• -Le traitement est mis en route avec un patch Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h 1×/j.
• +Le traitement est mis en route avec un patch Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h
• +Augmentation de la dose: de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec le patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h est bien toléré, la dose pourra être augmentée au patch de rivastigmine 13.3 mg/24 h d'un autre fabricant après au moins 6 mois de traitement avec le patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (p.ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• -Insuffisance hépatique: Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Une augmentation de dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique: Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Une augmentation de dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)
• -Infections
• +Infections et affections parasitaires
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, somnolence, hyperactivité psychomotrice.
• +Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, somnolence*, hyperactivité psychomotrice.
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquents: incontinence urinaire.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• -Troubles généraux et réactions au site d'application
• -Fréquents: réactions au site d'application, érythème, prurit ou œdème au site d'application, fatigue, asthénie.
• +Affections des reins et des voies urinaires
• +Fréquents: incontinence urinaire.
• +Affections générales et douleurs au site d'administration
• +Fréquents: réactions au site d'application, érythème**, prurit** ou œdème au site d'application**, fatigue, asthénie.
• +* Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h chez des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer, la somnolence a été caractérisée de «fréquente».
• +** Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h chez des patients japonais atteints de la maladie d'Alzheimer, l'érythème au site d'application, l'œdème au site d'application, le prurit au site d'application et la dermatite de contact ont été caractérisés de «très fréquents».
• +
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Affections générales et douleurs au site d'administration
• -Très fréquents: nausées, vomissements.
• +Très fréquents: nausées (29-38%), vomissements (13-16%).
• -Irritations cutanées: dans un essai clinique en double aveugle, contrôlé contre placebo, sur 24 semaines, les réactions cutanées ont été évaluées lors de chaque visite de contrôle à l'aide d'une échelle d'intensité des irritations cutanées quantifiant l'érythème, l'œdème, la desquamation, les fissures, le prurit et les douleurs/sensations de piqûre/sensations de brûlure au site d'application. Le symptôme observé le plus fréquemment était un érythème disparaissant dans la majorité des cas spontanément en l'espace de 24 heures. Dans l'essai en double aveugle sur 24 semaines, les symptômes les plus souvent observés sur l'échelle de l'irritation cutanée sous patch transdermique rivastigmine 9.5 mg/24 h étaient des érythèmes très légers (21.8%), légers (12.5%) ou modérés (6.5%), ainsi qu'un prurit très léger (11.9%), léger (7.3%) ou modéré (5.0%). Les symptômes sévères les plus fréquemment rapportés sous patch transdermique rivastigmine 9.5 mg/24h étaient le prurit (1.7%) et les érythèmes (1.1%). La plupart des réactions cutanées se sont limitées au site d'application et n'ont entraîné l'arrêt prématuré du traitement que chez 2.4% des patients dans le groupe sous patch transdermique rivastigmine 9.5 mg/24 h.
• +Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquents (>1% pour toutes les doses) qui ont entraîné une sortie de l'étude lors d'un essai en double aveugle sur 48 semaines.
• +Tableau 1
• + Proportion des effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné une sortie de l'étude
• +Rivastigmin Patch 13.3 mg/24 h Rivastigmin Patch 9.5 mg/24 h Total
• +Total de patients examinés 280 283 563
• +Total (%) de patients avec effets indésirables ayant entraîné une sortie de l'étude 9.6 12.7 11.2
• +Vomissements 1.4 0.4 0.9
• +Prurit au site d'application 1.1 1.1 1.1
• +Agressivité 0.4 1.1 0.7
• +
• +Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec le patch de rivastigmine chez des patients atteints de démence d'Alzheimer (Nombre de patients en %).
• +Tableau 2
• + Nombre de patients (en %) présentant des effets indésirables pendant la phase de traitement de 48 semaines (≥3% dans au moins un des groupes de traitement)
• +Cumulatif* Semaine 0 à 48 (Phase DB) Semaine 0 à 24 (Phase DB) Semaine >24 à 48 (Phase DB)
• +Rivastigmin Patch (13.3 mg/24 h) Rivastigmin Patch (9.5 mg/24 h) Rivastigmin Patch (13.3 mg/24 h) Rivastigmin Patch (9.5 mg/24 h) Rivastigmin Patch (13.3 mg/24 h) Rivastigmin Patch (9.5 mg/24 h)
• +Total de patients 280 283 280 283 241 246
• +Total de patients avec effets indésirables (%) 75 68 65 55 42 40
• +Nausée 12 5 10 4 4 2
• +Vomissements 10 5 9 3 3 2
• +Chutes 8 6 4 4 4 3
• +Perte de poids** 7 3 3 1 5 2
• +Érythème au site d'application 6 6 6 5 1 2
• +Appétit diminué 6 3 5 2 2 <1
• +Diarrhée 6 5 5 4 2 <1
• +Infection urinaire 5 4 3 3 3 2
• +Agitation 5 5 4 3 1 2
• +Dépression 5 5 3 3 3 2
• +Vertiges 4 1 3 <1 2 <1
• +Prurit au site d'application 4 4 4 3 <1 1
• +Céphalées 4 4 4 4 <1 <1
• +Insomnie 4 3 2 1 3 2
• +Douleurs abdominales 4 1 3 1 1 <1
• +Anxiété 4 3 2 2 2 1
• +Hypertension artérielle 3 3 3 2 1 1
• +Incontinence 3 2 2 1 1 <1
• +Hyperactivité psychomotrice 3 3 2 3 2 1
• +Agressivité 2 3 1 3 1 1
• +
• +* Les patients ayant présenté le même effet indésirable plusieurs fois pendant la période de traitement de 48 semaines ne sont comptés qu'une seule fois.
