• -Traitement symptomatique de l'arthrite juvénile idiopathique chez l'enfant et l'adolescent d'un poids corporel supérieur à 25 kg.
• -La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit tenir compte de l'ensemble des facteurs de risque d'un patient (voir sous «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement symptomatique de l'arthrite juvénile idiopathique chez les enfants et les adolescents d'un poids corporel supérieur à 25 kg.
• +La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit tenir compte de l'ensemble des facteurs de risque d'un patient (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Célécoxib Sandoz devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pour une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients souffrant d'ostéoarthrose (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).
• +Célécoxib Sandoz devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pour une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d'ostéoarthrose (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).
• -La posologie recommandée est de 200 mg de célécoxib une fois par jour ou de 100 mg de célécoxib deux fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante chez certains patients, la dose peut être augmentée à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, il faut évoquer la possibilité de faire recours à d'autres options thérapeutiques.
• +La posologie recommandée est de 200 mg de célécoxib une fois par jour ou de 100 mg de célécoxib deux fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante chez certains patients, la dose peut être augmentée à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• -La dose initiale recommandée est de 200 mg de célécoxib par jour, répartis en deux prises. En cas de nécessité, il est possible d'augmenter la dose à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, il faut évoquer la possibilité de faire recours à d'autres options thérapeutiques.
• +La dose initiale recommandée est de 200 mg de célécoxib par jour, répartis en deux prises quotidiennes. En cas de nécessité, il est possible d'augmenter la dose à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• -La dose recommandée est de 200 mg, répartis en une ou deux prises quotidiennes. Si les douleurs sont insuffisamment soulagées, une augmentation de la dose à 400 mg, répartis en une ou deux prises, peut être bénéfique. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, il faut évoquer la possibilité de faire recours à d'autres options thérapeutiques.
• -Chez l'adulte, la dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg pour toutes les indications.
• +La dose recommandée est de 200 mg, une fois par jour ou répartis en deux prises quotidiennes. Si les douleurs sont insuffisamment soulagées, une augmentation de la dose à 400 mg, une fois par jour ou répartis en deux prises quotidiennes, peut être bénéfique. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• +Chez les adultes, la dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg pour toutes les indications.
• -Pour les adolescents d'un poids corporel >50 kg, la dose initiale recommandée est de 100 mg deux fois par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, on peut, afin d'augmenter l'efficacité, augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour chez les adolescents présentant un soulagement insuffisant des symptômes. Si aucune amélioration du bénéfice thérapeutique n'est constatée en l'espace de deux semaines, il faut envisager d'autres options thérapeutiques.
• +Pour les adolescents d'un poids corporel >50 kg, la dose initiale recommandée est de 100 mg deux fois par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, on peut, afin d'augmenter l'efficacité, augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour chez les adolescents présentant un soulagement insuffisant des symptômes. Si aucune amélioration du bénéfice thérapeutique n'est constatée en l'espace de deux semaines, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• -Il n'existe pas d'études sur l'innocuité et l'efficacité du célécoxib chez l'enfant pendant une période excédant 6 mois ou chez les patients atteints d'arthrite juvénile systémique active (voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).
• +Il n'existe pas d'études sur l'innocuité et l'efficacité du célécoxib chez les enfants pendant une période excédant 6 mois ou chez les patients atteints d'arthrite juvénile systémique active (voir «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).
• -Patients âgés (>65 ans)
• -Comme chez les patients plus jeunes, la dose initiale est de 200 mg par jour. Une augmentation de la dose à 2× 200 mg par jour est possible. Il faut être particulièrement prudent chez les personnes âgées avec un poids corporel de moins de 50 kg (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Lorsqu'un patient présente une insuffisance hépatique modérée avec des manifestations cliniques (albumine sérique de 25–35 g/l), il faut débuter le traitement avec des doses réduites de moitié. Les expériences relatives à ce type de patients se limitent à celles faites avec des patients présentant une cirrhose (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Lorsqu'un patient présente une insuffisance hépatique modérée avec des manifestations cliniques (albumine sérique de 25–35 g/l), il faut débuter le traitement avec des doses réduites de moitié. Les expériences relatives à ce type de patients se limitent à celles faites avec des patients présentant une cirrhose du foie (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Les expériences de traitement avec le célécoxib chez des patients avec insuffisance rénale légère ou modérée sont limitées. Il faut donc traiter ces patients avec prudence (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Les expériences de traitement avec le célécoxib chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée sont limitées. Il faut donc traiter ces patients avec prudence (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Comme chez les patients plus jeunes, la dose initiale est de 200 mg par jour. Une augmentation de la dose à 2x 200 mg par jour est possible. Il faut être particulièrement prudent chez les personnes âgées dont le poids corporel est inférieur à 50 kg (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +
• -Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus (détermination du génotype ou anamnèse/expérience avec d'autres substrats du CYP2C9) ou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9. Chez ces patients, il faut envisager de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir sous «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus (détermination du génotype ou anamnèse/expérience avec d'autres substrats du CYP2C9) ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9. Chez ces patients, il faut envisager de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Célécoxib Sandoz peut être pris au moment ou en dehors des repas (voir sous «Pharmacocinétique – Absorption»).
• +Célécoxib Sandoz peut être pris au moment ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique – Absorption»).
• -Les patients qui ont des difficultés à avaler les capsules, peuvent ajouter le contenu d'une capsule de célécoxib à de la compote de pommes, de la crème de riz, du yaourt ou de la purée de banane. Il faut à cet effet vider prudemment tout le contenu d'une capsule sur une cuillère à café rase de compote de pommes, de crème de riz, de yaourt ou de purée de banane (réfrigérés ou à la température ambiante) et le prendre immédiatement avec de l'eau. Le contenu saupoudré sur de la compote de pommes, de la crème de riz ou du yaourt se conserve au réfrigérateur (à 2–8 °C) pendant jusqu'à 6 heures. Le contenu saupoudré sur de la purée de banane ne doit pas être conservé (même au réfrigérateur), mais doit être pris immédiatement.
• +Les patients qui ont des difficultés à avaler les capsules, peuvent ajouter le contenu d'une capsule de célécoxib à de la compote de pommes, de la crème de riz, du yaourt ou de la purée de banane. Il faut à cet effet vider avec précaution tout le contenu d'une capsule sur une cuillère à café rase de compote de pommes, de crème de riz, de yaourt ou de purée de banane (réfrigérés ou à température ambiante) et le prendre immédiatement avec de l'eau. Le contenu saupoudré sur de la compote de pommes, de la crème de riz ou du yaourt se conserve jusqu'à 6 heures au réfrigérateur (à 2–8°C). Le contenu saupoudré sur de la purée de banane ne doit pas être conservé (même au réfrigérateur), mais doit être pris immédiatement.
• -Grossesse ou grossesse potentielle, à moins qu'une contraception fiable soit utilisée. Des malformations ont été observées chez les deux espèces animales étudiées (voir sous «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»). Un risque potentiel durant la grossesse n'est pas connu chez l'être humain, mais ne peut pas être exclu.
• -Période d'allaitement (voir sous «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Grossesse ou grossesse potentielle, à moins qu'une contraception fiable soit utilisée. Des malformations ont été observées chez les deux espèces animales étudiées (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»). Aucun risque potentiel pendant la grossesse n'est connu chez l'être humain, sans pour autant pouvoir être exclu.
• +Période d'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• -Insuffisance hépatique sévère (cirrhose et ascite).
• +Insuffisance hépatique sévère (cirrhose du foie et ascite).
• -Coronaropathie confirmée cliniquement et/ou affections cérébro-vasculaires).
• +Coronaropathie confirmée cliniquement et/ou affections cérébro-vasculaires.
• -Effets sur le tractus gastro-intestinal
• -Des ulcères, des hémorragies ou des perforations du tractus gastro-intestinal peuvent survenir à tout moment durant le traitement par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou non et ce, également sans signes d'appel ou indices anamnestiques.
• -Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: par exemple les patients âgés, les personnes traitées simultanément avec d'autres AINS, avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (tels que l'acide acétylsalicylique) ou avec des glucocorticoïdes ou les patients buvant de l'alcool ou ayant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu'ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il faudrait toujours prescrire la plus faible dose efficace possible pour une durée de traitement la plus brève possible.
• -L'administration simultanée de célécoxib et d'acide acétylsalicylique (même de faibles doses d'AAS) majore le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques de longue durée n'ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastrointestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir sous «Propriétés/Effets − Pharmacodynamique»).
