• -L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et de la prise en charge de la maladie d'Alzheimer. Le traitement ne doit être instauré que si une personne soignante est disponible pour surveiller l'administration du médicament par le patient. Le diagnostic sera posé sur la base des critères actuels en vigueur.
• +L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer. Le traitement ne doit être instauré que si une personne soignante est disponible pour surveiller l'administration du médicament par le patient. Le diagnostic sera posé sur la base des directives actuelles.
• -Le traitement est instauré avec un patch Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h
• +Le traitement est instauré avec Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h 1 fois par jour.
• -Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être portée à un patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h, pour autant que la tolérance le permette. Ce patch transdermique correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
• +Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être augmentée à Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h, pour autant que la tolérance le permette. Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
• -Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec le patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h est bien toléré, la dose pourra être augmentée au patch de Rivastigmin Zentiva 13.3 mg/24 h après au moins 6 mois de traitement avec le patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (par ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• -De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec le patch de Rivastigmin Zentiva doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement.
• +Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h est bien toléré, la dose pourra être augmentée au Rivastigmin Zentiva Patch 13.3 mg/24 h après au moins 6 mois de traitement avec Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (p. ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• +De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec Rivastigmin Zentiva Patch doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement. Il convient d'envisager l'interruption du traitement si aucun effet thérapeutique n'est observable à la dose optimale.
• +Si des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissent et/ou des symptômes extrapyramidaux préexistants (p. ex. tremblement) s'intensifient pendant le traitement, celui-ci devra être interrompu pendant un certain temps jusqu'à la disparition des effets indésirables.
• -Si des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissent et/ou des symptômes extrapyramidaux préexistants (par ex. tremblement) s'intensifient pendant le traitement, celui-ci devra être interrompu pendant un certain temps, jusqu'à la disparition des effets indésirables. Le traitement par patch transdermique pourra être repris aux mêmes doses si cette pause n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec un patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera passagèrement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
• -Passage des capsules ou de la solution buvable aux patches
• -Il n'est pas possible de passer des capsules aux patches de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des capsules ou une solution de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique de Rivastigmin Zentiva selon le schéma suivant:
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h.
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h.
• -·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/j n'est pas stable ou n'est pas bien tolérée, le passage au patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h est recommandé.
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h.
• -Après le passage à un patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, au patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h, la dose d'entretien recommandée.
• +Le traitement avec Rivastigmin Zentiva Patch pourra être repris aux mêmes doses si l'interruption du traitement n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera temporairement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
• +Passage des gélules ou de la solution buvable de rivastigmine au Rivastigmin Zentiva Patch
• +Il n'est pas possible de passer directement des gélules aux patchs de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des gélules ou la solution buvable de rivastigmine peuvent passer au Rivastigmin Zentiva Patch selon le schéma suivant:
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent passer au Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h.
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent passer au Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h.
• +·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent passer au Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/j n'est pas stable et/ou n'est pas bien tolérée, le passage au Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h est recommandé.
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent passer au Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h.
• +Après le passage à Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, au Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h, la dose d'entretien recommandée. Il est recommandé d'appliquer le premier Rivastigmin Zentiva Patch le lendemain de la dernière dose administrée par voie orale.
• +Instructions posologiques spécifiques
• -Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la présentation orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, plus d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se présenter. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Une augmentation de la dose chez ces patients requiert la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la forme pharmaceutique orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, un plus grand nombre d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se manifester. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Une augmentation de la dose chez ces patients requiert la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Il convient d'être prudent lors du titrage de ces patients, car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• +Il convient d'être prudent lors de l'ajustement posologique chez ces patients, car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. L'ajustement posologique doit être effectué avec prudence chez ces patients et ceux-ci doivent surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se manifestent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• -La sécurité et l'efficacité pour les enfants et adolescents ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer avec rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• +La sécurité et l'efficacité pour ce groupe de patients ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer par rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• -Les patches transdermiques de rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur la peau propre, sèche, glabre, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits.
• -·Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion.
