• -Couche de support: PET (polyéthylène téréphtalate).
• +Couche de support: PET (polyéthylène téréphthalate).
• -Les patches transdermiques de rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur la peau propre, sèche, glabre, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits. Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une portion de peau présentant une rougeur, une irritation ou une lésion. On changera chaque jour de lieu d'application pour éviter les irritations et le risque d'exposition augmentée. Pour minimiser les risques d'irritations cutanées, on évitera d'appliquer les patches sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
• -Le patch transdermique doit être fermement appliqué, jusqu'à ce qu'il colle bien à la peau.
• -Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul patch transdermique par jour. Il faut enlever le patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau. Le patch transdermique ne doit pas être découpé. Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• +Les patches transdermiques de rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur la peau propre, sèche, glabre, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits.
• +·Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une portion de peau présentant une rougeur, une irritation ou une lésion.
• +·On changera chaque jour de lieu d'application pour éviter les irritations et le risque d'exposition augmentée. Pour minimiser les risques d'irritations cutanées, on évitera d'appliquer les patches sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
• +·Le patch transdermique doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
• +·Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul patch transdermique par jour.
• +·Il faut enlever le patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• +·En cas de décollement, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• +·Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant le bain ou en cas de temps chaud.
• +·Le patch ne peut être soumis à des influences extérieures chaudes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• +·Le patch transdermique ne doit pas être découpé.
• +·Après enlèvement du patch, il convient de se laver les mains avec du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch, vous devez rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à votre médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• +Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• -Dose initiale: Le traitement est mis en route avec un patch Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h 1×/j.
• +Dose initiale et titrage à la dose efficace
• +Le traitement est mis en route avec un patch Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h 1×/j.
• +Interruption du traitement
• +
• -Cf. aussi «Mises en garde et précautions».
• -Insuffisance rénale: aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans: La sécurité et l'efficacité n'a pas été évaluée pour cette population de patients. Le traitement de la maladie d'Alzheimer avec rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• +Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg
• +Il convient d'être prudent lors du titrage de ces patients car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• +Insuffisance hépatique
• +Sur la base de l'exposition élevée établie lors de l'utilisation de la présentation orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, plus d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se présenter. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, il n'existe aucune donnée. Une augmentation de la dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +La sécurité et l'efficacité n'a pas été évaluée pour cette population de patients. Le traitement de la maladie d'Alzheimer avec rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• +Utilisation médicale erronée et erreur de dosage résultant en un surdosage
• +L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage dans le cas de Rivastigmin Zentiva Patch ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage reposent sur le fait que l'ancien patch n'a pas été enlevé alors qu'un nouveau a été appliqué, de sorte que l'on est en présence d'un traitement avec plusieurs patches. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Douleurs gastro-intestinales
• +
• -Des troubles gastrointestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations posologiques. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
• +Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations posologiques. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
• +Perte de poids
• +
• -Comme pour les autres substances cholinergiques, Rivastigmin Zentiva Patch ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les pathologies suivantes: maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (cf. «Effets indésirables»); patients avec gastrite active ou ulcère duodénal et ceux qui y sont prédisposés à la suite d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d'acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison p.ex. avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens); patients prédisposés aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles; patients atteints d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives à l'anamnèse.
• -Comme d'autres cholinergiques, la rivastigmine peut péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par capsules de Rivastigmin Zentiva, on a observé une aggravation particulière des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir sous patches de Rivastigmin Zentiva.
• -Réactions cutanées
• -Les patches de Rivastigmin Zentiva peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application. Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L'utilisation des patches de Rivastigmin Zentiva peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• +Autres effets indésirables par activité cholinergique importante
• +Comme pour les autres substances cholinergiques, Rivastigmin Zentiva Patch ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les pathologies suivantes:
• +·maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (cf. «Effets indésirables»);
• +·patients avec gastrique active ou ulcère duodénal et ceux qui y sont prédisposés à la suite d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d'acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison p.ex. avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens);
• +·patients prédisposés aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
• +·patients atteints d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives à l'anamnèse.
• +Comme d'autres cholinergiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par capsules de Rivastigmin Zentiva, on a observé une aggravation particulière des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir sous patches de Rivastigmin Zentiva.
• +Réactions au site d'application et réactions cutanées
• +Les patches de Rivastigmin Zentiva peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L'utilisation des patches de Rivastigmin Zentiva peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• -Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des réactions cutanées allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• +Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des dermatites allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• -Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et doivent plus souvent interrompre le traitement à la suite d'effets indésirables.