• +Effets sur le tractus gastrointestinal
• +Des ulcérations, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinales peuvent survenir à tout moment durant le traitement par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou non et ce, également sans signes avant-coureurs ou indices anamnestiques.
• +Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: p.ex. les patients âgés, les personnes traitées simultanément avec d'autres AINS, avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (tels que l'acide acétylsalicylique) ou avec des glucocorticoïdes ou les patients buvant de l'alcool ou présentant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu'ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il convient de prescrire la plus faible dose efficace possible pour une durée de traitement la plus brève possible.
• +L'administration simultanée de célécoxib et d'acide acétylsalicylique (même de faibles doses d'AAS) majore le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques de longue durée n'ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir «Propriétés/Effets − Pharmacodynamique»).
• -Des études placebo contrôlées ont démontré une augmentation du risque de complications thrombotiques cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires lors d'un traitement par certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2. On ne sait pas encore si ce risque est directement lié à la sélectivité COX-1 ou COX-2 de chacun des AINS (voir sous «Effets indésirables»).
• -En comparaison au placebo, une augmentation des accidents cardiovasculaires sévères, en particulier des infarctus du myocarde, a été observée dans une étude au long cours chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par 2× 200 mg, respectivement 2× 400 mg de célécoxib par jour.
• -Célécoxib Sandoz devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L'augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l'incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients souffrant d'ostéoarthrose (voir sous «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets − Pharmacodynamique»).
• -Les patients avec un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (p.ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou avec une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu'après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices. (voir sous «Effets sur les reins, hypertension» et «Propriétés/Effets»).
• -Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent pas se substituer à l'acide acétylsalicylique pour la prévention de maladies cardiovasculaires thromboemboliques car ils n'ont aucun effet sur les thrombocytes. En conséquence, un traitement anticoagulant ne doit pas être interrompu (voir sous «Propriétés/Effets»).
• +Des études contrôlées contre placebo ont démontré une augmentation du risque de complications thrombotiques cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires lors d'un traitement par certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2. On ignore encore si ce risque est directement lié à la sélectivité COX-1 ou COX-2 de chacun des AINS (voir «Effets indésirables»).
• +En comparaison du placebo, une augmentation des accidents cardiovasculaires sévères, en particulier des infarctus du myocarde, a été observée dans une étude au long cours chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par 2x 200 mg, respectivement 2x 400 mg de célécoxib par jour.
• +Célécoxib Sandoz doit être administré à la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L'augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l'incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d'ostéoarthrose (voir «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets − Pharmacodynamique»).
• +Les patients présentant un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (p.ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou avec une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu'après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices (voir «Effets sur les reins, hypertension» et «Propriétés/Effets»).
• +Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent pas se substituer à l'acide acétylsalicylique pour la prévention de maladies cardiovasculaires thromboemboliques car ils n'ont aucun effet sur les thrombocytes. En conséquence, un traitement anticoagulant ne doit pas être interrompu (voir «Propriétés/Effets»).
• -·Rétention hydrique/Å“dèmes: Chez les patients avec une fonction cardiaque réduite et une prédisposition à la rétention hydrique, Célécoxib Sandoz devrait être utilisé avec précaution, car l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut péjorer la fonction rénale et entraîner une rétention liquidienne plus importante. La prudence est également de mise chez les personnes qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l'IEC ainsi qu'en cas de risque accru d'hypovolémie.
• -·Hypertension: Comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l'aggravation d'une hypertension existante. Toutes les deux peuvent contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir sous «Effets sur le système cardiovasculaire»). Les AINS, dont le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique»).
• -·Néphrotoxicité: Les AINS, dont le célécoxib, peuvent être néphrotoxiques. Le risque de survenue d'une néphrotoxicité est maximal chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque ou des affections hépatiques ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le célécoxib.
• +·Rétention hydrique/Å“dèmes: chez les patients présentant une fonction cardiaque réduite et une prédisposition à la rétention hydrique, Célécoxib Sandoz devrait être utilisé avec précaution, car l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut péjorer la fonction rénale et entraîner une rétention liquidienne plus importante. La prudence est également de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA ainsi qu'en cas de risque accru d'hypovolémie.
• +·Hypertension: comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l'aggravation d'une hypertension existante. Chacun d'entre eux peut contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir «Effets sur le système cardiovasculaire»). Les AINS, y compris le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique»).
• +·Néphrotoxicité: les AINS, y compris le célécoxib, peuvent s'avérer néphrotoxiques. Le risque de survenue d'une néphrotoxicité est maximal chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque ou des affections hépatiques ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le célécoxib.
• -De très rares réactions cutanées sévères, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines avec une issue mortelle (voir sous «Effets indésirables»). C'est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement.
• -Des réactions sévères d'hypersensibilité (anaphylaxie et angioedème) ont été rapportées chez des patients qui avaient pris du célécoxib (voir sous «Effets indésirables»). Les patients ayant une allergie connue aux sulfonamides ou à d'autres médicaments pourraient présenter un risque accru de développer des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité (voir sous «Contre-indications»). Le traitement doit être interrompu au moindre signe d'éruption cutanée, de lésion des muqueuses ou de signes évoquant une hypersensibilité.
• +De très rares réactions cutanées sévères, y compris le syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ou Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines connaissant une issue fatale (voir «Effets indésirables»). C'est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement.
• +Des réactions sévères d'hypersensibilité (anaphylaxie et angiÅ“dème) ont été rapportées chez des patients ayant reçu du célécoxib (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une allergie connue aux sulfonamides ou à d'autres médicaments sont susceptibles de présenter un risque accru de développer des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité (voir «Contre-indications»). Le traitement doit être interrompu au moindre signe de rash cutané, de lésion des muqueuses ou en cas d'autres signes évoquant une hypersensibilité.
• -Les patients âgés présentent plus souvent une fonction rénale ou hépatique réduite ainsi qu'une dysfonction cardiaque. Pour ces raisons, les patients âgés doivent être suivis avec plus d'attention par leur médecin. Si au cours du traitement on devait constater une péjoration de la fonction des organes décrits ci-dessus, il faut songer à prendre les mesures nécessaires et à interrompre le traitement de célécoxib.
• -Le célécoxib inhibe le cytochrome oxydase CYP2D6. Même si l'inhibition n'est pas très marquée, il peut s'avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par la CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir sous «Interactions»).
• -Les patients connus pour être des métaboliseurs lents de la CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Les patients âgés présentent plus souvent une fonction rénale ou hépatique réduite ainsi qu'une dysfonction cardiaque. Pour ces raisons, les patients âgés doivent être suivis avec plus d'attention par leur médecin. Si au cours du traitement on devait constater une péjoration de la fonction des organes décrits ci-dessus, il convient d'envisager les mesures nécessaires et d'interrompre le traitement par le célécoxib.
• +Le célécoxib inhibe le cytochrome CYP2D6. Même si l'inhibition n'est pas très marquée, il peut s'avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par le CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir «Interactions»).
• +Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants oraux augmente le risque d'hémorragie et doit se faire avec précaution. Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine de type coumarinique et les nouveaux anticoagulants oraux (p.ex. l'apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban). Chez les patients traités conjointement par la warfarine ou des substances actives similaires, on a observé des hémorragies sévères, dont certaines ont été fatales. En raison de l'augmentation du temps de thromboplastine (INR) rapporté, la coagulation/l'INR doit être surveillé chez les patients prenant de la warfarine de type coumarinique, au début du traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir sous «Interactions»).
• -Les capsules de Célécoxib Sandoz 100 mg et 200 mg contiennent du lactose (7 mg respectivement 14 mg). Ce médicament ne doit pas être utilisé par des personnes présentant une maladie métabolique rare comme une intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
• +L'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants oraux augmente le risque d'hémorragie et doit se faire avec précaution. Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine de type coumarinique et les nouveaux anticoagulants oraux (p.ex. l'apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban). Chez les patients traités conjointement par la warfarine ou des substances actives similaires, on a observé des hémorragies sévères, dont certaines ont été fatales. En raison de l'augmentation du temps de thromboplastine (INR) rapporté, la coagulation/l'INR doit être surveillé chez les patients prenant de la warfarine de type coumarinique, au début du traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Interactions»).