• -·On changera chaque jour de lieu d'application pour éviter les irritations et le risque d'exposition augmentée. Pour minimiser les risques d'irritations cutanées, on évitera d'appliquer les patches sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
• -·Le patch transdermique doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que le patch colle bien à la peau.
• -·Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul patch transdermique par jour.
• -·Il faut enlever le patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• -·En cas de décollement, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• -·Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant le bain ou en cas de temps chaud.
• -·Le patch ne doit pas être soumis à des influences extérieures chaudes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• -·Le patch transdermique ne doit pas être découpé.
• -·Après retrait du patch, il convient de se laver les mains avec du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• +Rivastigmin Zentiva Patch doit être appliqué une fois par jour sur la peau propre, sèche, sans poils, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits:
• +·Il n'est pas recommandé de coller Rivastigmin Zentiva Patch sur la cuisse ou au niveau du ventre, car la biodisponibilité de la rivastigmine est réduite lors de l'utilisation de ces sites. Rivastigmin Zentiva Patch ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion. En cas de pilosité importante, il convient de respecter un intervalle d'au moins 24 heures entre l'élimination éventuellement nécessaire des poils et l'application du Rivastigmin Zentiva Patch.
• +·Le lieu d'application doit être changé chaque jour afin d'éviter les irritations cutanées et une augmentation de l'exposition. Pour minimiser le risque d'irritation cutanée, il faut éviter d'appliquer les patchs plusieurs fois sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
• +·Rivastigmin Zentiva Patch doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que le patch colle bien à la peau.
• +·Après 24 heures, Rivastigmin Zentiva Patch sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul Rivastigmin Zentiva Patch par jour.
• +·Il faut enlever Rivastigmin Zentiva Patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• +·En cas de décollement du Rivastigmin Zentiva Patch, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de Rivastigmin Zentiva Patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• +·Rivastigmin Zentiva Patch peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant la douche/le bain ou par temps chaud.
• +·En cas de baignade, veiller à ce que le patch soit porté sous le maillot de bain. Le patient doit veiller à ce que le patch ne se décolle pas lors de ces activités.
• +·Rivastigmin Zentiva Patch ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (p.ex. soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• +·Rivastigmin Zentiva Patch ne doit pas être découpé.
• +·Après avoir retiré le Rivastigmin Zentiva Patch, il convient de se laver les mains avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du Rivastigmin Zentiva Patch, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• -Rivastigmin Zentiva Patch est contre-indiqué chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament. L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave.
• -Rivastigmin Zentiva Patch ne doit pas être utilisé lors d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique aux patches de rivastigmine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rivastigmin Zentiva Patch ne doit pas être utilisé chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament.
• +L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine en cas d'insuffisance hépatique grave n'ont pas été étudiées.
• +Rivastigmin Zentiva Patch ne doit pas être utilisé en cas d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique due aux patchs de rivastigmine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage lors de l'utilisation de Rivastigmin Zentiva Patch ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patches a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Douleurs gastro-intestinales
• -L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, on reprendra la thérapie avec les patches de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h.
• -Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations posologiques. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (voir «Effets indésirables»).
• +L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage lors de l'utilisation de Rivastigmin Zentiva Patch ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patchs simultanément a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, le traitement devra être repris avec les patchs de Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h (cf. «Ajustement de la posologie/titration – Interruption du traitement»).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée sont dose-dépendants et peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations de la dose. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions IV. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement de Rivastigmin Zentiva Patch.
• -Autres effets indésirables par activité cholinergique importante
• -Comme pour les autres substances cholinergiques, Rivastigmin Zentiva Patch ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les pathologies suivantes:
• +Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement avec Rivastigmin Zentiva Patch.