• +Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et doivent plus souvent interrompre le traitement à la suite d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique: Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Une augmentation de dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun essai spécifique sur l'utilisation du patch transdermique de rivastigmine n'a été effectué. Il n'est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales.
• +Aucun essai spécifique sur l'utilisation du patch transdermique de rivastigmine n'a été effectué.
• +Il n'est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales.
• +Interactions prévues par suite d'une utilisation simultanée non recommandée
• +Métoclopramide
• +Compte tenu de la possibilité d'un effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de rivastigmine n'est pas recommandée.
• +Médicaments avec influence sur le système cholinergique
• +Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne peut être utilisée simultanément à d'autres cholinergiques suite à la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (par exemple, oxybutynine, toltérodine).
• +Myorelaxants de type succinylcholine
• +En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie.
• +Interactions observées à prendre en considération
• +Bêtabloquants
• +Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être vraisemblablement reliés au risque le plus élevé, il existe cependant également des mentions de patients qui utilisent d'autres bêtabloquants.
• +Interaction avec la nicotine
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients avec démence d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• +Interaction avec les médicaments co-administrés fréquemment utilisés
• +
• -L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, bêtabloquants, inhibiteurs calciques, médicaments inotrope positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• +L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotrope positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• -En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément avec d'autres cholinergiques; une interférence avec les effets des anticholinergiques ne peut être exclue.
• -En tant qu'inhibiteur du cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie.
• +Femmes en âge de procréer
• +Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer.
• -Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine. Néanmoins, la sécurité d'emploi de rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne devrait être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• +Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si ceci est le cas également chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine. Néanmoins, la sécurité d'emploi de rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne devrait être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• -Chez l'animal, la rivastigmine passe dans le lait maternel. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de rivastigmine ne devraient pas allaiter, respectivement, devraient arrêter l'allaitement avant un traitement de rivastigmine.
• +Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de rivastigmine ne devraient pas allaiter, respectivement, devraient arrêter l'allaitement avant un traitement de rivastigmine.
• +Fertilité
• +Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents, ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.
• +
• -«Très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100, <1/10), «occasionnels» (>1/1'000, <1/100), «rares» (>1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000 y compris cas isolés).
• -Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique randomisée sur 24-48 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo et substance active avec le patch transdermique de rivastigmine à différentes doses chez 854 patients atteints d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000 y compris cas isolés).
• +Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées sur 24-48 semaines, avec le patch transdermique de rivastigmine à différentes doses chez 2687 patients atteints d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• -Fréquents: érythème, prurit ou œdème au site d'application, fatigue, asthénie.
• +Fréquents: réactions au site d'application, érythème, prurit ou œdème au site d'application, fatigue, asthénie.
• -Troubles cardiaques
• +Troubles vasculaires
• -Tachycardie, bloc AV, fibrillation auriculaire, pancréatite, convulsion. Une aggravation de la maladie de Parkinson a été constatée chez des patients traités par le patch transdermique de rivastigmine.
• -Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, réactions disséminées d'hypersensibilité allergique.
• +Tachycardie, bloc AV, fibrillation auriculaire, pancréatite, convulsion. La maladie de Parkinson (aggravation) a été constatée chez des patients traités par le patch transdermique de rivastigmine.
• +Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, dermatite allergique disséminée, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tremblements.
• -Fréquents: tremblements, confusion.
• +Fréquents: confusion.
• +Réactions au site d'application (irritations cutanées)
• +Dans des études cliniques, contrôlées, en double aveugle, les réactions au site d'application étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2,3% des patients traités avec le patch d'Rivastigmin Zentiva, des réactions cutanées sont apparues au site d'application, lesquelles ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4,9% des patients chinois et chez 8,4% des patients japonais.
• +Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient étiquetées essentiellement de légères à modérées. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2,2% des patients traités avec le patch d'Rivastigmin Zentiva dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3,7% des patients traités avec le patch d'Rivastigmin Zentiva dans une étude contrôlée, en double aveugle sur des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Symptômes: la plupart des cas de surdosage oral accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec la rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, hypertension et hallucinations. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs du cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• -Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée de rivastigmine transdermique patch (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées. Les symptômes typiques rapportés dans ces cas sont comparables à ceux associés à un surdosage des formes orales de rivastigmine.
• -Traitement: La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches de rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique.
• +Symptômes
• +La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec la rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise. Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs du cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• +Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée de rivastigmine transdermique patch (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées, dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.
• +Traitement
• +La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches de rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique.