• +Les capsules de Célécoxib Sandoz 100 mg et 200 mg contiennent du lactose (7 mg respectivement 14 mg). Ce médicament ne doit pas être utilisé par des patients présentant une maladie métabolique rare comme une intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
• -Les AINS, dont le célécoxib, doivent être utilisés avec prudence dans la forme systémique de l'AJI en raison du risque de coagulation intravasculaire disséminée. Les patients atteints d'AIJ systémique, recevant du célécoxib, doivent être surveillés afin de déceler tout développement d'anomalies des tests de coagulation.
• +Les AINS, y compris le célécoxib, doivent être utilisés avec prudence dans la forme systémique de l'AJI en raison du risque de coagulation intravasculaire disséminée. Les patients atteints d'AJI systémique, recevant du célécoxib, doivent être surveillés afin de déceler tout développement d'anomalies des tests de coagulation.
• -Interactions pharmacodynamiques
• -Anticoagulants
• -La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent simultanément un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib, car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir sous «Mises en garde et précautions»). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.
• -Antihypertenseurs y compris IEC, antagonistes de l’angiotensine-II, diurétiques et bêtabloquants
• -Les AINS peuvent diminuer l’efficacité des antihypertenseurs y compris des IEC, des antagonistes de l'angiotensine II, des diurétiques et des bêtabloquants. Comme les AINS, le célécoxib peut, associé à des IEC, à des antagonistes de l’angiotensine II ou des diurétiques, augmenter le risque d’une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez certains patients ayant une fonction rénale réduite (p.ex. patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc administrée qu’avec prudence, notamment chez les personnes âgées. Un apport hydrique suffisant devra être garanti et la fonction rénale devra être contrôlée à intervalles réguliers dès le début du traitement combiné.
• -L’administration simultanée d’AINS, y compris d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et d’inhibiteurs de l’ECA chez les patients âgés, les patients hypovolémiques ou les patients insuffisants rénaux peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
• -Résultats de l'étude sur le lisinopril: dans une étude clinique de 28 jours chez des patients atteints d'hypertension de stade I et de stade II contrôlée par le lisinopril, l'administration de célécoxib à raison de 200 mg deux fois par jour par rapport au traitement par placebo au bout de 24 heures de surveillance ambulatoire de la pression artérielle n’a entraîné aucune augmentation cliniquement significative de la pression artérielle moyenne journalière systolique ou diastolique. Parmi les patients ayant reçu 200 mg de célécoxib deux fois par jour en même temps, 48% ont été jugés non répondeurs au lisinopril lors de la dernière visite à la clinique (définie par une pression artérielle diastolique >90 mmHg mesurée avec un tensiomètre ou une pression artérielle diastolique >10% par rapport à la pression initiale mesurée avec un tensiomètre), comparé à 27% des patients ayant reçu le placebo en même temps; cette différence était statistiquement significative.
• -Autres interactions pharmacodynamiques
• -Ciclosporine et Tacrolimus: En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS en association avec la ciclosporine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.
• -Acide acétylsalicylique: Le célécoxib peut être donné en association avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l’acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d’ulcérations et d’autres complications gastro-intestinales lors de l’administration simultanée de célécoxib ou d’un autre AINS et d’acide acétylsalicylique, même en faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir sous «Propriétés/Effets»).
• -Effets du célécoxib sur d’autres médicaments
• +Effets du célécoxib sur d'autres médicaments
• -Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s’élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine=ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.
• -Il est possible que la posologie des substrats du CYP2D6, adaptée individuellement, doit être réduite au début du traitement et augmentée à l’arrêt de celui-ci.
• -L'administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par jour a entraîné une augmentation de 2,6 fois et 1,5 fois des concentrations plasmatiques en dextrométhorphane et métoprolol (substrat du CYP2D6). Ces augmentations sont dues au fait que le célécoxib inhibe par le CYP2D6 le métabolisme du substrat du CYP2D6.
• +Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s'élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine=ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.
• +Il est possible que la posologie des substrats du CYP2D6, adaptée individuellement, doive être réduite au début du traitement et augmentée à l'arrêt de celui-ci.
• +L'administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par jour a entraîné une augmentation de 2,6 fois et 1,5 fois des concentrations plasmatiques en dextrométhorphane et métoprolol (substrats du CYP2D6). Ces augmentations sont dues au fait que le célécoxib inhibe par le CYP2D6 le métabolisme du substrat du CYP2D6.
• -Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. La signification clinque de cette découverte in vitro n'est pas connue. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l'imipramine.
• +Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. On ignore la signification clinique de cette découverte in vitro. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l'imipramine.
• -Une étude sur les interactions n'a pas démontré d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/35 µg éthinyloestradiol).
• +Une étude sur les interactions n'a pas démontré d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/35 µg éthinylÅ“stradiol).
• -Chez les patients souffrant d'arthrite rhumatoïde, le célécoxib n'a pas démontré d'effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses utilisées en rhumatologie). Malgré tout, la toxicité du méthotrexate nécessite une surveillance régulière des patients traités conjointement par du célécoxib et du méthotrexate.
• -Chez des sujets en bonne santé, l'administration simultanée de 200 mg de célécoxib et de deux fois 450 mg de lithium par jour a entraîné pour le lithium une élévation moyenne de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 16% et de la concentration plasmatique totale (ASC) de 18%. C'est pourquoi les patients traités par du lithium seront étroitement surveillés à l'instauration et à l'arrêt d'un traitement de célécoxib.
• +Chez les patients atteints d'arthrite rhumatoïde, le célécoxib n'a pas démontré d'effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux posologies usuelles lors d'affections rhumatismales). Malgré tout, la toxicité du méthotrexate nécessite une surveillance régulière des patients en cas d'administration concomitante de célécoxib et de méthotrexate.
• +Chez des sujets en bonne santé, l'administration simultanée de 200 mg de célécoxib et de deux fois 450 mg de lithium par jour a entraîné pour le lithium une élévation moyenne de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 16% et de la concentration plasmatique totale (ASC) de 18%. C'est pourquoi les patients traités par du lithium seront étroitement surveillés à l'instauration et à l'arrêt d'un traitement par le célécoxib.
• -Avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), aucun effet sur la pharmacocinétique du célécoxib n'a été constaté.
• +Avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), aucune influence sur la pharmacocinétique du célécoxib n'a été constatée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Anticoagulants
• +La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent simultanément un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib, car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Mises en garde et précautions»). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.
• +Antihypertenseurs y compris inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de l'angiotensine-II, diurétiques et bêtabloquants
• +Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des antihypertenseurs y compris des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II, des diurétiques et des bêtabloquants. Comme les AINS, le célécoxib peut, associé à des inhibiteurs de l'ECA, à des antagonistes de l'angiotensine II ou des diurétiques, augmenter le risque d'une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez certains patients présentant une fonction rénale réduite (par ex. patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc administrée qu'avec prudence, notamment chez les patients âgés. Un apport hydrique suffisant devra être garanti et la fonction rénale devra être contrôlée à intervalles réguliers dès le début du traitement combiné.
• +L'administration simultanée d'AINS, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et d'inhibiteurs de l'ECA chez les patients âgés, les patients hypovolémiques ou les patients insuffisants rénaux peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
• +Résultats de l'étude sur le lisinopril: dans une étude clinique de 28 jours chez des patients atteints d'hypertension de stade I et de stade II contrôlée par le lisinopril, l'administration de célécoxib à raison de 200 mg deux fois par jour en comparaison du traitement par placebo au bout de 24 heures de surveillance ambulatoire de la pression artérielle n'a entraîné aucune augmentation cliniquement significative de la pression artérielle moyenne journalière systolique ou diastolique. Parmi les patients ayant reçu en parallèle 200 mg de célécoxib deux fois par jour, 48% ont été jugés non répondeurs au lisinopril lors de la dernière visite à la clinique (définie par une pression artérielle diastolique >90 mmHg mesurée avec un tensiomètre ou une pression artérielle diastolique >10% en comparaison de la pression initiale mesurée avec un tensiomètre). Comparée aux 27% des patients ayant reçu le placebo en parallèle, cette différence était statistiquement significative.
• +Autres interactions
• +Ciclosporine et Tacrolimus: En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS en association avec la ciclosporine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité. L'administration simultanée d'AINS et de cyclosporine ou de tacrolimus est supposée augmenter l'effet néphrotoxique de la cyclosporine et du tacrolimus. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.
