• +Invokana est indiqué pour la prévention d'événements cardiovasculaires chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d'une affection cardiovasculaire déjà manifeste (voir paragraphe «Efficacité clinique»).
• -Dans le cadre d'études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète sucré de type 2, des cas d'ACD, d'acidocétose, d'acidose métabolique et d'acidose, événements indésirables graves associés à une hospitalisation, ont été rapportés pour 0,09% (10/10 687) des sujets traités par Invokana. Depuis la commercialisation, des cas graves d'ACD, dont certains ont mis la vie du patient en danger, ou des cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par des inhibiteurs du SGLT2, y compris Invokana. La multiplication des cas où la glycémie n'était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre d'études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète sucré de type 2, des cas d'ACD associés à une hospitalisation, ont été rapportés pour 0,2% (17/11 078) des sujets traités par Invokana. Depuis la commercialisation, des cas graves d'ACD, dont certains ont mis la vie du patient en danger, ou des cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par des inhibiteurs du SGLT2, y compris Invokana. La multiplication des cas où la glycémie n'était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).
• -En raison du mécanisme d'action de la glycosurie induite par le médicament, Invokana augmente le risque d'infections mycosiques génitales. Des cas de candidose vulvovaginale chez les femmes et de balanite ou balanoposthite chez les hommes ont été rapportés au cours d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La probabilité de développer une infection était plus élevée chez les hommes et les femmes ayant des antécédents de mycoses génitales. Les balanites ou les balanoposthites sont principalement survenues chez les hommes non circoncis. Un phimosis a été rapporté dans de rares cas et des circoncisions ont été occasionnellement pratiquées (0,2%). La majorité des mycoses génitales ont été traitées par des médicaments antimycosiques topiques prescrits par un médecin ou utilisés en automédication, tout en poursuivant le traitement par Invokana.
• +En raison du mécanisme d'action de la glycosurie induite par le médicament, Invokana augmente le risque d'infections mycosiques génitales. Des cas de candidose vulvovaginale chez les femmes et de balanite ou balanoposthite chez les hommes ont été rapportés au cours d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La probabilité de développer une infection était plus élevée chez les hommes et les femmes ayant des antécédents de mycoses génitales. Les balanites ou les balanoposthites sont principalement survenues chez les hommes non circoncis. Un phimosis a été rapporté dans de rares cas et des circoncisions ont été occasionnellement pratiquées. La majorité des mycoses génitales ont été traitées par des médicaments antimycosiques topiques prescrits par un médecin ou utilisés en automédication, tout en poursuivant le traitement par Invokana.
• -La sécurité d'Invokana a été évaluée chez 10 285 patients atteints de diabète de type 2, inclus dans neuf études cliniques de phase 3, contrôlées, en double aveugle. Celles-ci ont englobé 3139 patients traités par Invokana 100 mg et 3506 patients traités par Invokana 300 mg.
• -L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été réalisée au moyen d'une analyse regroupée (N=2313) des données regroupées de quatre études cliniques d'une durée de 26 semaines et contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été une hypoglycémie en association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires, une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement chez ≥0,5% de tous les patients traités par Invokana dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes).
• +La sécurité de la canagliflozine a été évaluée chez 18 248 patients atteints de diabète de type 2, don't 11 078 patients traités par canagliflozine et 7 170, par un comparateur, ayant reçu un médicament lors de 14 études cliniques contrôlées de phase 3 et 4 menées en double-aveugle. Au total, 10 134 patients ont été traités dans le cadre de deux études cardiovasculaires dédiées, exposés en moyenne pendant 149 semaines (exposition en moyenne pendant 223 semaines dans l'essai CANVAS et 94 semaines dans l'essai CANVAS-R) et 8 114 patients ont été traités lors de 12 études cliniques contrôlées de phase 3 et 4 menées en double-aveugle et suivis pendant une moyenne de 49 semaines. L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été réalisée au moyen d'une analyse regroupée (N=2313) des données regroupées de quatre études cliniques d'une durée de 26 semaines et contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été une hypoglycémie en association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires, une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement chez ≥0,5% de tous les patients traités par Invokana dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes).