• +Autres effets indésirables dus à une activité cholinergique importante
• +Comme pour les autres substances cholinergiques, Rivastigmin Zentiva Patch ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les comorbidités suivantes:
• -·gastrique active ou ulcère duodénal ou prédisposition à ceux-ci à la suite d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d'acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par ex.);
• -·prédisposition aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
• +·gastrite active ou ulcère gastrique et/ou duodénal ou prédisposition à ceux-ci en raison d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion d'acide gastrique; la prudence est donc conseillée en cas d'association avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par exemple);
• +·prédisposition à une rétention urinaire ou à des convulsions, dans la mesure où les cholinomimétiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
• -Comme d'autres cholinergiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par rivastigmine en capsules, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor, a été observée. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir avec les patches de Rivastigmin Zentiva.
• +·En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Rivastigmin Zentiva Patch doit être arrêté à temps avant une anesthésie. L'administration concomitante de Rivastigmin Zentiva Patch avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques requiert une prudence particulière.
• +Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence ayant été traités par rivastigmine en gélules, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier des tremblements, a été observée. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir avec Rivastigmin Zentiva Patch.
• +Bradycardie, allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes
• +Chez des patients traités par certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir. La rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (cf. «Effets indésirables»), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, ayant eu un infarctus du myocarde peu de temps auparavant, présentant des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou utilisant simultanément des médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. «Interactions»). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation de Rivastigmin Zentiva Patch chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant des contrôles de l'ECG est nécessaire.
• -Les patches de Rivastigmin Zentiva peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L'utilisation des patches de Rivastigmin Zentiva peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• -Une dermatite de contact allergique doit être examinée si la réaction au site d'application est plus grande que le patch, si une réaction locale plus sévère se manifeste (par ex. érythème élargi, œdème, papule, vésicule) et si les symptômes ne s'améliorent pas significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»).
• -Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application des patches de Rivastigmin Zentiva et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de passer à un traitement oral de rivastigmine sous observation médicale rigoureuse, et ceci après avoir obtenu un test allergique négatif à la rivastigmine. Il est toutefois possible que les patients sensibilisés aux patches de Rivastigmin Zentiva ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme.
• -Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des dermatites allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• -Populations particulières
• -Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et doivent plus souvent interrompre le traitement à la suite d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance hépatique: Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Chez ces patients, la plus grande prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)
• +Rivastigmin Zentiva Patch peut entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas en soi un indice sûr de sensibilisation. L'utilisation de Rivastigmin Zentiva Patch peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• +Une dermatite de contact allergique doit être clarifiée si l'étendue de la réaction cutanée au site d'application dépasse la taille du patch, si une réaction locale marquée se manifeste (p.ex. érythème de taille croissante, œdème, papule, vésicule) et si les symptômes ne se sont pas améliorés significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu et un examen plus approfondi doit être effectué (voir «Contre-indications»).
• +Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application du Rivastigmin Zentiva Patch et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de ne passer à un traitement oral par rivastigmine qu'après avoir obtenu un test allergique négatif et uniquement sous surveillance médicale étroite.
• +Il est possible que les patients sensibilisés au Rivastigmin Zentiva Patch ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme pharmaceutique. Il existe des rapports post-commercialisation isolés de patients présentant une dermatite allergique disséminée indépendante du mode d'administration de rivastigmine (orale ou transdermique) . Dans ces cas, le traitement doit être arrêté (voir «Contre-indications»).
• +Les patients et les soignants doivent être instruits de la possibilité de survenue de manifestations cutanées avec Rivastigmin Zentiva Patch et des mesures nécessaires à prendre dans ce cas.
• +Groupes de patients particuliers
• +Faible poids corporel: les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et ont tendance à arrêter le traitement à cause des effets indésirables. La dose de ces patients doit être ajustée avec prudence et ceux-ci doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique: chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables peuvent se manifester plus fréquemment. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Chez ces patients, la plus grande prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun essai spécifique sur l'utilisation du patch transdermique de rivastigmine n'a été effectué.
• -Il n'est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales.
• -Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
• -Interactions vraisemblables en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
• +Aucun essai spécifique sur l'utilisation du patch transdermique de rivastigmine n'a été effectué. Il n'est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales de la rivastigmine.
