• +Comprimés écrasés
• +Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés entiers, les comprimés d’Adempas peuvent être écrasés et mélangés à de l’eau ou à des aliments semi-liquides, comme de la compote de pomme, juste avant leur administration par voie orale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le riociguat est essentiellement éliminé par dégradation oxydative opérée par différentes enzymes du cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile et les selles et par élimination rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. D'après des études in vitro, le riociguat est un substrat des protéines transmembranaires de transport P-gp/BCRP. Les inducteurs et les inhibiteurs de ces enzymes ou transporteurs peuvent influencer l'exposition au riociguat.
• +Le riociguat est essentiellement éliminé par dégradation oxydative opérée par différentes enzymes du cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile et les selles et par élimination rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. D'après des études in vitro, le riociguat est un substrat des protéines transmembranaires de transport P-gp/BCRP. Les inducteurs et les inhibiteurs de ces enzymes ou transporteurs peuvent influencer l'exposition au riociguat.
• -Les interactions pharmacocinétiques avec les contraceptifs oraux n'ont pas été étudiées cliniquement. Sur la base des résultats d'études in vitro, on ne s'attend cependant pas à des interactions pharmacocinétiques entre le riociguat et les contraceptifs oraux.
• +Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par Adempas (voir «Contre-indications»). Au cours d'une étude chez des volontaires sains, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomittante de riociguat (2,5 mg trois fois par jour).
• +La biodisponibilité (AUC et Cmax) d’un comprimé d’Adempas écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l’eau avant d’être pris par voie orale est comparable à celle d’un comprimé avalé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La voie principale de métabolisation du riociguat est la N-déméthylation, catalysée par les CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2J2. Il en résulte la formation du métabolite actif principal M1 dans la circulation sanguine (activité pharmacologique: 1/10 à 1/3 de celle du riociguat). Ce métabolite est ensuite dégradé en un N-glucuronide pharmacologiquement inactif (M4). On trouve aussi en plus faibles quantités un métabolite M3 formé par N-débenzylation du riociguat.
• +La voie principale de métabolisation du riociguat est la N-déméthylation, catalysée par les CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 et CYP2J2. Il en résulte la formation du métabolite actif principal M1 dans la circulation sanguine (activité pharmacologique: 1/10 à 1/3 de celle du riociguat). Ce métabolite est ensuite dégradé en un N-glucuronide pharmacologiquement inactif (M4). On trouve aussi en plus faibles quantités un métabolite M3 formé par N-débenzylation du riociguat.
• -Dans des études sur la toxicité développementale chez le rat et le lapin, une toxicité du riociguat sur la reproduction a été constatée. Chez le rat, une exposition systémique des femelles correspondant environ à huit fois l'exposition de l'homme aux doses thérapeutiques (de 2.5 mg trois fois par jour) a été associée à un taux de gestation réduit en raison de résorptions précoces. L'incidence de malformations du cœur était significativement accrue lors d'une telle exposition, mais des malformations du cœur ont aussi été observées chez des animaux individuels lors d'une exposition correspondant aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Chez le lapin, on a déjà observé des avortements et une toxicité pour le fœtus à partir d'une exposition systémique correspondant à environ trois fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques (de 2.5 mg trois fois par jour).
• +Dans des études sur la toxicité développementale chez le rat et le lapin, une toxicité du riociguat sur la reproduction a été constatée. Chez le rat, une exposition systémique des femelles correspondant à 8.1 fois l'exposition de l'homme aux doses thérapeutiques (AUCunbound de 207 µg*h/L chez 2.5 mg trois fois par jour) a été associée à un taux de gestation réduit en raison de résorptions précoces. L'incidence de malformations du cœur était significativement accrue lors d'une telle exposition, mais des malformations du cœur ont aussi été observées chez des animaux individuels lors d'une exposition correspondant aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Chez le lapin, on a déjà observé des avortements et une toxicité pour le fœtus à partir d'une exposition systémique correspondant à 3.8 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques (AUCunbound de 207 µg*h/L chez 2.5 mg trois fois par jour).
• -Août 2016.
• +Mars 2017.