• +Acide acétylsalicylique: Le célécoxib peut être administré en association avec de faibles doses d'acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l'acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d'ulcérations et d'autres complications gastro-intestinales lors de l'administration simultanée de célécoxib ou d'un autre AINS et d'acide acétylsalicylique, même à faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse, allaitement
• -L'inhibition de la synthèse de la prostaglandine peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et foetal. Selon certaines données tirées d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.
• -Chez les animaux, il est prouvé que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryo-foetale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, notamment cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de l'organogenèse.
• -Le célécoxib est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voir sous «Contre-indications»). Le célécoxib doit être arrêté si une patiente devient enceinte pendant le traitement.
• +L'inhibition de la synthèse de la prostaglandine peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et fÅ“tal. Selon certaines données tirées d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.
• +Chez les animaux, il est prouvé que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryo-fÅ“tale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de l'organogenèse.
• +Le célécoxib est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voir «Contre-indications»). Le célécoxib doit être arrêté si une patiente devient enceinte pendant le traitement.
• -1er et 2ème trimestre: Des études chez l'animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction incluant des malformations (voir sous «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques pour les femmes enceintes. Le risque potentiel durant la grossesse n'est pas connu pour l'espèce humaine, mais ne peut toutefois pas être exclu. Voir aussi ci-après.
• -2ème et 3ème trimestres: Les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale fÅ“tale qui, dans les cas graves, peut entraîner une diminution du volume de liquide amniotique voire un oligohydramnios. Ces effets peuvent survenir peu après le début du traitement et sont généralement réversibles. Le volume de liquide amniotique doit être surveillé étroitement chez les femmes enceintes traitées par le célécoxib.
• -3ème trimestre: Tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent:
• -·exposer le foetus aux risques suivants:
• -·toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• +Premier et deuxième trimestres: des études chez l'animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction y compris des malformations (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques pour les femmes enceintes. On ignore quel est le risque potentiel pendant la grossesse pour l'espèce humaine, même s'il ne peut être totalement exclu. Voir aussi ci-après.
• +Deuxième et troisième trimestres: les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale fÅ“tale qui, dans les cas graves, peut entraîner une diminution du volume de liquide amniotique voire un oligohydramnios. Ces effets peuvent survenir peu après le début du traitement et sont généralement réversibles. Le volume de liquide amniotique doit être surveillé étroitement chez les femmes enceintes traitées par le célécoxib.
• +Troisième trimestre: tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent:
• +·exposer le fÅ“tus aux risques suivants:
• +·toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• -·allongement potentiel de la durée des saignements, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;
• +·allongement potentiel de la durée des saignements, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant survenir même après administration de doses très faibles;
• -Des études faites sur des rats ont montré que les concentrations de célécoxib dans le lait maternel étaient similaires à celles mesurées dans le plasma. Des études chez un nombre limité de femmes allaitantes ont montré que le célécoxib passe en très faible quantité dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Célécoxib Sandoz ne doit donc pas être utilisé par des femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, il faut nourrir le bébé au biberon avec un lait de substitution.
• +Des études menées chez le rat ont montré que les concentrations de célécoxib dans le lait maternel étaient similaires à celles mesurées dans le plasma. Des études chez un nombre limité de femmes allaitantes ont montré que le célécoxib passe en très faible quantité dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Célécoxib Sandoz ne doit donc pas être utilisé par des femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, il faut nourrir le bébé au biberon avec un lait de substitution.
• -L'utilisation de célécoxib peut avoir un impact négatif sur la fécondité féminine et n'est dès lors pas recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt des traitements à base de célécoxib devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.
• +L'utilisation de célécoxib peut avoir un impact négatif sur la fertilité féminine et n'est dès lors pas recommandée aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt des traitements à base de célécoxib devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.
• -Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou une somnolence lors de la prise de célécoxib doivent renoncer à conduire et à utiliser des machines.
• +Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou une somnolence lors du traitement par le célécoxib doivent renoncer à conduire et à utiliser des machines.
• -Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes:
• +très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -·Effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0,01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12 études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif d'une durée allant jusqu'à 12 semaines chez des patients présentant une arthrose active et des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde; les patients ont reçu le célécoxib à des dosages allant de 100 mg à 800 mg par jour. Dans d'autres études portant sur des AINS non sélectifs de comparaison, environ 7400 patients ont reçu le célécoxib à des dosages allant jusqu'à 800 mg par jour. Parmi ces patients, environ 2300 ont pris le célécoxib pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés dans ces autres études sur le célécoxib correspondaient aux effets indésirables mentionnés dans le tableau 1 chez les patients présentant une arthrose active et une polyarthrite rhumatoïde.
• -·Effets indésirables survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études à long terme de prévention des polypes avec une posologie de 400 mg de célécoxib par jour et une durée de traitement allant jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP, voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique: Sécurité cardiovasculaire – Etudes à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques»).
• -·Effets indésirables issus de la surveillance post-marketing et des déclarations spontanées lors d'une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (à différents dosages, pendant des durées de traitement différentes et pour différentes indications). Bien qu'elles proviennent de l'expérience post-marketing, les données d'études ont été utilisées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38'102 patients.
• -Tableau 1: Effets indésirables issus des études cliniques sur le célécoxib et de la surveillance post-marketing (terminologie MedDRA)1,2
• +·Effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0,01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12 études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif d'une durée allant jusqu'à 12 semaines chez des patients présentant une arthrose active et des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde; les patients ont reçu le célécoxib à des doses allant de 100 mg à 800 mg par jour. Dans d'autres études portant sur des AINS non sélectifs de comparaison, environ 7400 patients ont reçu le célécoxib à des doses allant jusqu'à 800 mg par jour. Parmi ces patients, environ 2300 ont pris le célécoxib pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés dans ces autres études sur le célécoxib correspondaient aux effets indésirables mentionnés dans le tableau 1 chez les patients présentant une arthrose active et une polyarthrite rhumatoïde.
• +·Effets indésirables survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études à long terme de prévention des polypes avec une posologie de 400 mg de célécoxib par jour et une durée de traitement allant jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP, voir «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique: Sécurité cardiovasculaire – Études à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques»).
• +·Effets indésirables issus de la surveillance après commercialisation et des déclarations spontanées lors d'une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (à différents dosages, pendant des durées de traitement différentes et pour différentes indications). Bien qu'elles proviennent de l'expérience après commercialisation, les données d'études ont été utilisées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38'102 patients.
• +Tableau 1: Effets indésirables issus des études cliniques sur le célécoxib et de la surveillance après commercialisation (terminologie MedDRA) 1,2
• -Très fréquent Fréquent Occasionnel Rare Très rare Fréquence indéterminée
• +Très fréquents Fréquents Occasionnels Rares Très rares Fréquence indéterminée
• - anémie leucopénie, thrombocytopénie pancytopénie4
• + anémie leucopénie, thrombopénie pancytopénie4
• - vue floue, conjonctivite4 hémorragie oculaire4 obturation d'une artère rétinienne4, obturation d'une veine rétinienne4
• + vision floue, conjonctivite4 hémorragie oculaire4 obturation d'une artère rétinienne4, obturation d'une veine rétinienne4
• - pharyngite, rhinite, toux, dyspnée1 bronchospasme4 pneumonie4
• + pharyngite, rhinite, toux, dyspnée1 bronchospasme4 pneumopathie inflammatoire4
• - éruption, prurit (y compris prurit généralisé) urticaire, ecchymoses4 angio-Å“dème4, alopécie, photosensibilité dermatite exfoliative4, érythème multiforme4, syndrome de Stevens-Johnson4, nécrolyse épidermique toxique4, syndrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité4, pustulose exanthématique aiguë généralisée4, dermatite bulleuse4
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• + rash, prurit (y compris prurit généralisé) urticaire, ecchymoses4 angio-Å“dème4, alopécie, photosensibilité dermatite exfoliative4, érythème multiforme4, syndrome de Stevens-Johnson4, nécrolyse épidermique toxique4, syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ou Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité4, pustulose exanthématique aiguë généralisée4, dermatite bulleuse4
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +1)Effets indésirables survenus dans les études sur la prévention des polypes. Dans deux études cliniques, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP). Les effets indésirables des études de prévention des polypes compris dans ce tableau sont uniquement ceux qui étaient déjà compris dans le cadre de la surveillance post-marketing ou qui sont survenus plus souvent que dans les études sur l'arthrite. 2) En outre, les effets indésirables suivants inconnus auparavant sont survenus dans les études de prévention des polypes. Dans deux de ces études, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP): Fréquents: angor,, syndrome du côlon irritable, lithiase rénale, augmentation de la créatininémie, hyperplasie bénigne de la prostate, prise de poids. Occasionnels: infection à Helicobacter, herpès zoster, érysipèle, bronchopneumonie, labyrinthite, gingivite, lipome, mouches volantes, hémorragies conjonctivales, thrombose veineuse profonde, dysphonie, saignement hémorroïdaire, selles fréquentes, ulcération buccale, dermatite allergique, ganglion, nycturie, saignement vaginal, douleurs mammaires, fracture d'une extrémité inférieure, augmentation de la natrémie. 3) Les femmes qui prévoient une grossesse sont exclues de toutes les études. Pour cette raison, il n'était pas approprié de rechercher la fréquence de cet événement dans la banque de données des études. 4) Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38'102 patients.