• -Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont survenus dans les quatre études cliniques regroupées décrites plus haut, d'une durée de 26 semaines et contrôlées contre placebo (n=2313). Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classes de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées contre placeboa
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont survenus dans les études cliniques regroupées décrites plus haut, et contrôlées de placebo contre traitement actif. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classes de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées de placebo contre traitement actifa et après la commercialisation.
• +Infections et infestations
• +Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: élévation du taux d'hématocrite
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réaction anaphylactique.
• -Occasionnels: déshydratation*.
• +Fréquents: dyslipidémie.
• +Occasionnels: déshydratation*, élévation des taux sanguins de potassium, élévation des taux sanguins de phosphate.
• +Rares: acidocétose diabétique.
• -Occasionnels: hypotension*, hypotension orthostatique*.
• +Occasionnels: hypotension artérielle*, hypotension orthostatique*.
• -Fréquents: constipation, nausées, soifb.
• +Fréquents: constipation, soifb, nausées.
• -Occasionnels: éruptionc, urticaire.
• +Occasionnels: eruption cutanéec, photosensibilité, urticaire.
• +Rares: angio-œdème.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: fractures osseuses.
• +
• -Fréquents: polyurie ou pollakiuried, infection des voies urinairese.
• +Fréquents: polyurie ou pollakiuried, infection des voies urinairese (pyélonéphrite et sepsis urinaire ont été rapportés après la mise sur le marché).
• +Occasionnels: élévation des taux sanguins de créatinine, élévation des taux sanguins d'urée, insuffisance rénale (principalement dans le contexte de déplétion volémique).
• -Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10 142 patients, l'administration d'Invokana à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous Invokana, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41–2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par Invokana ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Dans d'autres études portant sur Invokana en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10'134 patients, l'administration d'Invokana à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous Invokana, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41–2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par Invokana ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Dans d'autres études portant sur Invokana en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude cardiovasculaire ciblée (menée chez des patients généralement plus âgés et présentant davantage de complications diabétiques), l'incidence des effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été de 2,8% sous Invokana 100 mg, de 4,6% sous Invokana 300 mg et de 1,9% sous placebo.
• -Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse plus vaste (n=9439) de données regroupées de patients issus de huit études contrôlées de phase 3 a été réalisée en incluant les deux doses d'Invokana. Dans cette analyse regroupée, l'incidence de ces effets indésirables a été généralement plus élevée chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les patients présentant un DFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2 et les patients âgés de ≥75 ans. Chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les incidences ont été de 3,2% sous Invokana 100 mg et de 8,8% sous Invokana 300 mg, contre 4,7% dans le groupe témoin. Chez les patients présentant un DFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2, les incidences ont été de 4,8% sous Invokana 100 mg et de 8,1% sous Invokana 300 mg, contre 2,6% dans le groupe témoin. Chez les patients âgés de ≥75 ans, les incidences ont été de 4,9% sous Invokana 100 mg et de 8,7% sous Invokana 300 mg, contre 2,6% dans le groupe témoin (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une des études cardiovasculaires ciblées de longue durée (CANVAS), dans lesquelles les patients étaient généralement plus âgés, avec une prévalence accrue de comorbidités, le taux d'incidence des effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été de 23,4 sous Invokana 100 mg, de 28,7 sous Invokana 300 mg et de 18,5 sous placebo, exprimés en événements pour 1000 patients-années d'exposition.
