• -Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) non opérable et les patients atteints d'une HTP-TEC persistante ou récidivante après un traitement chirurgical.
• +Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients adultes atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) non opérable et les patients atteints d'une HTP-TEC persistante ou récidivante après un traitement chirurgical.
• +Adempas doit être administré par voie orale.
• +
• -Le dosage doit être augmenté progressivement, par étapes de 0,5 mg toutes les deux semaines, jusqu'à une dose maximale de 2.5 mg trois fois par jour à condition que la pression systolique soit ≥95 mmHg et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg, la dose atteinte doit être maintenue tant que le patient ne se plaint pas de signes ou de symptômes d'hypotension. Si, à un quelconque moment de la phase d'ajustement de la dose, la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg et que le patient présente des signes ou symptômes d'hypotension, la dose atteinte doit être réduite de 0.5 mg trois fois par jour (soit de 1.5 mg par jour).
• +Le dosage doit être augmenté progressivement, par étapes de 0,5 mg toutes les deux semaines, jusqu'à une dose maximale de 2.5 mg trois fois par jour à condition que la pression systolique soit ≥95 mmHg et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg, la dose atteinte doit être maintenue tant que le patient ne présente aucun signes ou symptôme d'hypotension. Si, à un quelconque moment de la phase d'ajustement de la dose, la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg et que le patient présente des signes ou symptômes d'hypotension, la dose atteinte doit être réduite de 0.5 mg trois fois par jour (soit de 1.5 mg par jour).
• -En cas d'intolérance, une réduction de la dose peut être envisagée à tout moment.
• +En cas d'intolérance, une réduction de la dose doit toujours être envisagée.
• +Remarques particulières concernant l'utilisation
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Chez les patients âges (≥65 ans), il existe un risque accru d'hypotension. En conséquence, une prudence particulière s'impose lors de l'ajustement individuel de la dose (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients âgés
• -L'ajustement individuel de la dose doit être fait avec une précaution particulière chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP/de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la breast cancer resistance protein (BCRP)
• +L'administration concomitante d'Adempas et d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP tels que les antifongiques azolés (p.ex. kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (p.ex. ritonavir) augmente l'exposition à Adempas (voir «Interactions»). Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP, il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -L'association d'Adempas avec des médicaments homologués pour le traitement de l'HTAP (tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline et les prostanoïdes) n'a pas été étudiée chez les patients présentant une HTP-TEC. L'utilisation d'Adempas en association avec ces médicaments n'est donc pas recommandée.
• +L'association d'Adempas avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline et des prostanoïdes n'a pas été étudiée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) non opérable. L'utilisation d'Adempas en association avec ces médicaments n'est donc pas recommandée.
• -Adempas provoque un risque hémorragique globalement accru. Les données précliniques suggèrent une influence sur la fonction plaquettaire. En particulier l'utilisation d'Adempas en association avec un antiagrégant plaquettaire exige par conséquent une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques par le médecin traitant.
• +Adempas provoque un risque hémorragique globalement accru. Les données précliniques suggèrent une influence sur la fonction plaquettaire. En particulier l'utilisation d'Adempas en association avec un antiagrégant plaquettaire et un anticoagulant exige par conséquent une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques par le médecin traitant (voir chapitre «Interactions»).
• -Effets vasodilatateurs
• +Hypotension
• -La prise concomitante d'Adempas et d'autres médicaments qui inhibent fortement à la fois plusieurs voies de métabolisation dépendant du cytochrome P450 (CYP) ou de la glycoprotéine P (P-gp)/breast cancer resistance protein (BCRP), comme p.ex. les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, etc.) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (ritonavir, etc.), n'est pas recommandée en raison de l'augmentation prononcée de l'exposition au riociguat (voir «Interactions»).
• -Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur puissant du CYP1A1 tel que p.ex. l'inhibiteur de tyrosine kinase erlotinib, on doit s'attendre à une forte augmentation de l'exposition au riociguat. L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée.
• +La prise concomitante d'Adempas et d'autres médicaments qui inhibent fortement à la fois plusieurs voies de métabolisation dépendant du cytochrome P450 (CYP) ou de la glycoprotéine P (P-gp)/breast cancer resistance protein (BCRP), comme p.ex. les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, etc.) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (ritonavir, etc.), entraîne une augmentation prononcée de l'exposition au riociguat (voir «Interactions»).