• -1) Effets indésirables survenus dans les études sur la prévention des polypes. Dans deux études cliniques, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP). Les effets indésirables des études de prévention des polypes compris dans ce tableau sont uniquement ceux qui étaient déjà compris dans le cadre de la surveillance post-marketing ou qui sont survenus plus souvent que dans les études sur l'arthrite.
• -2) En outre, les effets indésirables suivants inconnus auparavant sont survenus dans les études de prévention des polypes. Dans deux de ces études, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP): Fréquent: angine de poitrine, côlon irritable, lithiase rénale, augmentation de la créatininémie, hyperplasie bénigne de la prostate, prise de poids. Occasionnel: infection à Helicobacter, herpès zoster, érysipèle, bronchopneumonie, labyrinthite, gingivite, lipome, mouches volantes, hémorragies conjonctivales, thrombose veineuse profonde, dysphonie, saignement hémorroïdaire, selles fréquentes, ulcération buccale, dermatite allergique, ganglion, nycturie, saignement vaginal, douleurs mammaires, fracture d'une extrémité inférieure, augmentation de la natrémie.
• -3) Les femmes qui prévoient une grossesse sont exclues de toutes les études. Pour cette raison, il n'était pas approprié de rechercher la fréquence de cet événement dans la banque de données des études.
• -4) Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38'102 patients.
• -Selon les données définitives déjà évaluées des études APC et PreSAP sur les patients qui ont été traités avec 400 mg de célécoxib par jour sur une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (données regroupées, issues des deux études, voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique» pour consulter les événements de chaque étude), le taux d'infarctus du myocarde était de 7,6 pour 1000 patients (occasionnel) plus élevé que sous placebo. Pour l'ensemble des accidents vasculaires cérébraux, aucune augmentation n'a été observée sous célécoxib par rapport au placebo.
• +Selon les données définitives déjà évaluées des études APC et PreSAP sur les patients qui ont été traités avec 400 mg de célécoxib par jour sur une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (données regroupées, issues des deux études, voir «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique» pour consulter les événements de chaque étude), le taux d'infarctus du myocarde était de 7,6 pour 1000 patients (occasionnel) plus élevé en comparaison des résultats obtenus sous placebo. Pour l'ensemble des accidents vasculaires cérébraux, aucune augmentation n'a été observée sous célécoxib en comparaison du placebo.
• -Dans l'étude pédiatrique d'homologation (voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l'arthrite chez l'adulte. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l'étude pédiatrique d'homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: céphalées (11,3%; très fréquent), exacerbation d'une hématurie (0,6%; occasionnel) et d'un asthme [1 patient avec un asthme contrôlé au début de l'étude] (0,6%; occasionnel). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n'a été retrouvé après l'administration de 3 et 6 mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines.
• +Dans l'étude pédiatrique d'homologation (voir «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l'arthrite chez les adultes. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l'étude pédiatrique d'homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: céphalées (11,3%; très fréquents), exacerbation d'une hématurie (0,6%; occasionnels) et d'un asthme [1 patient avec un asthme contrôlé au début de l'étude] (0,6%; occasionnels). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n'a été retrouvé après l'administration de 3 et 6 mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines.
• -On ne dispose d'aucune donnée clinique relative à un surdosage. Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 1200 mg de célécoxib par jour et des doses fractionnées allant jusqu'à deux fois 1200 mg de célécoxib par jour durant 9 jours. Aucun effet secondaire cliniquement significatif n'a été constaté. En cas de suspicion de surdosage, il faut instaurer des mesures médicales adéquates, p.ex. lavage gastrique, surveillance clinique et le cas échéant instauration d'un traitement symptomatique. La dialyse n'est pas probablement pas un traitement approprié pour éliminer le célécoxib en raison de sa forte liaison aux protéines.
• +Signes et symptômes
• +On ne dispose d'aucune donnée clinique relative à un surdosage. Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 1200 mg de célécoxib par jour et des doses fractionnées allant jusqu'à deux fois 1200 mg de célécoxib par jour durant 9 jours. Aucun effet secondaire cliniquement significatif n'a été constaté.
• +Traitement
• +En cas de suspicion de surdosage, il faut instaurer des mesures médicales adéquates, p.ex. lavage gastrique, surveillance clinique et le cas échéant instauration d'un traitement symptomatique. La dialyse n'est probablement pas un traitement approprié pour éliminer le célécoxib en raison de sa forte liaison aux protéines.
• -Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Chez des sujets sains et avec les mêmes dosages, aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n'a été mise en évidence (mesurée par l'inhibition ex vivo de la synthèse de thromboxane B2 [TxB2]).
• -La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes ont été identifiées, soit la COX-1 et la COX-2. L'isoforme COX-2 de l'enzyme est celle pour laquelle une induction par des stimuli pro-inflammatoires a été démontrée. Il a été postulé qu'elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre.
• +Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Chez des sujets sains et avec les mêmes posologies, aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n'a été mise en évidence (mesurée par l'inhibition ex vivo de la synthèse de thromboxane B2 [TxB2]).
• +La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes ont été identifiées, soit la COX-1 et la COX-2. L'isoforme COX-2 de l'enzyme est celle pour laquelle une induction par des stimuli pro-inflammatoires a été démontrée. Il a été postulé qu'elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre.
• -La différence d'activité anti-plaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourrait être cliniquement significative chez les patients qui présentent un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la synthèse de prostacycline systémique (et probablement aussi endothéliale), sans influencer le thromboxane plaquettaire.
• +La différence d'activité anti-plaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourrait être cliniquement significative chez les patients qui présentent un risque de réactions thrombo-emboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la synthèse de prostacycline systémique (et probablement aussi endothéliale), sans influencer le thromboxane plaquettaire.
• -Un effet dose-dépendant du célécoxib sur la synthèse du TxB2 a été observé après de fortes doses. Cependant, de petites études sur des sujets sains ayant reçu de façon répétée deux fois 600 mg par jour (soit trois fois la dose maximale recommandée) ont montré que le célécoxib comparé au placebo, n'avait eu aucune influence sur l'agrégation plaquettaire ni sur le temps de saignement.
• -Plusieurs études cliniques confirmant l'efficacité et la sécurité du célécoxib dans le traitement de l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante ont été réalisées. Le célécoxib a été évalué dans le cadre d'études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) sur une durée allant jusqu'à 12 semaines chez environ 4200 patients souffrant d'inflammations et de douleurs en raison d'une arthrose du genou et de la hanche.
• -Il a également été évalué sur une période de 24 semaines dans des études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) pour le traitement des douleurs et inflammations chez environ 2100 patients souffrant d'arthrite rhumatoïde.
• +Un effet dose-dépendant du célécoxib sur la synthèse du TxB2 a été observé après de fortes doses. Cependant, de petites études sur des sujets sains ayant reçu de façon répétée deux fois 600 mg par jour (soit trois fois la dose maximale recommandée) ont montré que le célécoxib comparé au placebo, n'avait eu aucune influence ni sur l'agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignement.
• +Efficacité clinique
• +Plusieurs études cliniques confirmant l'efficacité et la sécurité du célécoxib dans le traitement de l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante ont été réalisées. Le célécoxib a été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) sur une durée allant jusqu'à 12 semaines chez environ 4200 patients souffrant d'inflammations et de douleurs en raison d'une arthrose du genou et de la hanche.