• +Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse plus vaste (n=12 441) de données regroupées de patients issus de 13 études contrôlées de phase 3 et de phase 4 a été réalisée en incluant les deux doses d'Invokana. Dans cette analyse regroupée, l'incidence de ces effets indésirables a été généralement plus élevée chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les patients présentant un DFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2 et les patients âgés de ≥75 ans. Chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les taux d'incidence ont été de 49,8% sous Invokana 100 mg et de 56,7% sous Invokana 300 mg, contre 41,5% événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients présentant un DFGe initial <60 ml/min/1,73 m2, les taux d'incidence ont été de 52,4 sous canagliflozine 100 mg et de 53,5 sous canagliflozine 300 mg, contre 31,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients ≥75 ans, les taux d'incidence ont été de 52,7 sous canagliflozine 100 mg et de 60,8 sous canagliflozine 300 mg, contre 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Une balanite ou une balanoposthite à Candida a été rapportée chez respectivement 4,2% et 3,7% des hommes traités par Invokana 100 mg et Invokana 300 mg, contre 0,6% lors de l'administration du placebo. 0,9% des hommes traités par Invokana ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,5% des hommes ont arrêté le traitement par Invokana en raison d'une balanite ou d'une balanoposthite à Candida. Dans une analyse des données regroupées de huit études contrôlées, un phimosis a été rapporté chez 0,3% des hommes non circoncis traités par Invokana et 0,2% des hommes ont nécessité une circoncision pour traiter le phimosis (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une balanite ou une balanoposthite à Candida a été rapportée chez respectivement 4,2% et 3,7% des hommes traités par Invokana 100 mg et Invokana 300 mg, contre 0,6% lors de l'administration du placebo. 0,9% des hommes traités par Invokana ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,5% des hommes ont arrêté le traitement par Invokana en raison d'une balanite ou d'une balanoposthite à Candida. Dans une analyse regroupée de 10 études contrôlées, le taux d'incidence de phimosis a été de 5,6 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes non circoncis. Dans cette analyse regroupée, le taux d'incidence de circoncisions a été de 3,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes traités par la canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une étude en cours, évaluant le risque cardiovasculaire de la canagliflozine chez 4327 patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue ou présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire, les taux d'incidence des fractures osseuses ont été respectivement de 16,3 pour 1000 patients-années d'exposition à Invokana 100 mg, de 16,4 pour 1000 patients-années d'exposition à Invokana 300 mg et de 10,8 pour 1000 patients-années d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,52 [1,0; 2,3]IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,50 [0,99; 2,27]IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale d'environ 7729 patients et dans lesquelles l'incidence des fractures osseuses a été relevée, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous Invokana par rapport au groupe témoin. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.
• +Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) menée chez 4327 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 15,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, de 17,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 300 mg et de 10,9 pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,45 [1,10; 1,92] IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,64 [1,25; 2,15] IC à 95%.Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) menée chez 5807 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,4 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 13,2 événements pour 1000 années-patients d'exposition au placebo.
• +Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale de 7729 patients et dans lesquelles l'incidence des fractures osseuses a été relevée, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous Invokana par rapport au groupe témoin. Les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 10,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe placebo. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.
• -L'utilisation d'Invokana a été associée à une fréquence accrue d'événements indésirables d'origine rénale (p.ex. augmentation de la créatinine sérique, diminution du taux de filtration glomérulaire, insuffisance rénale et défaillance rénale aigüe), notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
• +L'utilisation d'Invokana a été associée à une fréquence accrue d'événements indésirables d'origine rénale (p.ex. augmentation de la créatinine sérique, diminution du débit de filtration glomérulaire, insuffisance rénale et défaillance rénale aigüe), notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
• +Diminution du débit de filtration glomérulaire
• +Au cours d'études de longue durée sur l'issue cardiovasculaire, une diminution du DFGe est survenue au début du traitement par la canagliflozine. Celle-ci était réversible à l'arrêt du traitement par la canagliflozine. Lors de la poursuite du traitement par la canagliflozine, le DFGe a de nouveau augmenté progressivement au cours des études (jusqu'à 6,5 ans) et a atteint un DFGe moyen >70 ml/min/1,73 m2 à la fin de l'étude. En revanche, une diminution progressive du DFGe a été observée chez les patients du groupe contrôle sous placebo.