• +Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi, des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
• +Interactions théoriquement attendues en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
• -Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne peut être utilisée simultanément à d'autres cholinergiques suite à la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (par exemple, oxybutynine, toltérodine).
• +Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être utilisée simultanément à d'autres cholinomimétiques en raison de la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (p.ex. oxybutynine, toltérodine).
• -En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie.
• -Interactions observées à prendre en considération
• +En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions théoriquement attendues
• +Médicaments connus pour pouvoir entraîner un allongement de l'intervalle QT
• +Il convient d'être prudent lorsque la rivastigmine est utilisée en association avec d'autres médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (parmi lesquels les antiarythmiques de classe I et de classe III [notamment quinidine et amiodarone], les phénothiazines [p. ex., chlorpromazine], les benzamides [p. ex., sulpiride, tiapride], l'halopéridol, le pimozide, le dropéridol, les antidépresseurs tricycliques, le citalopram, la méthadone, le cisapride, le diphémanil, l'halofantrine, la mizolastine, la pentamidine, la moxifloxacine, l'érythromycine) et/ou une bradycardie. De plus, une surveillance clinique est nécessaire le cas échéant (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions observées cliniquement
• -Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être vraisemblablement reliés au risque le plus élevé, il existe cependant également des mentions de patients qui utilisent d'autres bêtabloquants.
• +Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs sont vraisemblablement ceux associés au risque le plus élevé, des cas de patients utilisant d'autres bêtabloquants ont cependant aussi été rapportés.
• -Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• -Interactions avec les médicaments fréquemment utilisés en même temps
• -Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Rivastigmine n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• -L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, par ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en gélule à prendre par voie orale à une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• +Interactions avec les médicaments co-administrés fréquemment utilisés
• +Des études menées chez des sujets sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Rivastigmine n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• +L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, p. ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs d'action centrale, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• -Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'emploi de rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne doit être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• +Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité de rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne doit être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• -Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents, ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.
• +Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.
• -La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations posologiques. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
• +Aussi bien la maladie d'Alzheimer que la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et/ou l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
• -L'incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h (9.5 mg/24 h) par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu'à 12 mg/j). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant ce principe actif.
• -Les effets indésirables les plus fréquents concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s'agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d'adaptations de la posologie.
• +Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les patchs transdermiques de rivastigmine
• +L'incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patch transdermique de rivastigmine 9.5 mg/24 h par rapport à ceux recevant des gélules de rivastigmine (jusqu'à 12 mg/j).
• +Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant ce principe actif.
• +Les effets indésirables les plus fréquents concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s'agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d'augmentations de la posologie.
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000 y compris cas isolés).
• -Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées, contrôlées, menées sur 24-48 semaines, avec le patch transdermique de rivastigmine à différentes doses chez 2687 patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000 y compris cas isolés) et «fréquence inconnue» (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées, contrôlées, menées sur 24 à 48 semaines, avec le patch transdermique de rivastigmine à différentes doses chez 2687 patients atteints de la maladie d’Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• -Fréquents: infections urinaires.
• +Fréquents : infections urinaires.
• -Fréquents: anorexie, appétit diminué.
• -Occasionnels: déshydratation.
• +Fréquents : anorexie, appétit diminué.
• +Occasionnels : déshydratation.
• -Fréquents: anxiété, dépression, insomnie.
• -Occasionnels: agitation, délire, hallucinations, agressivité.
• +Fréquents : anxiété, dépression, insomnie.
• +Occasionnels : agitation, délire, hallucinations, agressivité.
• -Fréquents: vertiges, céphalées.
• -Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, somnolence*, hyperactivité psychomotrice.
• +Fréquents : vertiges, céphalées, somnolence.
• +Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, hyperactivité psychomotrice.
• -Occasionnels: arythmies cardiaques (par ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• +Occasionnels: arythmies cardiaques (p. ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• -Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales.
• -Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (par ex. duodénite hémorragique).
• +Fréquents: vomissements, nausées, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (p. ex. duodénite hémorragique).
• -Fréquents: réactions au site d'application, érythème**, prurit** ou œdème au site d'application**, fatigue, asthénie.
