• +Adultes
• +Enfants et adolescents
• +Adempas est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II à III et ayant un poids corporel de ≥50 kg en association à des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (voir «Efficacité clinique»).
• +Titration
• +Patients pédiatriques atteints d'HTAP (âgés de 6 à 18 ans)
• +Adempas est disponible sous forme de comprimé pour une utilisation pédiatrique chez les enfants et adolescents ayant un poids corporel ≥50 kg. Adempas peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Début du traitement
• +La dose initiale recommandée est de 0,5 ou de 1,0 mg trois fois par jour pendant 2 semaines. Chez les patients susceptibles de mal tolérer l'effet hypotenseur d'Adempas, on envisagera une dose initiale de 0,5 mg trois fois par jour. Les comprimés doivent être pris trois fois par jour à intervalles de 6 à 8 heures.
• +Titration
• +La titration de la dose d'Adempas doit être ajustée en fonction de la pression artérielle systolique du patient et de la tolérance générale qui sera évaluée par le médecin traitant. Si la pression artérielle systolique est ≥90 mm Hg chez les enfants âgés de 6 à <12 ans ou ≥95 mm Hg chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension, la posologie pourra être augmentée de 0,5 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la dose maximale de 2,5 mg trois fois par jour.
• +En cas de baisse de la pression artérielle systolique en dessous de ces valeurs, et si le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension, la dose sera maintenue. Si à tout moment au cours de la phase de titration de la dose le patient présente une pression artérielle systolique inférieure aux valeurs mentionnées ci-dessus et des signes ou symptômes d'hypotension, la dose doit être réduite de 0,5 mg lors des trois prises journalières (au total 1,5 mg par jour).
• +Dose d'entretien
• +La dose individuelle établie pour le patient doit être maintenue, sauf si des signes et symptômes d'hypotension apparaissent. La dose totale maximale d'Adempas est de 7,5 mg par jour. En cas d'oubli d'une dose, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante à l'heure habituelle. En cas d'intolérance, une réduction de la dose peut être envisagée à tout moment.
• -Le sildénafil doit être arrêté au moins 24 heures avant ou le tadalafil au moins 48 heures avant l'utilisation d'Adempas. Adempas doit être arrêté au moins 24 heures avant l'utilisation d'un inhibiteur de la phosphodiestérase 5. Il est recommandé de veiller aux signes et symptômes d'une hypotension lors de chaque passage à l'autre médicament (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Chez les adultes, les enfants et les adolescents, le sildénafil doit être arrêté au moins 24 heures avant l'utilisation d'Adempas. Chez les adultes, le tadalafil doit être arrêté au moins 48 heures avant l'utilisation d'Adempas et chez les enfants et les adolescents au moins 72 heures avant l'utilisation d'Adempas. Chez les adultes, les enfants et les adolescents, Adempas doit être arrêté au moins 24 heures avant l'utilisation d'un inhibiteur de la phosphodiestérase 5. Il est recommandé de veiller aux signes et symptômes d'une hypotension lors de chaque passage à l'autre médicament (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans qui reçoivent un traitement systémique concomitant par de puissants inhibiteurs du CYP et de la P-gP/BCRP.
• +
• -La sécurité et l'efficacité d'Adempas n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. On ne dispose pas de données à ce sujet. L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez les d'enfants et les adolescents.
• +HTP-TEC
• +La sécurité et l'efficacité d'Adempas n'ont pas encore été étudiées chez les patients de moins de 18 ans atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. On ne dispose pas de données à ce sujet. L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents atteints d'HTP-TEC.
• +HTAP
• +On ne dispose que de données cliniques limitées sur la sécurité et l'efficacité d'Adempas chez les enfants et les adolescents atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique (voir «Efficacité clinique»). La sécurité et l'efficacité d'Adempas chez les enfants de moins de 6 ans atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique n'ont pas encore été étudiées. Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible. Par conséquent, l'utilisation d'Adempas n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans atteints d'HTAP.
• -·Patients présentant une pression systolique <95 mmHg au début du traitement
• -·Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C)
• -·Patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et patients dialysés
• +·adultes, enfants et adolescents âgés de 12 à <18 ans présentant une pression systolique <95 mm Hg au début du traitement et enfants âgés de 6 à <12 ans présentant une pression systolique de <90 mm Hg.
• +·patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
• +·enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints d'insuffisance hépatique.
• +·patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et patients dialysés.