• +Par ailleurs, en cas de prise de canagliflozine, une progression sous forme d'albuminurie (hazard ratio pour la progression vers l'albuminurie 0,73 [IC à 95%: 0,67, 0,79]), un marqueur de l'atteinte rénale, a été observée moins souvent.
• +
• -Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients âgés de ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (tels que vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). L'incidence de ces événements a été respectivement de 4,9%, 8,7% et 2,6% sous Invokana 100 mg, Invokana 300 mg et placebo. Une diminution du DFGe de 3,6% sous Invokana 100 mg, de 5,2% sous Invokana 300 mg et de 3,0% sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min)
• -Les patients présentant un DFGe initial <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min ont eu une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, hypotension). L'incidence de ces événements a été respectivement de 4,7%, 8,1% et 1,5% sous Invokana 100 mg, Invokana 300 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'incidence globale des augmentations des taux sériques de potassium a été plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L'incidence de ces événements a été respectivement de 7,5%, 12,3% et 8,1% sous Invokana 100 mg, Invokana 300 mg et placebo. Ces augmentations ont été le plus souvent transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
• -Une augmentation des taux sériques de créatinine de 10-11% et une augmentation des taux d'azote uréique d'environ 12% ont été observées sous les deux doses d'Invokana. La proportion de patients ayant présenté une diminution plus importante du DFGe (>30%) à un moment quelconque du traitement a été de 9,3% sous Invokana 100 mg et de 12,2% sous Invokana 300 mg, contre 4,9% sous placebo. À la fin de l'étude, 3,0% des patients sous Invokana 100 mg et 4,0% des patients sous Invokana 300 mg ont présenté une telle diminution, contre 3,3% sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Données issues de la surveillance post-commercialisation
• -Des effets indésirables qui n'avaient pas été observés au cours des études cliniques ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation d'Invokana. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante: très fréquents ≥1/10 (≥10%), fréquents ≥1/100 et <1/10 (≥1% et <10%), occasionnels ≥1/1000 et <1/100 (≥0,1% et <1%), rares ≥1/10'000 et <1/1000 (≥0,01% et <0,1%), très rares <1/10'000, y compris cas isolés (<0,01%) et fréquence inconnue (ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Réactions indésirables observées dans le cadre de l'utilisation d'Invokana après la commercialisation (fréquence estimée à partir de la fréquence des rapports spontanés)
• -Infections et infestations
• -Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très rares: acidocétose diabétique.
• -Affections du système immunitaire
• -Très rares: réaction anaphylactique.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rares: angio-œdème.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Très rares: pyélonéphrite, insuffisance rénale (en rapport avec une déplétion volémique), urosepsis.