• +Très fréquents: érythème, prurit, œdème au site d'application.
• +Fréquents: réactions au site d'application, fatigue, asthénie.
• -* Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h chez des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer, la somnolence a été caractérisée de «fréquente».
• -** Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h chez des patients japonais atteints de la maladie d'Alzheimer, l'érythème au site d'application, l'œdème au site d'application, le prurit au site d'application et la dermatite de contact ont été caractérisés de «très fréquents».
• -Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines avec le patch transdermique de rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sont répertoriés ci-dessous.
• +Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale de rivastigmine
• +Lors du traitement de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les effets indésirables suivants avec rivastigmine sous forme de gélules/solution ont été différents en termes de type et/ou de fréquence des effets indésirables du patch transdermique de rivastigmine:
• +Traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson: effets indésirables avec les patchs transdermiques de rivastigmine
• +Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sous traitement avec le patch transdermique de rivastigmine sont répertoriés ci-dessous.
• -Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les capsules de rivastigmine et non chez ceux traités par les patches de rivastigmine:
• +Traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale de rivastigmine
• +Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les gélules/la solution de rivastigmine et non chez ceux traités par les patchs transdermiques de rivastigmine:
• -Total (%) de patients avec effets indésirables ayant entraîné une sortie de l'étude 9.6 12.7 11.2
• +Total (%) de patients présentant des effets indésirables ayant entraîné une sortie de l'étude 9.6 12.7 11.2
• -Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec le patch de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (nombre de patients en %).
• +Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) au fil du temps lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec le patch transdermique de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (nombre de patients en %).
• -Cumulatif* Semaine 0 à 48 (Phase DB) Semaine 0 à 24 (Phase DB) Semaine >24 à 48 (Phase DB)
• +Cumulatif* Semaine 0 à 48 (Phase en double aveugle) Semaine 0 à 24 (Phase en double aveugle) Semaine >24 à 48 (Phase en double aveugle)
• -Total de patients avec effets indésirables (%) 75 68 65 55 42 40
• +Total de patients présentant des effets indésirables (%) 75 68 65 55 42 40
• -Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. La réaction cutanée rapportée le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patches transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h et patches transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h, respectivement, était l'érythème (5.7% vs 4.6%) et le prurit (3.6% vs 2.8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (>24 semaines) dans les deux groupes de traitement, patches transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h et patches transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h: érythème (0.8% vs 1.6%) et prurit (0.4% vs 1.2%).
• +Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. Les réactions cutanées rapportées le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patchs transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h et patchs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h, respectivement, était l'érythème (5.7% vs 4.6%) et le prurit (3.6% vs 2.8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (>24 semaines) dans les deux groupes de traitement, patchs transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h et patchs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h: érythème (0.8% vs 1.6%) et prurit (0.4% vs 1.2%).
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des déclarations spontanées rapportées après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les capsules de rivastigmine et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec le patch transdermique de rivastigmine):
• +Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les gélules de rivastigmine et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec le patch transdermique de rivastigmine):
• -Dans des études cliniques, contrôlées, en double aveugle, les réactions au site d'application étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2,3% des patients traités avec le patch d'Rivastigmin Zentiva, des réactions cutanées sont apparues au site d'application, lesquelles ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4,9% des patients chinois et chez 8,4% des patients japonais.
• -Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient étiquetées essentiellement de légères à modérées. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2,2% des patients traités avec le patch d'Rivastigmin Zentiva dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3,7% des patients traités avec le patch d'Rivastigmin Zentiva dans une étude contrôlée, en double aveugle sur des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans des études cliniques, contrôlées, en double aveugle, les réactions au site d'application étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2,3% des patients traités avec le patch de rivastigmine, des réactions cutanées sont apparues au site d'application, lesquelles ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4,9% des patients chinois et chez 8,4% des patients japonais.
• +Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2,2% des patients traités avec le patch de rivastigmine dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3,7% des patients traités avec le patch de rivastigmine dans une étude contrôlée, en double aveugle réalisée chez des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec la rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise. Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• -Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée de rivastigmine transdermique patch (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées, dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.
