• -Principe actif:
• -Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• -Excipients:
• -Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Flacon perforable de 100 mL de solution pour perfusion, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum Monohydricum). Limpide et incolore, solution stérile.
• -
• +Principes actifs
• +Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).
• +Excipients
• +Natrii citras dihydricus*, Mannitolum, Aqua ad iniectabile.
• +*1 flacon perforable contient 5,6 mg de sodium.
• +
• +
• -Groupes de patients particuliers
• +Instructions posologiques particulières
• -Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Acide zolédronique Onco Sandoz doit être administré toutes les 3-4 semaines. Les patients doivent recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 U.I. de vitamine D par jour par voie orale.
• +Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Acide zolédronique Onco Sandoz doit être administré toutes les 3−4 semaines. Les patients doivent recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 U.I. de vitamine D par jour par voie orale.
• -Posologie en cas d'insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30-60 mL/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes d'Acide zolédronique Onco Sandoz.
• -Lors de CLcr <30 mL/min, le traitement par Acide zolédronique Onco Sandoz n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 mL/min, 4,0 mg; lors de CLcr 50-60 mL/min, 3,5 mg; lors de CLcr 40-49 mL/min, 3,3 mg; lors de CLcr 30-39 mL/min, 3,0 mg. Pour administrer de doses plus faibles d'Acide zolédronique Onco Sandoz , il faut utiliser le concentré pour perfusion Acide zolédronique Onco Sandoz 4 mg/5 mL.
• -Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 mL/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 mL/min.
• -Après le début du traitement, la valeur de la créatinine sérique devrait être mesurée avant chaque dose d'Acide zolédronique Onco Sandoz. Le traitement sera interrompu en cas de péjoration de la fonction rénale.
• -Dans les études cliniques, une péjoration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
• +Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30−60 mL/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes d'Acide zolédronique Onco Sandoz:
• +Lors de CLcr <30 mL/min, le traitement par Acide zolédronique Onco Sandoz n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 mL/min, 4,0 mg; lors de CLcr 50−60 mL/min, 3,5 mg; lors de CLcr 40-49 mL/min, 3,3 mg; lors de CLcr 30−39 mL/min, 3,0 mg. Pour administrer de doses plus faibles d'Acide zolédronique Onco Sandoz , il faut utiliser le concentré pour perfusion Acide zolédronique Onco Sandoz 4 mg/5 mL.
• +Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg x h/l) (CLcr = 75 mL/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 mL/min.
• +Après le début du traitement, la valeur de la créatinine sérique devrait être mesurée avant chaque dose d'Acide zolédronique Onco Sandoz. Le traitement sera interrompu en cas de péjoration de la fonction rénale. Dans les études cliniques, une péjoration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
• -Posologie en cas d'insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Acide zolédronique Onco Sandoz contient le même principe actif qu'Aclasta® (acide zolédronique). Les patients traités par Acide zolédronique Onco Sandoz ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta.
• +Acide zolédronique Onco Sandoz contient le même principe actif qu'Aclasta®(acide zolédronique). Les patients traités par Acide zolédronique Onco Sandoz ne doivent pas être traités en même temps par Aclasta.
• -Acide zolédronique Onco Sandoz a été associé dans certains rapports à la survenue d'une insuffisance rénale. Dans une analyse cumulée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'enregistrement d'Acide zolédronique Onco Sandoz sur la prévention des événements squelettiques chez des patients souffrant d'un cancer avancé avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à Acide zolédronique Onco Sandoz se présentait comme suit: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• -L'utilisation d'Acide zolédronique Onco Sandoz chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Acide zolédronique Onco Sandoz. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 mL/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Acide zolédronique Onco Sandoz a été associé dans certains rapports à la survenue d'une insuffisance rénale. Dans une analyse cumulée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'enregistrement d'Acide zolédronique Onco Sandoz sur la prévention des événements squelettiques chez des patients souffrant d'un cancer avancé avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à Acide zolédronique Onco Sandoz se présentait comme suit: myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3,2%).
• +L'utilisation d'Acide zolédronique Onco Sandoz chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Acide zolédronique Onco Sandoz. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 mL/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon perforable (100ml), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Des études sur des rats ont démontré l'effet toxique sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu.
• -Acide zolédronique Onco Sandoz ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Des études sur des rats ont démontré l'effet toxique sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu. Acide zolédronique Onco Sandoz ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Affections du métabolisme et de la nutrition
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: M05BA08
• -Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques
• +Code ATC
• +M05BA08
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par Acide zolédronique Onco Sandoz vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p=0.03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous Acide zolédronique Onco Sandoz ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p=0,127), resp. 39% vs 48% (p=0,039) à la fin de l'extension.
• +Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par Acide zolédronique Onco Sandoz vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p=0,03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous Acide zolédronique Onco Sandoz ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p=0,127), resp. 39% vs 48% (p=0,039) à la fin de l'extension.
• -In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04±2.5 l/h indépendamment de la dose.
• +In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5,04±2,5 l/h indépendamment de la dose.
• -Pharmacocinétique dans certains groupes de patients particuliers
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Patients présentant une insuffisance hépatique: des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'acide zolédronique chez des patients avec des altérations de la fonction hépatique ne sont pas disponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• -Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75±33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84±29 mL/min (de 22 à 143 mL/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 mL/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 mL/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 mL/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 mL/min.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique: des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'acide zolédronique chez des patients avec des altérations de la fonction hépatique ne sont pas disponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75±33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84±29 mL/min (de 22 à 143 mL/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 mL/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 mL/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 mL/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 mL/min.
• -Examens toxicologiques
• -Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses jusqu'à 0,02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0,005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0,25 mg/kg chez les chiens, à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• -Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
• -En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• -Toxicologie reproductive
• -Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0,1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0,01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0,1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses jusqu'à 0,02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0,005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de jusqu'à 0,6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0,25 mg/kg chez les chiens, à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• +Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse. En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0,1 mg/kg/jour. À 0,03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0,01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0,1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Cancérogénicité
• +Carcinogénicité
• -Le médicament non ouvert ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament non ouvert ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage..
• -Remarques concernant le stockage
• -Le produit ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• -Avertissement concernant les enfants
• -Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• -62932 (Swissmedic).
• +62932 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Octobre 2016.
• +Octobre 2016