENT-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un de trois groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec augmentation initiale individualisée de la dose de sorte à atteindre entre 0.5 et 2.5 mg trois fois par jour (n = 254, désigné groupe de riociguat comme suit), l'autre groupe a reçu un placebo (n = 126) , tandis que le troisième groupe a reçu une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum de 1.5 mg trois fois par jour (correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique réalisée; n = 63). Pendant la phase de 8 semaines d'ajustement initial de la posologie, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. La phase adaptation posologique était terminée lorsque la dose individualisée était atteinte.
• -L'efficacité a été démontrée chez des patients sous riociguat tant en monothérapie qu'en association avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou des prostanoides.
• +443 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude PATENT-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un de trois groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec augmentation initiale individualisée de la dose de sorte à atteindre entre 0.5 et 2.5 mg trois fois par jour (n = 254, désigné groupe de riociguat comme suit), l'autre groupe a reçu un placebo (n = 126), tandis que le troisième groupe a reçu une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum de 1.5 mg trois fois par jour (correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique réalisée; n = 63). Pendant la phase de 8 semaines d'ajustement initial de la posologie, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. La phase adaptation posologique était terminée lorsque la dose individualisée était atteinte. L'efficacité a été démontrée chez des patients sous riociguat tant en monothérapie qu'en association avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou des prostanoides.
• -Une étude de suivi en ouvert (PATENT-2) comprenait 396 patients qui avaient participé à l'étude PATENT-1 jusqu'à une certaine date définie. Dans l'étude PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. La modification moyenne du TM6M entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans l'étude PATENT-2 (participation à l'étude d'une durée de 24 semaines dans l'étude PATENT-1 et l'étude PATENT-2) s'élevait à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur (IDT), à 45 m dans le groupe placebo antérieur et à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-1,5 mg antérieur (CT). L'amélioration du TM6M s'est maintenue pendant 2 ans dans l'étude PATENT-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=396) s'élevait à 53 m au bout de 6 mois (n=366), 52 m au bout de 9 mois (n=354), 50 m au bout de 12 mois (n=351) et 46 m au bout de 24 mois (n=316).
• +Une étude de suivi en ouvert (PATENT-2) comprenait 396 patients qui avaient participé à l'étude PATENT-1 jusqu'à une certaine date définie. Dans l'étude PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, l'exposition au traitement était d'environ 1 an (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85% des patients et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L'exposition au traitement était de 1491 personnes-années au total.
• +La modification moyenne du TM6M entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans l'étude PATENT-2 (participation à l'étude d'une durée de 24 semaines dans l'étude PATENT-1 et l'étude PATENT-2) s'élevait à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur (IDT), à 45 m dans le groupe placebo antérieur et à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-1,5 mg antérieur (CT). L'amélioration du TM6M s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude dans PATENT-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=396) s'élevait à 50 m au bout de 12 mois (n=347), 46 m au bout de 24 mois (n=311) et 46 m au bout de 36 mois (n=238).
• +Sécurité à long terme chez les patients atteints d'HTAP et d'HTP-TEC
• +L'étude de sécurité EXPERT réalisée après l'autorisation était une étude de cohorte non interventionnelle, internationale, multicentrique, prospective, non contrôlée à laquelle 1282 patients traités par le riociguat atteints d'HTP-TEC (n = 956) et d'HTAP (n = 326) ont participé afin de continuer à évaluer la sécurité à long terme du médicament dans la pratique. L'exposition totale au médicament était de 1898 personnes-années. Pour 794/1282 patients (61,9%), une période d'observation d'au moins 21 mois a été indiquée.
• +Les résultats de l'étude EXPERT concordent avec le profil de sécurité du riociguat établi dans des études cliniques antérieures portant sur l'HTAP et l'HPT-TEC.
• -La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94%). Le riociguat est rapidement absorbé; sa concentration maximale (Cmax) est atteinte au bout de 1 à 1.5 heures après la prise du comprimé.
• +La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94%). Le riociguat est rapidement absorbé; sa concentration maximale (Cmax) est atteinte au bout de 1 à 1.5 heure après la prise du comprimé.
• -Le CYP1A1 est impliqué dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et dans les poumons. Cette enzyme peut être induite par des hydrocarbures aromatiques polycycliques tels qu'ils sont présents par exemple dans la fumée de cigarettes.
• +Le CYP1A1 est impliqué dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et dans les poumons. Cette enzyme peut être induite par des hydrocarbures aromatiques polycycliques tels qu'ils sont présents par exemple dans la fumée de cigarette.
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Non pertinent.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Remarques concernant la manipulation
• +Non pertinent.
• +
• -Novembre 2019.
• +Juillet 2021