• +Il a également été étudié sur une période de 24 semaines dans des études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) pour le traitement des douleurs et inflammations chez environ 2100 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde.
• -L'utilisation du célécoxib pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans des études cliniques versus placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu'une amélioration de l'indice global d'activité de la maladie et des fonctions mécaniques.
• +L'utilisation du célécoxib pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été éudiée dans des études cliniques versus placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu'une amélioration de l'indice global d'activité de la maladie (Global Disease Activity) et des fonctions mécaniques.
• -Dans une étude multicentrique de non infériorité, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 12 semaines, en groupes parallèles, 242 patients âgés de 2 à 17 ans et présentant une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement non active) ont reçu les traitements suivants: 3 mg/kg (jusqu'à 150 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 6 mg/kg (jusqu'à 300 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 7,5 mg/kg (jusqu'à 500 mg au maximum) de naproxène deux fois par jour. Les taux de réponse ont été mesurés à l'aide du critère de l'American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 qui se compose de paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels de l'AJI. Dans la semaine 12, les taux de réponse ACR Pediatric 30 ont été respectivement de 69%, 80% et 67% lors de l'administration de 3 mg/kg de célécoxib, de 6 mg/kg de célécoxib et de naproxène, et ont ainsi démontré la non infériorité (Non-inferiority) des deux doses par rapport au naproxène. Un effet thérapeutique persistant a été observé pendant la prolongation ouverte de 12 semaines de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines, dans laquelle 202 patients ont reçu de 6 mg/kg (jusqu'à 300 mg de célécoxib au maximum) deux fois par jour.
• -L'efficacité et la sécurité du célécoxib dans l'AJI n'ont pas été évaluées pendant une période supérieure à 6 mois. On ne dispose pas de données à long terme sur l'innocuité cardio-vasculaire chez les enfants exposés au célécoxib. On ignore si le risque à long terme correspond à celui des adultes exposés au célécoxib ou exposés à d'autres AINS COX-2-sélectifs ou non sélectifs (voir sous «Mises en garde et précautions – Effets sur le système cardiovasculaire»).
• -Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle avec des examens endoscopiques du tractus gastro-intestinal supérieur à des moments déterminés ont été effectués chez environ 4500 patients sans ulcères (doses quotidiennes de célécoxib deux fois 50 mg à 400 mg par jour). Lors d'études endoscopiques sur 12 semaines, le célécoxib (100 mg à 800 mg par jour) s'est avéré présenter un risque d'ulcérations gastro-duodénales significativement moindre que le naproxène (1000 mg par jour) ou l'ibuprofène (2400 mg par jour). Lors de comparaisons avec le diclofénac (150 mg par jour), les données manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, il n'y avait pas de différence significative du pourcentage de patients présentant un ulcère gastro-duodénal détecté par endoscopie entre les groupes traités par placebo ou par célécoxib 200 mg 2 fois, respectivement 2 fois 400 mg par jour.
• -Dans une étude prospective de sécurité à longue terme (durée de 6 à 15 mois, étude CLASS [Celebrex Long-Term-Arthritis Safety Study]) 5800 patients atteints d'ostéoarthrite et 2200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deux fois par jour (soit quatre fois, respectivement deux fois la dose recommandée pour l'ostéoarthrite, respectivement la polyarthrite rhumatoïde), de l'ibuprofène à raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). 22% des patients inclus prenaient simultanément de faibles doses d'acide acétylsalicylique (≤325 mg/jour), essentiellement comme prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d'efficacité, soit l'incidence d'ulcère avec complication (définie comme étant une hémorragie, une perforation ou une obstruction gastro-intestinale), il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le célécoxib et l'ibuprofène, respectivement le diclofénac pris seuls. Il en a été de même pour le groupe des AINS combinés en ce qui concerne le risque d'ulcère compliqué (risque relatif de 0,77; IC à 95% 0,41-1,46, valeurs basées sur toute la durée de l'étude). En ce qui concerne le critère d'efficacité combiné, à savoir les ulcères symptomatiques et compliqués, l'incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib en comparaison au groupe AINS (risque relatif de 0,66; IC à 95% 0,45 à 0,97), mais pas en comparaison au groupe diclofénac. Les patients prenant simultanément du célécoxib et de faibles doses d'acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués que ceux prenant le célécoxib seul. L'incidence des diminutions cliniquement significatives de l'hémoglobine (>2 g/dl), confirmées également par des tests de contrôle, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez ceux traités par AINS (risque relatif de 0,29; IC à 95% 0,17-0,48). Cette incidence plus faible a été constatée que le célécoxib ait été pris seul ou avec de l'acide acétylsalicylique.
• -Dans le cadre d'une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d'ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n=4484), l'incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d'évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d'un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n=2238), l'incidence était de 20 (0,9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac SR (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d'oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n=2246), l'incidence était de 81 (3,6%). Seuls les paramètres «baisse de l'hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l'hématocrite (≥10%)» (d'origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac SR plus oméprazole (0,2% vs 1,1% dans le cas d'une origine gastro-intestinale définie, p=0,004; 0,4% vs 2,4% dans le cas d'une origine gastro-intestinale supposée, p=0,0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
• -Sécurité cardiovasculaire – Etudes à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques
• -Deux études ont été réalisées avec le célécoxib chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques: l'étude APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l'étude PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Durant la période de traitement de trois ans de l'étude APC, une augmentation dose-dépendante de la fréquence du critère d'évaluation combiné (défaillance cardio-vasculaire mortelle, infarctus du myocarde ou AVC) est survenue sous célécoxib par rapport au placebo. L'étude PreSAP n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque du même critère d'évaluation combiné.
• -Dans l'étude APC, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 3,4 (IC à 95% 1,4−8,5) avec une dose de 400 mg de célécoxib deux fois par jour et à 2,8 (IC à 95% 1,1−7,2) avec une dose de 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les données cumulatives correspondantes sur trois ans ont été respectivement de 3% (20 personnes sur 671) et 2,5% (17 personnes sur 685) versus 0,9% (6 personnes sur 679) sous placebo. L'augmentation des valeurs par rapport au placebo, observée avec les deux dosages de célécoxib, était essentiellement due à une incidence accrue des infarctus du myocarde.
• -Dans l'étude PreSAP, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 1,2 (IC à 95% 0,6−2,4) avec une dose de 400 mg de célécoxib une fois par jour. Les données cumulatives sur trois ans ont été de 2,3% (21 personnes sur 933) versus 1,9% (12 personnes sur 628) sous placebo.
• -Sécurité cardiovasculaire – Etude à long terme sur la prévention de la maladie d'Alzheimer par des anti-inflammatoires
• -Les données d'une autre étude à long terme (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n'entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d'évaluation combiné similaire (défaillance cardiovasculaire mortelle, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) a été de 1,14 (IC 95% 0,61−2,15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.
• -Etude PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen)
• +Dans une étude multicentrique de non infériorité, randomisée en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 12 semaines, en groupes parallèles, 242 patients âgés de 2 à 17 ans et présentant une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement non active) ont reçu les traitements suivants: 3 mg/kg (jusqu'à 150 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 6 mg/kg (jusqu'à 300 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 7,5 mg/kg (jusqu'à 500 mg au maximum) de naproxène deux fois par jour. Les taux de réponse ont été mesurés à l'aide du critère de l'American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 qui se compose de paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels de l'AJI. Dans la semaine 12, les taux de réponse ACR Pediatric 30 ont été respectivement de 69%, 80% et 67% lors de l'administration de 3 mg/kg de célécoxib, de 6 mg/kg de célécoxib et de naproxène, et ont ainsi démontré la non infériorité (Non-inferiority) des deux doses par rapport au naproxène. Un effet thérapeutique persistant a été observé pendant la prolongation ouverte de 12 semaines de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines, dans laquelle 202 patients ont reçu de 6 mg/kg à 300 mg maximum de célécoxib deux fois par jour.
• +L'efficacité et la sécurité du célécoxib dans l'AJI n'ont pas été étudiées pendant une période supérieure à 6 mois. On ne dispose pas de données à long terme sur l'innocuité cardiovasculaire chez les enfants exposés au célécoxib. On ignore si le risque à long terme correspond à celui des adultes exposés au célécoxib ou exposés à d'autres AINS COX-2-sélectifs ou non sélectifs (voir «Mises en garde et précautions – Effets sur le système cardiovasculaire»).