• +** Perte de plus de 7% du poids mesuré au début de l'étude.
• +Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. La réaction cutanée rapportée le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patches transdermiques Rivastigmin 13,3 mg/24 h et Rivastigmin 9,5 mg/24 h, respectivement, était l'érythème (5.7% vs 4.6%) et le prurit (3.6% vs 2.8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (>24 semaines) dans les deux groupes de traitement, patches transdermiques Rivastigmin 13,3 mg/24 h et Rivastigmin 9,5 mg/24 h: érythème (0.8% vs 1.6%) et prurit (0.4% vs 1.2%).
• +Les réactions cutanées étaient restreintes au site d'application et n'ont entraîné un abandon prématuré que chez 1.1% des patients dans chacun des deux groupes pendant la phase de traitement en double aveugle de 48 semaines. La plupart des réactions cutanées étaient d'évolution légère à modérée et ont été classifiées comme graves chez seulement 2.4% des patients.
• +Une comparaison directe de la fréquence des réactions cutanées entre l'étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et l'étude clinique contrôlée contre substance active sur 48 semaines n'est pas possible en raison des différences dans la collecte des données.
• -Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, dermatite allergique disséminée, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tremblements.
• +Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, dermatite allergique disséminée, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tremblements, cauchemars.
• +* Des cauchemars ont été rapportés avec la catégorie de fréquence «fréquents» dans des études contrôlées contre placebo menées avec la solution orale.
• -Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 1.
• -Tableau 1
• +Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 1.
• +Tableau 3
• -Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par le patch transdermique de rivastigmine 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 2). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points dans l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• -Tableau 2
• +Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par le patch transdermique de rivastigmine 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points dans l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• +Tableau 4
• -Rivastigmine Patch 9.5 mg/24 h Rivastigmin Zentiva Capsules 12 mg/j Placebo
• +Rivastigmin Patch 9.5 mg/24 h Rivastigmin Capsules 12 mg/j Placebo
• +Des résultats similaires ont été observés avec Rivastigmin patch 9.5 mg/h dans des études contrôlées réalisées séparément auprès de patients chinois et japonais atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée.
• +Étude contrôlée contre substance active sur 48 semaines
• +Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patches de rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patches de rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24-48 semaines avec rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de >2 points en comparaison au dernier examen soit comme une diminution de >3 points en comparaison à la ligne de base. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi un jugement cliniquement significatif des activités quotidiennes comme p.ex. les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans les environs, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Variation moyenne de la ligne de base de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL en fonction du temps
• +Population Visite Rivastigmin Patch 13,3 mg/24 h N = 265 Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h N = 271
• +N Moyenne n Moyenne DLSM 95% CI Valeur p
• +ADAS-Cog
• +LOCF Ligne de base 264 34.4 268 34.9
• +DB-Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
• +Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• +DB-Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
• +Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• +DB-Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
• +Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• +ADCS-IADL
• +LOCF Ligne de base 265 27.5 271 25.8
• +Semaine 8 Valeur 265 27.3 271 25.0
• +Variation 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
• +Semaine 12 Valeur 265 27.5 271 25.4
• +Variation 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
• +Semaine 16 Valeur 265 26.7 271 24.0
• +Variation 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
• +Semaine 24 Valeur 265 26.0 271 22.9
• +Variation 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
• +Semaine 32 Valeur 265 25.2 271 21.7
• +Variation 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) <0.001*
• +Semaine 48 Valeur 265 23.1 271 19.6
• +Variation 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) 0.002*
• +
• +CI – confidence interval.
• +DLSM – difference in least square means.
• +LOCF – Last Observation Carried Forward.
• +Scores ADAS-cog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe Rivastigmin Patch 13,3 mg/24 h en comparaison au groupe Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h.
• +Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe Rivastigmin Patch 13,3 mg/24 h en comparaison au groupe Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h.
• +N est le nombre de patients disposant d'un examen basal (dernier examen pendant la phase «open-label») avec au moins un examen post-basal (pour le LOCF).
• +La DLSM, le 95% CI, et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté au pays et à la ligne de base du score ADAS-cog.
• +* p<0.05
• -Mai 2015.
• +Août 2017.