• +La plupart des cas de surdosage accidentel de rivastigmine orale n'ont entraîné aucun signe clinique ni symptôme et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec la rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise.
• +Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire et les convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se présenter, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• +Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée de patch transdermique de rivastigmine (application simultanée de plusieurs patchs) ont été rapportées après la mise sur le marché, dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
• -La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches de rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique.
• -En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
• +La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patchs transdermiques de rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées importantes et de vomissements, l'administration d'antiémétiques doit être envisagée. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.
• +En cas de surdosage massif, l'atropine peut être administrée. Il est recommandé d'administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
• -Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. Rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.
• +Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente de manière sélective la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. Rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la formation de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.
• -La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1.5 h. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d'activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3.6 h.
• -Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 6 mg 2×/j. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 6 mg 2×/j de rivastigmine, l'inhibition de l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois,la plus longue durée d'administration étudiée.
• -Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• +La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez des jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1.5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal. L'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3.6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 2 fois 6 mg par jour. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints de la maladie d'Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 2 fois 6 mg de rivastigmine par jour, l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'inhibition de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• -Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.
• +Les patients testés au cours de cette étude contrôlée contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans son environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.
• - Patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h Rivastigmine capsule 12 mg/j Placebo
• + Patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h Rivastigmine gélule 12 mg/j Placebo
• -Ligne de base moyenne ± déviation standard (SD) 27.0 ±10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -0.6 ± 6.4 -0.6 ± 6.2 1.0 ± 6.8
• +Valeur initiale moyenne ± écart-type (ET) 27.0 ± 10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -0.6 ± 6.4 -0.6 ± 6.2 1.0 ± 6.8
• -Valeur moyenne ± SD 3.9 ± 1.20 3.9 ± 1.25 4.2 ± 1.26
• +Valeur moyenne ± ET 3.9 ± 1.20 3.9 ± 1.25 4.2 ± 1.26
• -Ligne de base moyenne ± SD 50.1 ± 16.3 49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -0.1 ± 9.1 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4
• +Valeur initiale moyenne ± ET 50.1 ± 16.3 49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -0.1 ± 9.1 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4
• -Ligne de base moyenne ± SD 13.9 ± 14.1 15.1 ± 14.1 14.9 ± 15.7
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -1.7 ± 11.5 -2.2 ± 11.9 -1.7 ± 13.8
• +Valeur initiale moyenne ± ET 13.9 ± 14.1 15.1 ± 14.1 14.9 ± 15.7
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -1.7 ± 11.5 -2.2 ± 11.9 -1.7 ± 13.8
• -Ligne de base moyenne ± SD 16.7 ± 3.0 16.4 ± 3.0 16.4 ± 3.0
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD 1.1 ± 3.3 0.8 ± 3.2 0.0 ± 3.5
• -Valeur de p versus placebo <0.001*2 0.002*2
• +Valeur initiale moyenne ± ET 16.7 ± 3.0 16.4 ± 3.0 16.4 ± 3.0
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET 1.1 ± 3.3 0.8 ± 3.2 0.0 ± 3.5
• +Valeur de p versus placebo < 0.001*2 0.002*2
• -Ligne de base moyenne ± SD 4.5 ± 3.6 4.4 ± 3.6 4.3 ± 3.6
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD 0.1 ± 3.1 0.2 ± 2.9 -0.1 ± 3.2
• +Valeur initiale moyenne ± ET 4.5 ± 3.6 4.4 ± 3.6 4.3 ± 3.6
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET 0.1 ± 3.1 0.2 ± 2.9 -0.1 ± 3.2
• -Ligne de base moyenne ± SD 183.3 ± 85.5 177.2 ± 86.2 178.3 ± 85.6
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -12.3 ± 55.1 -9.8 ± 66.1 7.7 ± 56.6
• -Valeur de p versus placebo <0.001*1 <0.001*1
• +Valeur initiale moyenne ± ET 183.3 ± 85.5 177.2 ± 86.2 178.3 ± 85.6
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -12.3 ± 55.1 -9.8 ± 66.1 7.7 ± 56.6
• +Valeur de p versus placebo < 0.001*1 < 0.001*1
• -Ligne de base moyenne ± SD 7.4 ± 7.1 8.2 ± 7.6 7.8 ± 7.7
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -1.0 ± 5.5 -1.1 ± 6.6 -1.1 ± 6.3
• +Valeur initiale moyenne ± ET 7.4 ± 7.1 8.2 ± 7.6 7.8 ± 7.7
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -1.0 ± 5.5 -1.1 ± 6.6 -1.1 ± 6.3
• -2 Basé sur le test CMH (test de van Elteren) avec bloc de pays.