• +Chez les patients recevant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP, les bénéfices et les risques doivent être évalués individuellement avant de prescrire Adempas. Une dose initiale de 0.5 mg d'Adempas trois fois par jour doit être envisagée pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération. Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur puissant du CYP1A1 tel que p.ex. l'inhibiteur de tyrosine kinase erlotinib, on doit s'attendre à une forte augmentation de l'exposition au riociguat. L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Dérivés nitrés
• +Les comprimés Adempas (2.5 mg) ont renforcé les effets antihypertenseurs de la nitroglycérine sublinguale (0.4 mg) prise 4 et 8 heures après les comprimés Adempas. L'utilisation concomitante d'Adempas et d'un dérivé nitré ou d'un donneur de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle) sous une forme quelconque est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase
• +Des effets additifs dans le sens d'une baisse de la tension artérielle systémique ont été observés dans les études précliniques sur l'animal lors d'une association du riociguat avec le sildénafil ou le vardénafil. Des effets plus qu'additifs sur la tension artérielle systémique ont été observés dans certains cas avec des doses élevées.
• +L'administration concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur spécifique (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 ou d'un inhibiteur non spécifique (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +RESPITE était une étude non contrôlée, d'une durée de 24 semaines, visant à examiner le passage d'inhibiteurs de la PDE5 au riociguat chez 61 patients adultes atteints de HTAP qui étaient stabilisés par les inhibiteurs de la PDE5. Tous les patients appartenaient à la classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS et 82% recevaient un traitement de fond par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE).
• +Pour le passage des inhibiteurs de la PDE5 au riociguat, la période exempte de traitement médiane s'élevait à 1 jour pour le sildénafil et à 3 jours pour le tadalafil. Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé dans l'étude était comparable à celui observé dans les études pivotales; aucun événement indésirable sévère n'a été rapporté pendant le passage à l'autre médicament. Chez 6 patients (10%), au moins un événement avec détérioration de l'état clinique a été observé, y compris deux décès qui n'étaient pas liés à la médication à l'étude. Les modifications par rapport à la valeur initiale indiquaient des effets positifs chez les patients sélectionnés, p.ex. amélioration du TM6M (+31 m), de la concentration de la fraction N terminale de la prohormone du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) ainsi que des classes fonctionnelles I/II/III/IV selon la classification de l'OMS , % (2/52/46/0) et de l'index cardiaque (+0,3 l/min/m2).
• +Warfarine/phenprocoumone
• +L'utilisation concomitante d'Adempas et de la warfarine (non homologuée en Suisse) n'a eu aucune influence sur le temps de prothrombine induit par l'anticoagulant. De même, on ne s'attend pas à une modification du temps de prothrombine lors d'une association d'Adempas avec d'autres dérivés coumariniques (p.ex. phenprocoumone).
• +On a démontré l'absence d'interactions pharmacocinétiques mutuelles in vivo entre le riociguat et la warfarine, un substrat du CYP2C9.
• +L'utilisation d'Adempas en même temps que des anticoagulants entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Acide acétylsalicylique
• +Les données précliniques montrent une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo (voir «Données précliniques»). Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques chez l'homme, Adempas n'a ni prolongé le temps de saignement sous acide acétylsalicylique, ni influencé l'agrégation plaquettaire.
• +L'utilisation d'Adempas en même temps qu'un antiagrégant plaquettaire entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aliments
• +Aucune interaction cliniquement significative avec des aliments n'a été observée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Acide acétylsalicylique
• +Utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A
• +Utilisation chez les fumeurs
• +L'exposition au riociguat est réduite de 50 à 60% chez les fumeurs de cigarettes (voir «Pharmacocinétique»). On recommandera par conséquent aux patients d'arrêter de fumer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Utilisation concomitante d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP
• +Antifongiques
• +
• -L'utilisation concomitante d'Adempas et d'inhibiteurs puissants de plusieurs voies de métabolisation dépendantes des enzymes du CYP et de la P-gp/BCRP, tels que les antifongiques azolés (p.ex. kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (p.ex. ritonavir), n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. kétoconazole ou itraconazol), il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg de riociguat trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.
• +Traitement antirétroviral hautement actif (HAART)
• +In vitro, l'abacavir, la rilpivirine, l'éfavirenz, le ritonavir, le cobicistat et l'elvitégravir ont inhibé le CYP1A1 et le métabolisme du riociguat à un degré qui suit l'ordre indiqué, l'abacavir représentant l'inhibiteur le plus puissant. Le cobicistat, le ritonavir, l'atazanavir et le darunavir sont également répertoriés comme inhibiteurs du CYP3A. Le ritonavir s'est en outre révélé inhiber la P-gp.