• -La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude chez le sujet sain jeune, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg à 8 volontaires masculins a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les premières 1.5 h. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d'activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n'était plus différente de la valeur de base après 3.6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 6 mg 2×/j. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 6 mg 2×/j de rivastigmine, l'inhibition de l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois (la plus longue durée d'administration étudiée). Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• +La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude chez le sujet sain jeune, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg à 8 volontaires masculins a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les premières 1.5 h. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d'activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n'était plus différente de la valeur de base après 3.6 h.
• +Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 6 mg 2×/j. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 6 mg 2×/j de rivastigmine, l'inhibition de l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois (la plus longue durée d'administration étudiée).
• +Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• -Étude contrôlée contre placebo sur 24 semaines
• +Études contrôlées contre placebo sur 24 semaines
• - Rivastigmine Patch 9.5 mg/24 h Rivastigmine capsule 12 mg/j Placebo
• + Rivastigmine Patch 9.5 mg/24 h Rivastigmine capsule 12 mg/j Placebo
• -* p ≤0.05 versus placebo
• +* p≤0.05 versus placebo.
• -* p <0.05, ** p <0.01 versus placebo
• +* p<0.05, ** p<0.01 versus placebo.
• -L'absorption de la rivastigmine fournie par Rivastigmin Zentiva Patch est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5-1 heure. Les concentrations s'élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10-16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l'intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses (à l'état stationnaire [steady state]), les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. A l'état stationnaire, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique de rivastigmine de 4.6 mg/24 h jusqu'au patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h cm2. L'exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch de rivastigmine de 4.6 mg/24 h, l'AUC de la rivastigmine sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle qu'on observe avec les formes orales (FI = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2×/j (i.e. 12 mg/j).
• -Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch de rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0-24h après l'application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients avec Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu'avec les capsules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0-24h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.
• +L'absorption de la rivastigmine fournie par Rivastigmin Zentiva Patch est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5-1 heure. Les concentrations s'élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10-16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l'intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses (à l'état stationnaire (steady state)), les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. A l'état stationnaire, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch de rivastigmine de 4.6 mg/24 h jusqu'au patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h cm2. L'exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch de rivastigmine de 4.6 mg/24 h, l'AUC de la rivastigmine sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle qu'on observe avec les formes orales (FI = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2×/j (i.e. 12 mg/j).
• +Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch de rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0-24 h après l'application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients avec Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu'avec les capsules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0-24 h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.
• -L'exposition (AUC) à la rivastigmine (et son métabolite NAP266-90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20-30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
• +L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et son métabolite NAP266-90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20-30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
• -La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4-1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (<10%). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration de 0.2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• -Le rapport du métabolite et de la substance de base (AUC) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• +La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4-1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (<10%). A partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration de 0.2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• +Le rapport du métabolite et de la substance de base (AUC∞) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• -Aucune étude n'a été faite avec Rivastigmin Zentiva Patch chez les patients avec insuffisance rénale. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'Alzheimer avec insuffisance rénale modérée, la Cmax et l'AUC étaient plus de deux fois plus élevée que chez les sujets sains. Chez les patients avec Alzheimer et insuffisance rénale sévère, la Cmax et l'AUC étaient inchangées.
• +Aucune étude n'a été faite avec Rivastigmin Zentiva Patch chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état stationnaire (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune étude n'a été faite avec Rivastigmin Zentiva Patch chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains.
• +Aucune étude n'a été faite avec Rivastigmin Zentiva Patch chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60-65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child Pugh 5-6) ou insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child Pugh 7-9) (au total, n = 10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les testeurs sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Suite à une série de test standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans un test à la recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs.
• +Suite à une série de test standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans un test à la recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• -Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines portantes avec des doses allant jusqu'à 2.3 mg base/kg/j n'ont trouvé aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. On n'a pas non plus observé d'effets délétères sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum chez les rattes jusqu'à 1.1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux portants.
• -Toxicité cutanée
• -Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, on a constaté comme chez les contrôles une légère irritation de la peau. Le patch transdermique Rivastigmin Zentiva n'a pas eu d'effet de sensibilisation in vivo lors du test de Bühler.
• +Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines portantes avec des doses allant jusqu'à 2.3 mg base/kg/j n'ont trouvé aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. On n'a pas non plus observé d'effets délétères sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum chez les rattes jusqu'à 1.1 mg base/kg/j (voir «Grossesse/Allaitement»). Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux portants.
• +Tolérance locale
• +Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine et ceux-ci ont été classés comme non sensibilisants. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, on a constaté comme chez les contrôles une légère irritation de la peau. Dans une étude sur des lapins, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Janvier 2013.
• +Mai 2015.