• +Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients âgés de ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (tels que vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 52,7, de 60,8 et de 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Une diminution du DFGe de -3,41 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 100 mg, de -4,67 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 300 mg et de -4,15 ml/min/1,73 m2 sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients insuffisants rénaux
• +Les patients présentant un DFGe initial <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min ont eu une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, hypotension). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 53, 51 et 31 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les taux d'incidence globale des augmentations des taux sériques de potassium ont été plus élevés chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 49, de 61 et de 54 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Ces augmentations ont été le plus souvent transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, des augmentations des taux sériques de créatinine de 9,2 µmol/l et des taux sanguins d'azote uréique d'environ 1,0 mmol/l ont été observées avec les deux doses de canagliflozine. Les taux d'incidence d'une plus forte diminution du DFGe (>30%) à un moment quelconque du traitement ont été de 73 sous canagliflozine 100 mg et de 81 sous canagliflozine 300 mg, contre 65 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo. Lors de la dernière mesure réalisée après le début de l'étude, les taux d'incidence de telles diminutions ont été de 33 événements sous canagliflozine 100 mg, de 27 événements sous canagliflozine 300 mg et de 37 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Efficacité glycémique et sécurité
• + 
• + 
• - Invokana 300 mg + metformine et sulfonylurée (N=377) Sitagliptine 100 mg + metformine et sulfonylurée (N=378)
• + Invokana 300 mg + metformine et sulfonylurée (N=377) Sitagliptine 100 mg + metformine et sulfonylurée (N=378)
• -Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,37e (-0,50; -0,25) N/Ac
• +Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,37e (-0,50; -0,25) N/Ac
• -Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,34 (-1,66; -1,01) N/Ac
• +Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,34 (-1,66; -1,01) N/Ac
• -Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,8d (-3,3; -2,2) N/Ac
• +Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,8d (-3,3; -2,2) N/Ac
• +Résultats cardiovasculaires
• +L'effet de la canagliflozine sur le risque cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire (CV) manifeste ou un risque CV (deux risques CV ou plus) a été évalué au cours du programme CANVAS (étude CANVAS et étude CANVAS-R). Il s'agissait d'études multicentriques, multinationales, randomisées en double aveugle avec des groupes parallèles et avec des critères d'inclusion et d'exclusion ainsi que des collectifs de patients similaires. Ces études ont comparé le risque de survenue d'un événement indésirable cardiovasculaire majeur (ECM, défini comme un décès consécutif à un événement cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal ou un accident vasculaire cérébral non fatal) entre la canagliflozine et un placebo dans le contexte d'un traitement standard du diabète et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique.
• +Dans l'étude CANVAS les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg ou placebo pertinent. Dans l'étude CANVAS-R les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg ou placebo pertinent. À la discrétion du médecin investigateur, une augmentation de la dose à 300 mg a été autorisée après la semaine 13, en fonction de la tolérance et des besoins glycémiques. Pour garantir aux sujets de recevoir un traitement contre le diabète et l'athérosclérose conforme au standard de prise en charge, un ajustement des traitements concomitants correspondants a été autorisé selon l'appréciation de l'investigateur.
• +Au total 10 134 patients (4327 dans l'étude CANVAS et 5807 dans l'étude CANVAS-R; au total 4344 sujets ont été attribués aléatoirement au groupe placebo et 5790 au traitement par canagliflozine) ont été traités sur une période de 149 semaines (valeur moyenne; la durée du traitement a été de 223 semaines dans l'étude CANVAS et de 94 semaines dans l'étude CANVAS-R). Le statut vital a été saisi chez 99,6% des participants dans les deux études. Environ 78% des sujets étaient caucasiens, 13% étaient asiatiques et 3% étaient noirs. L'âge moyen était de 63 ans et environ 64% étaient de sexe masculin.
• +Au moment de la sélection, tous les patients de l'étude présentaient un diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,0% à ≤10,5%). La valeur moyenne de l'HbA1c au début de l'étude était de 8,2% et la durée moyenne du diabète était de 13,5 ans. Environ 31%, 21% et respectivement 18% des sujets présentaient des antécédents de neuropathie, de rétinopathie et de néphropathie. 80% des patients présentaient une fonction rénale normale ou légèrement insuffisante au début de l'étude et 20% présentaient une insuffisance rénale modérée (DFGe moyen: 77 ml/min/1,73 m2). Au début de l'étude les patients suivaient un traitement par un antidiabétique au moins, incluant la metformine (77%), l'insuline (50%) et une sulfonylurée (43%).
• +66 pour-cent des sujets présentaient des antécédents de maladie cardiovasculaire manifeste, dont 56% une maladie coronarienne, 19% une affection cérébrovasculaire et 21% une maladie vasculaire périphérique; 14% présentaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Au début de l'étude la pression artérielle systolique moyenne était de 137 mmHg et la pression artérielle diastolique moyenne de 78 mmHg, le taux moyen de LDL s'élevait à 89 mg/dl, le taux moyen de HDL à 46 mg/dl et le rapport albuminurie/créatininurie (ACR) à 115 mg/g. Au début de l'étude près de 80% des patients étaient sous traitement par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 54% sous traitement par des bêtabloquants, 13% sous traitement par des diurétiques de l'anse, 36% sous traitement par d'autres diurétiques, 75% sous traitement par des statines et 74% sous traitement par des antiagrégants plaquettaires (principalement de l'acide acétylsalicylique).
