• -Principe actif: canagliflozine (sous forme d'hémihydrate de canagliflozine).
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Canagliflozine (sous forme d'hémihydrate de canagliflozine).
• +Excipients
• -lactose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium.
• +Lactose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 comprimé pelliculé à 100 mg contient: 100 mg de canagliflozine (sous forme de 102 mg d'hémihydrate de canagliflozine).
• -(comprimé pelliculé à 100 mg à libération rapide, jaune, en forme de gélule, avec l'inscription «CFZ» sur une face et «100» sur l'autre face).
• -1 comprimé pelliculé à 300 mg contient: 300 mg de canagliflozine (sous forme de 306 mg d'hémihydrate de canagliflozine).
• -(comprimé pelliculé à 300 mg à libération rapide, blanc, en forme de gélule, avec l'inscription «CFZ» sur une face et «300» sur l'autre face).
• -·en association thérapeutique adjuvante (Add-on) avec d'autres médicaments hypoglycémiants.
• -Voir paragraphe «Efficacité clinique» pour les résultats relatifs aux associations examinées dans le cadre d'études cliniques.
• -Invokana est indiqué pour la prévention d'événements cardiovasculaires chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d'une affection cardiovasculaire déjà manifeste (voir paragraphe «Efficacité clinique»).
• +·en association thérapeutique adjuvante avec d'autres médicaments hypoglycémiants (voir «Efficacité clinique» pour les résultats relatifs aux associations examinées dans le cadre d'études cliniques).
• +Invokana est indiqué pour la prévention d'événements cardiovasculaires chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d'une affection cardiovasculaire déjà manifeste (voir «Efficacité clinique»: résultats cardiovasculaires dans le programme CANVAS).
• +Invokana est indiqué pour réduire le risque de progression d'une néphropathie diabétique chez des patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d'une albuminurie [ACR >300 mg/g] (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• -La dose recommandée d'Invokana est de 100 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée à 300 mg chez les patients nécessitant un contrôle glycémique plus étroit et présentant un faible risque d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire au cours du traitement par Invokana et ayant un DFGe ≥60 ml/min/1,73 m2 (voir ci-dessous et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients présentant des signes de déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant d'instaurer le traitement par Invokana (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Invokana doit être pris avant le premier repas de la journée. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers.
• +La dose recommandée d'Invokana est de 100 mg une fois par jour. Si un contrôle glycémique plus étroit s'avère nécessaire, la dose peut être augmentée à 300 mg, sauf chez des patients présentant une limitation de la fonction rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2) ou un risque d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes de déplétion volémique, il est formellement recommandé de corriger cet état avant d'instaurer le traitement par Invokana (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1: Dose recommandée en fonction de la fonction rénale
• +L'effet hypoglycémiant d'Invokana diminue lorsque l'insuffisance rénale augmente. L'association avec d'autres principes actifs antihyperglycémiants doit donc être envisagée à temps (en particulier chez des patients présentant un DFGe <45).
• +DFGe (ml/min/1,73 m2) ou ClCr (ml/min) Dose quotidienne totale de canagliflozine
• +≥60 Débuter le traitement par 100 mg une fois par jour avant le premier repas. En cas de diminution insuffisance de la glycémie et si la tolérance est bonne, la dose peut être augmentée à 300 mg.
• +45 - <60 Limité à 100 mg une fois par jour avant le premier repas.
• +30 - <45 *
• +<30 Le traitement des patients présentant une albuminurie (ACR >300 mg/g) peut être poursuivi avec 100 mg une fois par jour avant le premier repas (il n'existe aucune donnée concernant l'instauration d'un traitement dans cette population). Invokana doit être arrêté avant le début d'une dialyse ou avant une transplantation rénale.
• +
• +*début du traitement uniquement chez les patients présentant une albuminurie (ACR >300 mg/g).
• -Omission d'une dose
• -En cas d'omission ou d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients âgés
• -La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGe compris entre 60 et <90 ml/min/1,73 m2.