• -Un changement négatif indique une amélioration pour l'ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Un changement positif signifie une amélioration pour l'ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d'ADCS-CGIC <4 indiquent une amélioration.
• -Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par le patch transdermique de rivastigmine 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (voir Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points dans l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• +2 Basé sur le test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays.
• +Une variation négative indique une amélioration pour l'ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Une variation positive signifie une amélioration pour l'ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d'ADCS-CGIC <4 indiquent une amélioration.
• +Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par le patch transdermique de rivastigmine 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux traités par des gélules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (voir Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points sur l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• -Patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h Rivastigmine Capsules 12 mg/j Placebo
• -Amélioration d'au moins 4 points au ADAS-Cog sans péjoration dans l'ADCS-CGIC et l'ADCS-ADL 17.4* 19.0** 10.5
• +Patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h Rivastigmine gélules 12 mg/j Placebo
• +Amélioration d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog sans péjoration des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL 17.4* 19.0** 10.5
• -Des résultats similaires ont été observés avec rivastigmine patch 9.5 mg/24 h dans des études contrôlées réalisées séparément auprès de patients chinois et japonais atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée.
• +Des résultats similaires ont été observés avec le patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h dans des études contrôlées réalisées séparément auprès de patients chinois et japonais atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée.
• -Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patches transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patches transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24-48 semaines avec patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de >2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de >3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi un jugement cliniquement significatif des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans les environs, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• +Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patchs transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patchs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24 à 48 semaines avec patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de >2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de >3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi une évaluation cliniquement significative des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• -N Moyenne n Moyenne DLSM 95% IC Valeur p
• +N Moyenne n Moyenne DLSM IC à 95% Valeur de p
• -DB-Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
• -Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• -DB-Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
• -Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• -DB-Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
• -Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• +Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
• +- double aveugle Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• +Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
• +- double aveugle Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• +Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
• +- double aveugle Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• -CI – confidence interval.
• -DLSM – difference in least square means.
• +IC – intervalle de confiance. DLSM – difference in least square means.
• -La DLSM, le 95% CI, et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté au pays et à la valeur initiale du score ADAS-cog.
• +La DLSM, l'IC à 95% et la valeur de p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale du score ADAS-cog.
• -L'absorption de la rivastigmine fournie par Rivastigmin Zentiva Patch est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5-1 heure. Les concentrations s'élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10-16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l'intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses [à l'état d'équilibre (steady state)], les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch de rivastigmine de 4.6 mg/24 h jusqu'au patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h cm2. L'exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch de rivastigmine de 4.6 mg/24 h, l'AUC de la rivastigmine sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (FI = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2×/j (i.e. 12 mg/j).
• -Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch de rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0-24 h après l'application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu'avec les capsules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0-24 h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.
• -Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La libération de rivastigmine par le patch transdermique durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
• +L'absorption de la rivastigmine fournie par Rivastigmin Zentiva Patch est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5 à 1 heure. Les concentrations augmentent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10 à 16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de la période d'administration de 24 heures. Après plusieurs doses (à l'état d'équilibre), les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique de rivastigmine de 4.6 mg/24 h jusqu'au patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h. L'exposition à la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière disproportionnée avec les doses croissantes des patchs, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique de rivastigmine de 4.6 mg/24 h, l'AUC de la rivastigmine sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (IF) mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles (Cmax-Cmin)/Cavg et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patchs, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (IF = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2 fois par jour (c.-à-d. 12 mg/j).