• +·enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints d'insuffisance rénale.
• +Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte. Par conséquent, l'ampleur de ces interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les données obtenues chez l'adulte concernant les interactions et les mises en garde figurant dans la rubrique «Mises en garde et précautions» doivent être prises en considération lors de l'utilisation dans la population pédiatrique.
• -Les données précliniques montrent une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo (voir «Données précliniques»). Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques chez l'homme, Adempas n'a ni prolongé le temps de saignement sous acide acétylsalicylique, ni influencé l'agrégation plaquettaire.
• +Les données précliniques montrent une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo (voir «Données précliniques»). Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques chez des adultes, Adempas n'a ni prolongé le temps de saignement sous acide acétylsalicylique, ni influencé l'agrégation plaquettaire.
• +Fertilité
• +Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets du riociguat sur la fertilité. Des études sur des animaux n'indiquent aucun effet néfaste sur la fertilité; cependant, une diminution du poids des testicules a été observée, dont la pertinence clinique n'est pas connue (voir «Données précliniques»).
• +
• -La tolérance d'Adempas a été évaluée dans des études de phase III menées chez 681 patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP ayant reçu au moins une dose de riociguat.
• +La tolérance d'Adempas chez l'adulte a été évaluée dans des études de phase III menées chez 681 patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP ayant reçu au moins une dose de riociguat.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité du riociguat a été évaluée chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans sur une durée de 24 semaines dans le cadre d'une étude non contrôlée en ouvert (PATENT-CHILD) qui comportait une phase de titration individuelle de la dose débutant à 1 mg (ajustée selon le poids) pendant 8 semaines et une phase de traitement d'entretien d'une durée allant jusqu'à 16 semaines. En outre, la sécurité du riociguat a été étudiée chez des patients pédiatriques qui étaient traités dans une phase d'extension au long cours. Les effets indésirables les plus fréquents dans l'étude, y compris pendant la phase d'extension au long cours, ont été l'hypotension (16,7 %) et les céphalées (8,3 %), survenues respectivement chez 4 patients sur 24 et 2 patients sur 24.
• +Globalement, les données de sécurité sont cohérentes avec le profil de sécurité observé chez l'adulte.
• +
• -Des cas de surdosage accidentel avec des doses journalières totales de 9 à 25 mg de riociguat pendant 2 à 32 jours ont été rapportés.
• +Des cas de surdosage accidentel avec des doses journalières totales de 9 à 25 mg de riociguat pendant 2 à 32 jours ont été rapportés chez l'adulte.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
• -Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (CHEST-1) a inclus des patients atteints d'HTP-TEC qui étaient inopérables (d'après l'évaluation par un comité indépendant) ou chez lesquels la maladie persistait ou récidivait après une endartériectomie pulmonaire (EAP).
• +Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (CHEST-1) a inclus des patients adultes atteints d'HTP-TEC qui étaient inopérables (d'après l'évaluation par un comité indépendant) ou chez lesquels la maladie persistait ou récidivait après une endartériectomie pulmonaire (EAP).
• -Une étude de suivi en ouvert (CHEST-2) comprenait 237 patients qui avaient déjà participé à l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose individuelle de riociguat allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, 221 (93,2%) patients étaient traités pendant environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 (86,5%) patients pendant environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 (59,9%) patients pendant environ 3 ans (au moins 144 semaines). L'exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
• +Une étude de suivi en ouvert (CHEST-2) comprenait 237 patients adultes qui avaient déjà participé à l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose individuelle de riociguat allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, 221 (93,2%) patients étaient traités pendant environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 (86,5%) patients pendant environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 (59,9%) patients pendant environ 3 ans (au moins 144 semaines). L'exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
• -Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (PATENT-1) a inclus des patients atteints d'HTAP. Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50%), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (44%) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé, oral ou sous-cutané; 6%).
• +Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (PATENT-1) a inclus des patients adultes atteints d'HTAP. Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50%), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (44%) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé, oral ou sous-cutané; 6%).
• -Une étude de suivi en ouvert (PATENT-2) comprenait 396 patients qui avaient participé à l'étude PATENT-1 jusqu'à une certaine date définie. Dans l'étude PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, l'exposition au traitement était d'environ 1 an (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85% des patients et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L'exposition au traitement était de 1491 personnes-années au total.