• -La dose d'Invokana doit être limitée à 100 mg une fois par jour chez les patients présentant un DFGe compris entre 45 et <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr comprise entre 45 et <60 ml/min. Le traitement doit être arrêté lorsque, de façon persistante, le DFGe est <45 ml/min/1,73 m2 ou la ClCr <45 ml/min, car Invokana n'est probablement pas efficace chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Le traitement par Invokana ne doit pas être instauré chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <45 ml/min, car Invokana n'est probablement pas efficace chez ces patients. Invokana ne doit pas non plus être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) ou chez les patients dialysés, car il n'est probablement pas efficace dans ces groupes de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Patients pédiatriques (<18 ans)
• +Patients âgés
• +La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Prise retardée
• +En cas d'omission ou d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, le même jour. Il ne doit pas prendre deux doses le même jour, ni un autre jour.
• +Mode d'administration
• +Invokana doit être pris avant le premier repas de la journée. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers.
• -Dans des études cliniques à long terme portant sur Invokana, menées chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire (MCV) existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de MCV, un risque environ deux fois plus élevé d'amputation au niveau des membres inférieurs (principalement des orteils et du métatarse) a été observé chez les patients traités par Invokana (voir «Effets indésirables»). Le mécanisme sous-jacent n'étant pas établi, les facteurs de risque d'une amputation, outre les facteurs de risque généraux, sont inconnus.
• +Dans des études cliniques à long terme portant sur Invokana, menées chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire (MCV) existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de MCV, Invokana était associé à un risque accru d'amputation des membres inférieurs (6,3 contre 3,4 événements pour 1000 années-patients) par rapport au placebo, cette augmentation concernait surtout les orteils et le médio-pied (voir «Effets indésirables»). Au cours d'une étude clinique de longue durée menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection rénale chronique, aucune différence sur le plan du risque d'amputations des membres inférieurs n'a été observée par rapport au placebo chez des patients qui avaient été traités par 100 mg de canagliflozine. Le mécanisme sous-jacent n'étant pas établi, les facteurs de risque d'une amputation, outre les facteurs de risque généraux, sont inconnus.
• -Le traitement doit être arrêté si, de façon persistante, le DFGe est <45 ml/min/1,73 m2 ou la ClCr est <45 ml/min au cours du traitement, car Invokana n'est probablement pas efficace chez ces patients.
• -Le traitement par Invokana ne doit pas être instauré chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <45 ml/min, car Invokana n'est probablement pas efficace chez ces patients et les effets indésirables sont plus fréquents dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Le traitement par Invokana n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) ou chez les patients dialysés, car il n'est probablement pas efficace chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min, une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été rapportée (p. ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général). En outre, des augmentations plus fréquentes des taux de potassium et des augmentations plus importantes des taux sériques de créatinine et des taux d'azote uréique dans le sang (BUN) ont été rapportées chez ces patients (voir «Effets indésirables»).
• -Une surveillance de la fonction rénale est recommandée comme suit:
• +L'effet hypoglycémiant d'Invokana diminue avec la progression de l'altération rénale et devient inefficace en cas d'insuffisance modérée à sévère (DFGe <45 ml/min/1,73 m2). Les patients présentant une limitation modérée à sévère de la fonction rénale peuvent toutefois bénéficier de l'effet néphroprotecteur de la canagliflozine à une dose de 100 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min, une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été rapportée (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général). En outre, des augmentations plus fréquentes des taux de potassium et des augmentations plus importantes des taux sériques de créatinine et des taux d'azote uréique dans le sang (BUN) ont été rapportées chez ces patients (voir «Effets indésirables»).
• +C'est pourquoi la dose de canagliflozine doit être limitée à 100 mg par jour chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min.
• +Néphropathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2
• +Voir Tableau 1 pour les recommandations posologiques en fonction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe).
• +Indépendamment du DFGe avant le traitement, les patients ayant reçu de la canagliflozine ont montré une diminution initiale du DFGe, qui s'est ensuite estompée avec le temps (voir «Effets indésirables» et «Propriétés pharmacocinétiques»).
• +Chez tous les patients prenant de la canagliflozine, la surveillance de la fonction rénale est recommandée comme suit:
• -·au moins deux fois par an chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min; également plus souvent chez les patients présentant des taux plus faibles de DFGe. Le traitement par Invokana doit être arrêté si, de façon persistante, le DFGe est <45 ml/min/1,73 m2 ou la ClCr est <45 ml/min.