• +Dans un essai avec une dose unique au cours duquel le patch transdermique de rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0-24 h après l'application du patch transdermique de rivastigmine, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de gélules par voie orale. Dans un essai de steady state réalisé chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique de rivastigmine qu'avec les gélules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0-24 h sous patch transdermique de rivastigmine, contre 71% et 73%, respectivement, sous traitement oral.
• +Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La libération de rivastigmine par le patch transdermique de rivastigmine durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
• -L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20-30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
• -L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous patch transdermique de rivastigmine était négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• +L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient du fait que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20 à 30% lorsque les patchs sont appliqués à ces autres endroits.
• +L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous traitement avec patch transdermique de rivastigmine était négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• -La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4-1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (<10%). À partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration de 0.2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• -Le rapport du métabolite et de la substance de base (AUC∞) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• +La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le retrait du patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4 à 1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne sont impliqués dans le métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration par voie IV de 0.2 mg, la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à l'administration par voie IV de 2.7 mg. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• +Le rapport entre le métabolite et la substance de base (AUC∞) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• -Aucune étude n'a été faite avec patch transdermique de rivastigmine chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60-65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child Pugh 5-6) ou insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child Pugh 7-9) (au total, n = 10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude n'a été réalisée avec patch transdermique de rivastigmine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après administration d'une dose orale unique de 3 mg ou après administration de plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60 à 65% plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh de 5 à 6) ou une insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (au total, n = 10 patients présentant une insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune étude n'a été faite avec Rivastigmin Zentiva Patch chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune étude n'a été réalisée avec patch transdermique de rivastigmine chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints d'Alzheimer et traités par patch transdermique de rivastigmine.
• +L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités par patch transdermique de rivastigmine.
• -Génotoxicité
• -Suite à une série de tests standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans des tests à la recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• +Mutagénicité
• +Suite à une série de tests standard in vivo (mutation génique, lésions primaires de l'ADN, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans des tests de recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on suppose que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• -Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et orale et le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée pour les capsules ou les patches transdermiques chez l'homme.
• +Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et orale et chez le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été approximativement équivalente à celle observée chez l'homme sous traitement avec la dose maximale de rivastigmine sous forme de gélules ou de patchs transdermiques.
• -Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2.3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1.1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
• +Des études avec administration par voie orale menées chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2.3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance, aussi bien in utero que postpartum, ou de troubles du développement n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1.1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
• -Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine et ceux-ci ont été classés comme non sensibilisants. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude sur le lapin, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune phototoxicité n'a été observée avec le patch transdermique de rivastigmine et celui-ci a été classé comme non sensibilisant. Dans d'autres études de toxicité cutanée réalisées chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude réalisée sur le lapin, un faible potentiel d'irritation des yeux/de la muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Pour assurer une bonne adhérence du patch, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
• +Pour assurer une bonne adhérence du Rivastigmin Zentiva Patch, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Ne retirer le patch transdermique du sachet qu'au moment de l'application.
• +Ne retirer le Rivastigmin Zentiva Patch du sachet qu'au moment de l'application.
• -Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h: 30 sachets (B)
• -Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h: 30 et 60 (2 x 30) sachets (B)
• -Rivastigmin Zentiva Patch 13.3 mg/24 h: 30 et 60 (2 x 30) sachets (B)
• +Rivastigmin Zentiva Patch patchs transdermiques 4.6 mg/24 h: 30 sachets (B)
• +Rivastigmin Zentiva Patch patchs transdermiques 9.5 mg/24 h: 30 et 60 (2 x 30) sachets (B)
• +Rivastigmin Zentiva Patch patchs transdermiques 13.3 mg/24 h: 30 et 60 (2 x 30) sachets (B)
• -Octobre 2020.
• +Mai 2023.