• +Une étude de suivi en ouvert (PATENT-2) comprenait 396 patients adultes qui avaient participé à l'étude PATENT-1 jusqu'à une certaine date définie. Dans l'étude PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, l'exposition au traitement était d'environ 1 an (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85% des patients et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L'exposition au traitement était de 1491 personnes-années au total.
• +Études chez les enfants et les adolescents atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
• +PATENT-CHILD
• +La sécurité et la tolérance du riociguat administré trois fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées dans le cadre d'une étude non contrôlée en ouvert chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans (âge médian de 9,5 ans) présentant une HTAP. Seuls des patients recevant des doses stables d'ARE (n = 15, 62,5 %) ou d'ARE + analogue de la prostacycline (n = 9, 37,5 %) ont été inclus. Ils ont poursuivi leur traitement de l'HTAP pendant l'étude. Le principal critère exploratoire d'efficacité était la capacité à l'effort (TDM6).
• +Les étiologies de l'hypertension pulmonaire étaients réparties en HTAP idiopathique (n = 18, 75,0 %), HTAP congénitale persistante malgré la fermeture du shunt (n = 4 , 16,7 %), HTAP héréditaire (n = 1, 4,2 %) et hypertension artérielle pulmonaire associée à des anomalies du développement (n = 1, 4,2 %). Deux groupes d'âge distincts ont été inclus (≥6 à <12 ans [n = 6] et ≥12 à <18 ans [n = 18]).
• +Au début de l'étude, la majorité des patients était en classe fonctionnelle OMS II (n = 18, 75 %), un patient (4,2 %) était en classe fonctionnelle OMS I et cinq patients (20,8 %) étaient en classe fonctionnelle OMS III. La distance moyenne parcourue au TDM6 au début de l'étude était de 442,12 m (ET 109,67, n = 23).
• +21 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines et 3 patients ont quitté précocement l'étude en raison d'événements indésirables.
• +Les patients pour lesquels des évaluations étaient disponibles au début de l'étude et à la semaine 24 présentaient les résutlats suivants:
• +·l'évolution moyenne de la distance parcourue au TDM6 par rapport à la valeur initiale était de +23,01 m (ET: 68,8) (n = 19).
• +·la classe fonctionnelle OMS est restée stable par rapport à la valeur initiale (n = 21).
• +·la variation médiane du taux de NT-proBNP était de -12,05 pg/ml (n = 14).
• +Deux patients ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque droite.
• +Traitement au long cours des patients pédiatriques atteints d'HTAP
• +Des données à long terme ont été générées sur la base des 21 patients ayant terminé les 24 premières semaines de traitement de l'étude PATENT-CHILD. La phase d'extension au long cours (LTE) n'est pas encore terminée et les données du traitement de 24 mois sont décrites. Tous les patients ont continué à recevoir le riociguat en association avec un ARE ou un ARE + un APC. La durée d'exposition globale moyenne au traitement par le riociguat était de 109,79 ± 80,38 semaines (jusqu'à 311,9 semaines); 37,5 % des patients (n = 9) ont été traités pendant au moins 104 semaines et 8,3 % des patients (n = 2) pendant au moins 208 semaines.
• +Pendant la LTE, le TDM6 se maintenait en moyenne à plus de 400 m. Les variations moyennes observées par rapport à la valeur initiale étaient de +5,86 mètres (ET 44,56, n = 16) au bout de 6 mois, -3,43 (ET 74,77, n = 12) au bout de 12 mois, +28,98 (ET 66,71, n = 9) au bout de 18 mois et -11,80 (ET 35,40, n = 4) au bout de 24 mois. Des visites ultérieures comprenaient les données de seulement 4 patients ou moins et ne sont par conséquent pas prises en compte ici.
• +Chez la majorité des patients en classe fonctionnelle OMS II, la classe fonctionnelle est restée stable entre le début de l'étude et le 24e mois. Une détérioration clinique a été observée chez 8 patients (33,3 %) au total durant la phase principale. Une hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite a été rapportée chez 5 patients (20,8 %). Aucun décès n'est survenu pendant la période d'observation.
• +Adultes
• +Population pédiatrique
• +Les enfants et les adolescents ont reçu le riociguat en comprimé avec ou sans prise d'aliments. La modélisation pharmacocinétique de population a montré que le riociguat est rapidement résorbé chez les enfants et les adolescents, comme chez les adultes, après administration par voie orale.
• +
• -La liaison aux protéines humaines est élevée, d'environ 95%. Les composantes principalement impliquées sont l'albumine sérique et l'α1-glycoprotéine acide.