• +Le critère d'évaluation principal du programme CANVAS a été la durée de la période écoulée jusqu'à la première apparition d'un ECM. Les HR pour l'EMC et l'IC à 95% chez les patients traités par la canagliflozine, comparés aux patients du groupe placebo, ont été évalués à l'aide d'un modèle de régression de Cox constant, avec une stratification selon l'étude et une maladie cardiovasculaire manifeste.
• +La canagliflozine a entraîné une réduction significative du risque de première survenue du critère d'évaluation principal combiné ECM (HR: 0,86; IC à 95% 0,75, 0,97) auquel chaque composante ECM a contribué. Les résultats pour les deux dosages recommandés de canagliflozine (100 mg et 300 mg) étaient cohérents avec les résultats obtenus pour les données regroupées. L'efficacité de la canagliflozine concernant les ECM était différente selon que les patients présentaient déjà au début de l'étude une maladie cardiovasculaire manifeste (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) ou seulement des facteurs de risque cardiovasculaire (HR: 0,98; IC à 95% 0,74, 1,30).
• +2011 patients présentaient un DFGe situé entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2. Les résultats portant sur l'ECM dans ce sous-groupe ont été en corrélation avec les résultats globaux.
• +Tableau 8: Effet du traitement pour le critère d'évaluation principal et ses composantes
• + Placebo N=4347 Taux d'événements pour 1000 années-patients Canagliflozine N=5795 Taux d'événements pour 1000 années-patients Hazard Ratio (IC à 95%)
• +Combinaison de décès consécutif à un événement cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal, ou d'accident vasculaire cérébral non fatal (durée de l'intervalle jusqu'à la première apparition; groupe d'analyse en intention de traiter)1 31,48 26,93 0,86 (0,75-0,97)
• +Décès consécutif à un événement cardiovasculaire 12,84 11,60 0,87 (0,72-1,06)
• +Infarctus du myocarde non fatal 11,61 9,74 0,85 (0,69-1,05)
• +Accident vasculaire cérébral non fatal 8,39 7,12 0,90 (0,71-1,15)
• +
• +1 Valeur de p pour la supériorité (bilatérale) = 0,0158
• +Résultats selon les sous-groupes présence ou absence d'une maladie cardiovasculaire manifeste:
• +L'analyse primaire de l'efficacité s'est basée sur la population globale. Une analyse par sous-groupes prédéfinie pour les patients avec ou sans maladie cardiovasculaire manifeste antérieure n'a certes révélé aucun indice net d'hétérogénéité de l'efficacité entre ces deux groupes (valeur de p d'interaction = 0,1803); toutefois, une réduction cliniquement pertinente du risque cardiovasculaire n'a été observée que chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire manifeste antérieure (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) et non chez les patients sans maladie manifeste antérieure (HR: 0,98; IC à 95%: 0,74, 1,30).
• +Basé sur l’estimateur de Kaplan-Meier de la première apparition d’un ECM, une diminution de l’ECM dans le groupe traité par la canagliflozine a déjà été observée à la semaine26 et s’est poursuivie pendant toute l’étude restante.
• +Mortalité globale:
• +Dans le groupe combiné de canagliflozine, le HR pour la mortalité globale a été de 0,87 (0,74; 1,01), comparé au placebo.
• +Insuffisance cardiaque traitée à l'hôpital
• +En comparaison avec le placebo, la canagliflozine a diminué le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (HR: 0,67; IC à 95% [0,52; 0,87]).
• -Mai 2019.
• +Octobre 2019.