• +L'incidence d'un HAART (y compris de différentes associations d'abacavir, d'atazanavir, de cobicistat, de darunavir, de dolutégravir, d'éfavirenz, d'elvitégravir, d'emtricitabine, de lamivudine, de rilpivirine, de ritonavir et de ténofovir) sur l'exposition au riociguat a été étudiée dans le cadre d'une étude sur les interactions pharmacocinétiques ciblant des patients porteurs du VIH. L'administration concomitante de riociguat et d'un traitement HAART a entraîné une augmentation de l'AUC moyenne du riociguat allant jusqu'à 160% et de la Cmax moyenne d'environ 20%. Le profil de sécurité chez les patients porteurs du VIH qui prenaient une seule dose de 0.5 mg de riociguat avec différentes associations de substances traitant les infections liées au VIH dans le cadre d'un HAART était généralement comparable au profil dans d'autres populations de patients.
• +Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. dans le cadre d'un HAART), il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg de riociguat trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.
• +Utilisation concomitante d'autres inhibiteurs du CYP et de la P-gp/BRCP
• +Utilisation concomitante de médicaments qui élèvent le pH dans l'estomac
• -Interactions pharmacodynamiques
• -Dérivés nitrés
• -Les comprimés Adempas (2.5 mg) ont renforcé les effets antihypertenseurs de la nitroglycérine sublinguale (0.4 mg) prise 4 et 8 heures après les comprimés Adempas. L'utilisation concomitante d'Adempas et d'un dérivé nitré ou d'un donneur de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle) sous une forme quelconque est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase
• -Des effets additifs dans le sens d'une baisse de la tension artérielle systémique ont été observés dans les études précliniques sur l'animal lors d'une association du riociguat avec le sildénafil ou le vardénafil. Des effets plus qu'additifs sur la tension artérielle systémique ont été observés dans certains cas avec des doses élevées.
• -L'administration concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur spécifique (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 ou d'un inhibiteur non spécifique (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• -RESPITE était une étude non contrôlée, d'une durée de 24 semaines, visant à examiner le passage d'inhibiteurs de la PDE5 au riociguat chez 61 patients adultes atteints de HTAP qui étaient stabilisés par les inhibiteurs de la PDE5. Tous les patients appartenaient à la classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS et 82% recevaient un traitement de fond par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE).
• -Pour le passage des inhibiteurs de la PDE5 au riociguat, la période exempte de traitement médiane s'élevait à 1 jour pour le s ildénafil et à 3 jours pour le tadalafil. Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé dans l'étude était comparable à celui observé dans les études pivotales; aucun événement indésirable sévère n'a été rapporté pendant le passage à l'autre médicament. Chez 6 patients (10%), au moins un événement avec détérioration de l'état clinique a été observé, y compris deux décès qui n'étaient pas liés à la médication à l'étude. Les modifications par rapport à la valeur initiale indiquaient des effets positifs chez les patients sélectionnés, p.ex. amélioration du TM6M (+31 m), de la concentration de la fraction N terminale de la prohormone du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) ainsi que des classes fonctionnelles I/II/III/IV selon la classification de l'OMS , % (2/52/46/0) et de l'index cardiaque (+0,3 l/min/m2).
• -Warfarine/phenprocoumone
• -L'utilisation concomitante d'Adempas et de la warfarine (non homologuée en Suisse) n'a eu aucune influence sur le temps de prothrombine induit par l'anticoagulant. De même, on ne s'attend pas à une modification du temps de prothrombine lors d'une association d'Adempas avec d'autres dérivés coumariniques (p.ex. phenprocoumone).
• -On a démontré l'absence d'interactions pharmacocinétiques mutuelles in vivo entre le riociguat et la warfarine, un substrat du CYP2C9.
• -L'utilisation d'Adempas en même temps que des anticoagulants entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Acide acétylsalicylique
• -Les données précliniques montrent une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo (voir «Données précliniques»). Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques chez l'homme, Adempas n'a ni prolongé le temps de saignement sous acide acétylsalicylique, ni influencé l'agrégation plaquettaire.
• -L'utilisation d'Adempas en même temps qu'un antiagrégant plaquettaire entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aliments
• -Aucune interaction cliniquement significative avec des aliments n'a été observée (voir «Pharmacocinétique»).
• -Informations complémentaires concernant certains groupes de patients
• -L'exposition au riociguat est réduite de 50 à 60% chez les fumeurs de cigarettes (voir «Pharmacocinétique»). On recommandera par conséquent aux patients d'arrêter de fumer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez des rats, une exposition systémique à Adempas allant jusqu'à à six fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques n'a pas été cancérogène.
• +Chez des rats, une exposition systémique à Adempas allant jusqu'à six fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques n'a pas été cancérogène.
• -Septembre 2018.
• +Novembre 2019.