• +Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle avec des examens endoscopiques du tractus gastro-intestinal supérieur à des moments déterminés ont été effectués chez environ 4500 patients sans ulcères (doses quotidiennes de célécoxib deux fois 50 mg à 400 mg par jour). Lors d'études endoscopiques sur 12 semaines, le célécoxib (100 mg à 800 mg par jour) s'est avéré présenter un risque d'ulcérations gastroduodénales significativement moindre que le naproxène (1000 mg par jour) ou l'ibuprofène (2400 mg par jour). Lors de comparaisons avec le diclofénac (150 mg par jour), les données manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, il n'y avait pas de différence significative du pourcentage de patients présentant un ulcère gastroduodénal détecté par endoscopie entre les groupes traités par placebo ou par célécoxib 200 mg 2 fois, respectivement 2 fois 400 mg par jour.
• +Dans une étude prospective de sécurité à longue terme (durée de 6 à 15 mois, étude CLASS [Célécoxib Long-Term-Arthritis Safety Study]) 5800 patients atteints d'arthrose et 2200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deux fois par jour (soit quatre fois, respectivement deux fois la dose recommandée pour l'arthrose, respectivement la polyarthrite rhumatoïde), de l'ibuprofène à raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). 22% des patients inclus prenaient simultanément de faibles doses d'acide acétylsalicylique (≤325 mg/jour), essentiellement comme prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d'efficacité, soit l'incidence d'ulcère avec complication (définie comme étant une hémorragie, une perforation ou une obstruction gastro-intestinale), il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le célécoxib et l'ibuprofène, respectivement le diclofénac pris seuls. Il en a été de même pour le groupe des AINS combinés en ce qui concerne le risque d'ulcère compliqué (risque relatif de 0,77; IC à 95% 0,41-1,46, valeurs basées sur toute la durée de l'étude). En ce qui concerne le critère d'efficacité combiné, à savoir les ulcères symptomatiques et compliqués, l'incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib en comparaison au groupe AINS (risque relatif de 0,66; IC à 95% 0,45 à 0,97), mais pas en comparaison au groupe diclofénac. Les patients prenant simultanément du célécoxib et de faibles doses d'acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués que ceux prenant le célécoxib seul. L'incidence des diminutions cliniquement significatives de l'hémoglobine (>2 g/dl), confirmées également par des tests de contrôle, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez ceux traités par AINS (risque relatif de 0,29; IC à 95% 0,17-0,48). Cette incidence plus faible a été constatée que le célécoxib ait été pris seul ou avec de l'acide acétylsalicylique.
• +Dans le cadre d'une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d'ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n=4484), l'incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d'évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d'un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n=2238), l'incidence était de 20 (0,9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac LP (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d'oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n=2246), l'incidence était de 81 (3,6%). Seuls les paramètres «baisse de l'hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l'hématocrite (≥10%)» (d'origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac LP plus oméprazole (0,2% vs 1,1% dans le cas d'une origine gastro-intestinale définie, p=0,004; 0,4% vs 2,4% dans le cas d'une origine gastro-intestinale supposée, p=0,0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
• +Sécurité cardiovasculaire – Études à long terme chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques
• +Deux études ont été réalisées avec le célécoxib chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques: l'étude APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l'étude PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Durant la période de traitement de trois ans de l'étude APC, une augmentation dose-dépendante de la fréquence du critère d'évaluation combiné (défaillance cardiovasculaire fatale, infarctus du myocarde ou AVC) est survenue sous célécoxib en comparaison du placebo. L'étude PreSAP n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque du même critère d'évaluation combiné.
• +Dans l'étude APC, le risque relatif en comparaison du placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 3,4 (IC à 95% 1,4−8,5) avec une dose de 400 mg de célécoxib deux fois par jour et à 2,8 (IC à 95% 1,1−7,2) avec une dose de 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les données cumulatives correspondantes sur trois ans ont été respectivement de 3% (20 personnes sur 671) et 2,5% (17 personnes sur 685) versus 0,9% (6 personnes sur 679) sous placebo. L'augmentation des valeurs en comparaison du placebo, observée avec les deux dosages de célécoxib, était essentiellement due à une incidence accrue des infarctus du myocarde.
• +Dans l'étude PreSAP, le risque relatif en comparaison du placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 1,2 (IC à 95% 0,6−2,4) avec une dose de 400 mg de célécoxib une fois par jour. Les données cumulatives sur trois ans ont été de 2,3% (21 personnes sur 933) versus 1,9% (12 personnes sur 628) sous placebo.
• +Sécurité cardiovasculaire – Étude à long terme sur la prévention de la maladie d'Alzheimer par des anti-inflammatoires
• +Les données d'une autre étude à long terme (ADAPT, Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n'entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d'évaluation combiné similaire (arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral fatals) a été de 1,14 (IC à 95% 0,61−2,15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.
• +Étude PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen)
• -Donnée d'analyse Célécoxib 100–200 mg 2×/jour Ibuprofène 600–800 mg 3×/jour Naproxène 375–500 mg 2×/jour Total
• +Donnée d'analyse Célécoxib 100–200 mg 2x/jour Ibuprofène 600–800 mg 3x/jour Naproxène 375–500 mg 2x/jour Total
• - Célécoxib 100–200 mg 2×/jour Ibuprofène 600–800 mg 3×/jour Naproxène 375–500 mg 2×/jour
• + Célécoxib 100–200 mg 2x/jour Ibuprofène 600–800 mg 3x/jour Naproxène 375–500 mg 2x/jour
• -Tableau 4: Evaluation d'autres événements pertinents (population ITT)
• - Célécoxib 100–200 mg 2×/jour Ibuprofène 600–800 mg 3×/jour Naproxène 375–500 mg 2×/jour
• +Tableau 4: Évaluation d'autres événements pertinents (population ITT)
• + Célécoxib 100–200 mg 2x/jour Ibuprofène 600–800 mg 3x/jour Naproxène 375–500 mg 2x/jour
• -Evénements rénaux 57 (0,7) 92 (1,1) 71 (0,9)
• +Événements rénaux 57 (0,7) 92 (1,1) 71 (0,9)
• -Evénements rénaux
• +Événements rénaux
• -Le célécoxib est facilement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise. La prise au cours des repas (repas riche en graisses) retarde l'absorption d'environ 1 à 2 heures et augmente la biodisponibilité (AUC) de 10 à 20%.
• -Lors d'une prise à jeun, à des doses allant jusqu'à 200 mg deux fois par jour, la Cmax et l'AUC sont approximativement proportionnelles à la dose. A des doses plus élevées, l'augmentation de la Cmax et de l'AUC est proportionnellement inférieure à la dose. Ceci est vraisemblablement dû à la mauvaise solubilité du célécoxib dans un milieu aqueux.
• +Le célécoxib est facilement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise. La prise au cours des repas (repas riche en graisses) retarde l'absorption d'environ 1 à 2 heures et augmente la biodisponibilité (ASC) de 10 à 20%.
• +Lors d'une prise à jeun, à des doses allant jusqu'à 200 mg deux fois par jour, la Cmax et l'ASC sont approximativement proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, l'augmentation de la Cmax et de l'ASC est proportionnellement inférieure à la dose. Cela est vraisemblablement dû à la mauvaise solubilité du célécoxib dans un milieu aqueux.
• -Chez les adultes sains, l'AUC mesurée après l'administration de célécoxib sous forme de capsule intacte a correspondu à l'AUC mesurée après l'administration du contenu de la capsule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la Cmax, du Tmax ou du T½ n'a été observée après l'administration du contenu de la capsule sur de la compote de pommes.
• +Chez les adultes sains, l'ASC mesurée après l'administration de célécoxib sous forme de capsule intacte a correspondu à l'ASC mesurée après l'administration du contenu de la capsule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la Cmax, du Tmax ou du T½ n'a été observée après l'administration du contenu de la capsule sur de la compote de pommes.
• -La liaison aux protéines plasmatiques est de 97% environ lors de taux plasmatiques thérapeutiques. Le célécoxib ne se lie pas préférentiellement aux érythrocytes.
• +La liaison aux protéines plasmatiques est de 97% environ à des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Le célécoxib ne se lie pas préférentiellement aux érythrocytes.