• +Adultes
• +Chez l'adulte, la liaison aux protéines humaines est élevée, d'environ 95 %. Les composantes principalement impliquées sont l'albumine sérique et l'α1-glycoprotéine acide.
• +Population pédiatrique
• +Aucune donnée spécifique aux enfants et adolescents n'est disponible concernant la liaison du riociguat aux protéines plasmatiques. Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à <18 ans), le volume de distribution à l'état d'équilibre estimé par modélisation pharmacocinétique de population est de 26 litres en moyenne.
• +Adultes
• +Population pédiatrique
• +Aucune donnée spécifique aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans n'est disponible concernant le métabolisme.
• +Adultes
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude de bilan de masse spécifique n'a été réalisée et aucune donnée spécifique aux enfants et adolescents de moins de 18 ans n'est disponible concernant la métabolisation.
• +Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à <18 ans), la clairance estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 2,48 l/h en moyenne. La moyenne géométrique des demi-vies estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 8,24 h.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants et adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants et adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale.
• +
• -Il existe une corrélation directe entre la concentration plasmatique de riociguat et des paramètres hémodynamiques tels que p.ex. la résistance vasculaire dans la circulation systémique et la circulation pulmonaire, la pression systolique et le débit cardiaque.
• +Chez l'adulte, il existe une corrélation directe entre la concentration plasmatique de riociguat et des paramètres hémodynamiques tels que p.ex. la résistance vasculaire dans la circulation systémique et la circulation pulmonaire, la pression systolique et le débit cardiaque.
• +Dans l'étude PATENT-CHILD, aucun paramètre hémodynamique invasif n'a été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Pharmacologie de sécurité
• +
• -Toxicité au long cours (toxicité en cas d'administration répétée)
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -Chez les rats adolescents, dont la croissance est rapide, des effets sur la formation de la masse osseuse (augmentation de la masse osseuse totale) ont été enregistrés. Aucun effet de cette sorte n'a en revanche été observé après l'administration de riociguat à des rats ayant terminé leur croissance.
• -On n'a pas constaté d'effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles.
• -Dans des études sur la toxicité développementale chez le rat et le lapin, une toxicité du riociguat sur la reproduction a été constatée. Chez le rat, une exposition systémique des femelles correspondant à 8.1 fois l'exposition de l'homme aux doses thérapeutiques (AUCunbound de 207 µg*h/L chez 2.5 mg trois fois par jour) a été associée à un taux de gestation réduit en raison de résorptions précoces. L'incidence de malformations du cœur était significativement accrue lors d'une telle exposition, mais des malformations du cœur ont aussi été observées chez des animaux individuels lors d'une exposition correspondant aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Chez le lapin, on a déjà observé des avortements et une toxicité pour le fœtus à partir d'une exposition systémique correspondant à 3.8 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques (AUCunbound de 207 µg*h/L chez 2.5 mg trois fois par jour).
• -Potentiel génotoxique, carcinogénicité
• +Chez les rats adolescents et juvéniles, dont la croissance est rapide, des effets sur la formation de la masse osseuse (augmentation de la masse osseuse totale) ont été enregistrés. Aucun effet de cette sorte n'a en revanche été observé après l'administration de riociguat à des rats ayant terminé leur croissance.
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude portant sur la fertilité chez le rat, une diminution du poids des testicules a été observée à une exposition systémique correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine, tandis qu'aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé.
• +Un passage modéré à travers la barrière placentaire a été observé. Les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin ont mis en évidence une toxicité du riociguat sur la reproduction.
• +Chez le rat, une réduction du taux de gestation due à une résorption précoce liée à une exposition systémique maternelle correspondant à environ 8 fois (AUCunbound) la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) a été observée. Le taux de malformations cardiaques à cette exposition était significativement accru. Des malaformations cardiaques sont cependant survenues dans des cas isolés à une exposition se situant dans le domaine thérapeutique humain. Chez le lapin, des avortements et une toxicité fœtale ont été observés à partir d'un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 4 fois l'exposition (AUCunbound) de la DMRH.
• +Test de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Le riociguat a été étudié chez des rats juvéniles à partir du 6e jour postnatal pendant une période de traitement de 3 mois. Le profil toxicologique des rats juvéniles, tout comme celui des animaux adolescents et adultes, était caractérisé par des effets secondaires suite à une pharmacodynamie excessive. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié.
• -Août 2022
• +Juillet 2023