• -Le célécoxib est métabolisé dans le foie par hydroxylation, oxydation et partiellement par glucuronidation. En phase I le métabolisme est principalement catalysé par le cytochrome P450 2C9. Seule la substance non métabolisée est pharmacologiquement active. Les principaux métabolites retrouvés dans le sang (un alcool primaire, l'acide carbonique correspondant et son métabolite glucuronoconjugué) n'entraînent pas d'inhibition décelable de l'activité de la COX-1 ou de la COX-2.
• +Le célécoxib est métabolisé dans le foie par hydroxylation, oxydation et partiellement par glucuronidation. En phase I, le métabolisme est principalement catalysé par le cytochrome P450 2C9. Seule la substance non métabolisée est pharmacologiquement active. Les principaux métabolites retrouvés dans le sang (un alcool primaire, l'acide carbonique correspondant et son métabolite glucuronoconjugué) n'entraînent pas d'inhibition décelable de l'activité de la COX-1 ou de la COX-2.
• -Dans une étude de pharmacocinétique, des volontaires sains porteurs du génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3 ont reçu 200 mg de célécoxib une fois par jour. Chez les sujets porteurs du génotype CYP2C9*3/*3, la Cmax médiane et l'AUC0-24 du célécoxib ont été, le septième jour, environ 4 et 7 fois supérieures à celles observées chez les porteurs des autres génotypes. Dans trois études différentes à dose unique menées chez au total 5 personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, l'AUC0-24 a été environ 3 fois supérieure à celle de personnes ayant un métabolisme normal.
• +Dans une étude de pharmacocinétique, des volontaires sains porteurs du génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3 ont reçu 200 mg de célécoxib une fois par jour. Chez les personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, la Cmax médiane et l'ASC0-24 du célécoxib ont été, le septième jour, environ 4 et 7 fois supérieures à celles observées chez les porteurs des autres génotypes. Dans trois études différentes à dose unique menées chez au total 5 personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, l'ASC0-24 a été environ 3 fois supérieure à celle de personnes ayant un métabolisme normal.
• -Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base de leur anamnèse ou de l'expérience avec d'autres substrats du CYP2C9. Il est conseillé de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base de leur anamnèse ou de l'expérience avec d'autres substrats du CYP2C9. Il est conseillé de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -Patients âgés
• -La concentration plasmatique chez les femmes âgées (plus de 65 ans) est augmentée de 100% environ.
• -Enfants
• -La pharmacocinétique à l'état d'équilibre a été mesurée après une prise de célécoxib administrée sous forme de suspension orale dans le cadre d'un essai clinique réalisé chez 152 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI), âgés de 2 à 17 ans et d'un poids corporel ≥10 kg. Ces patients présentaient une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement inactive). L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a montré que l'augmentation de la clearance orale (non ajustée au poids corporel) du célécoxib est proportionnellement inférieure au poids corporel; pour les enfants d'un poids corporel respectivement de 10 kg et de 25 kg, on a pronostiqué une diminution de l'élimination de 40% et 24% par rapport aux patients adultes atteints de PR, d'un poids de 70 kg.
• -Lors de l'administration d'une capsule à 100 mg deux fois par jour à des patients atteints d'AJI et d'un poids >25 kg, les concentrations plasmatiques atteintes devraient être comparables à celles observées dans l'essai clinique qui a démontré la non infériorité du célécoxib par rapport à la prise de 7,5 mg/kg de naproxène deux fois par jour (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude sur le célécoxib n'a été réalisée chez l'enfant de moins de 2 ans atteint d'AJI, ni chez l'enfant d'un poids <10 kg, ni pendant une durée supérieure à 24 semaines. Les capsules à 100 mg ne sont destinées qu'au traitement de patients d'un poids corporel >25 kg.
• -Comparés aux sujets sains, les patients avec une insuffisance hépatique légère présentaient une élévation moyenne de 53% de la Cmax et de 26% de l'ASC du célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients souffrant d'une insuffisance modérée étaient respectivement de 41%, et de 146%. Chez les patients avec une insuffisance légère à modérée, la corrélation la meilleure pouvait être faite entre le taux de métabolisation et les taux d'albumine. Le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique de 25-35 g/l) doit être instauré avec la moitié de la dose recommandée. Les patients avec une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l) n'ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué chez eux.
• +Comparés aux sujets sains, les patients insuffisants hépatiques légers présentaient une élévation moyenne de 53% de la Cmax et de 26% de l'ASC du célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients présentant une insuffisance modérée étaient respectivement de 41%, et de 146%. Chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée, la corrélation la meilleure pouvait être faite entre le taux de métabolisation et les taux d'albumine. Le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique de 25-35 g/l) doit être instauré avec la moitié de la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l) n'ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué chez eux.
• -Il y a peu de données sur l'utilisation du célécoxib en cas d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'elle soit modifiée de façon significative. Malgré tout, la prudence est de mise dans le traitement des patients présentant une diminution de la fonction rénale. Une insuffisance rénale sévère est une contre-indication.
• +Il existe peu de données sur l'utilisation du célécoxib en cas d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'elle soit modifiée de façon significative. Malgré tout, la prudence est de rigueur dans le traitement des patients présentant des troubles de la fonction rénale. Une insuffisance rénale sévère est une contre-indication.
• +Patients âgés
• +La concentration plasmatique chez les femmes âgées (plus de 65 ans) est augmentée de 100% environ.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique à l'état d'équilibre a été mesurée après une prise de célécoxib administrée sous forme de suspension orale dans le cadre d'un essai clinique réalisé chez 152 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI), âgés de 2 à 17 ans et d'un poids corporel ≥10 kg. Ces patients présentaient une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement inactive). L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a montré que l'augmentation de la clairance orale (non ajustée au poids corporel) du célécoxib est proportionnellement inférieure au poids corporel; pour les enfants d'un poids corporel respectivement de 10 kg et de 25 kg, on a pronostiqué une diminution de l'élimination de 40% et 24% par rapport aux patients adultes atteints de PR, d'un poids de 70 kg.
• +Lors de l'administration d'une capsule à 100 mg deux fois par jour à des patients atteints d'AJI et d'un poids >25 kg, les concentrations plasmatiques atteintes devraient être comparables à celles observées dans l'essai clinique qui a démontré la non infériorité du célécoxib par rapport à la prise de 7,5 mg/kg de naproxène deux fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude sur le célécoxib n'a été réalisée chez les enfants de moins de 2 ans atteints d'AJI, ni chez les enfants d'un poids <10 kg, ni pendant une durée supérieure à 24 semaines. Les capsules à 100 mg ne sont destinées qu'au traitement de patients d'un poids corporel >25 kg.
• -Le célécoxib à une dose orale de ≥150 mg/kg/jour (environ deux fois l'exposition des humains à raison de 200 mg deux fois par jour en fonction de l'AUC0-24) a entraîné une incidence accrue de malformations septales ventriculaires, un événement rare, et à des modifications fÅ“tales comme la fusion des côtes et la fusion et la malformation des sternèbres lorsque les lapins ont été traités tout au long de l'organogenèse. On a observé une augmentation de l'hernie diaphragmatique dose-dépendante lorsque les rats ont reçu pendant l'organogenèse du célécoxib à une dose orale de ≥30 mg/kg/jour (environ six fois l'exposition des humains à 200 mg deux fois par jour en fonction de l'AUC0-24). Ces effets sont prévisibles en raison de l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez les rats, l'exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-et post-implantatoires et à une diminution de la survie de l'embryon/du fÅ“tus.
• +Le célécoxib à une dose orale de ≥150 mg/kg/jour (environ deux fois l'exposition des humains à raison de 200 mg deux fois par jour en fonction de l'ASC0-24) a entraîné une incidence accrue de malformations septales ventriculaires, un événement rare, et à des modifications fÅ“tales comme la fusion des côtes et la fusion et la malformation des sternèbres lorsque les lapins ont été traités tout au long de l'organogenèse. On a observé une augmentation de l'hernie diaphragmatique dose-dépendante lorsque les rats ont reçu pendant l'organogenèse du célécoxib à une dose orale de ≥30 mg/kg/jour (environ six fois l'exposition des humains à 200 mg deux fois par jour en fonction de l'ASC0-24). Ces effets sont prévisibles en raison de l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez les rats, l'exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-et post-implantatoires et à une diminution de la survie de l'embryon/du fÅ“tus.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C) et hors de la portée des enfants.
• -Juillet 2019.
• +Juillet 2020.