• +·au moins 2 à 4 fois par an si la fonction rénale diminue au point de constituer une altération modérée à sévère.
• -Évaluation in vitro des interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Études in vitro
• -Évaluation in vivo des interactions
• -Effets d'autres médicaments sur la canagliflozine
• +Données in vivo
• +Effet d'autres médicaments sur la canagliflozine
• -Tableau 1: Effets de médicaments concomitants sur la disponibilité systémique de la canagliflozine
• +Tableau 2: Effets de médicaments concomitants sur la disponibilité systémique de la canagliflozine
• -Effets de la canagliflozine sur d'autres médicaments
• +Effet de la canagliflozine sur d'autres médicaments
• -Tableau 2: Effet de la canagliflozine sur la disponibilité systémique de médicaments concomitants
• +Tableau 3: Effet de la canagliflozine sur la disponibilité systémique de médicaments concomitants
• -Glibenclamide 1,25 mg 200 mg une fois par jour pendant 6 jours Glibenclamide 1,02 (0,98; 1,07) 0,93 (0,85; 1,01)
• -3-cis-hydroxy-glibenclamide 1,01 (0,96; 1,07) 0,99 (0,91; 1,08)
• -4-trans-hydroxy-glibenclamide 1,03 (0,97; 1,09) 0,96 (0,88; 1,04)
• -Hydrochloro-thiazide 25 mg une fois par jour pendant 35 jours 300 mg une fois par jour pendant 7 jours Hydrochlorothiazide 0,99 (0,95; 1,04) 0,94 (0,87; 1,01)
• -Metformine 2000 mg 300 mg une fois par jour pendant 8 jours Metformine 1,20 (1,08; 1,34) 1,06 (0,93; 1,20)
• -Paracétamol 1000 mg 300 mg deux fois par jour pendant 25 jours Paracétamol 1,063 (0,98; 1,14) 1,00 (0,92; 1,09)
• -Simvastatine 40 mg 300 mg une fois par jour pendant 7 jours Simvastatine 1,12 (0,94; 1,33) 1,09 (0,91; 1,31)
• -Simvastatine acide 1,18 (1,03; 1,35) 1,26 (1,10; 1,45)
• -Warfarine 30 mg 300 mg une fois par jour pendant 12 jours (R)-warfarine 1,01 (0,96; 1,06) 1,03 (0,94; 1,13)
• -(S)-warfarine 1,06 (1,00; 1,12) 1,01 (0,90; 1,13)
• +Glibenclamide 1,25 mg 200 mg une fois par jour pendant 6 jours Glibenclamide 1,02 (0,98; 1,07) 0,93 (0,85; 1,01)
• +3-cis-hydroxy-glibenclamide 1,01 (0,96; 1,07) 0,99 (0,91; 1,08)
• +4-trans-hydroxy-glibenclamide 1,03 (0,97; 1,09) 0,96 (0,88; 1,04)
• +Hydrochloro-thiazide 25 mg une fois par jour pendant 35 jours 300 mg une fois par jour pendant 7 jours Hydrochlorothiazide 0,99 (0,95; 1,04) 0,94 (0,87; 1,01)
• +Metformine 2000 mg 300 mg une fois par jour pendant 8 jours Metformine 1,20 (1,08; 1,34) 1,06 (0,93; 1,20)
• +Paracétamol 1000 mg 300 mg deux fois par jour pendant 25 jours Paracétamol 1,063 (0,98; 1,14) 1,00 (0,92; 1,09)
• +Simvastatine 40 mg 300 mg une fois par jour pendant 7 jours Simvastatine 1,12 (0,94; 1,33) 1,09 (0,91; 1,31)
• +Simvastatine acide 1,18 (1,03; 1,35) 1,26 (1,10; 1,45)
• +Warfarine 30 mg 300 mg une fois par jour pendant 12 jours (R)-warfarine 1,01 (0,96; 1,06) 1,03 (0,94; 1,13)
• +(S)-warfarine 1,06 (1,00; 1,12) 1,01 (0,90; 1,13)
• -Interférence du médicament avec des examens de laboratoire
• -Test 1,5-AG
• -L'augmentation de l'excrétion urinaire de glucose provoquée par la canagliflozine peut diminuer la réabsorption rénale du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) et rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Par conséquent, le test 1,5-AG ne doit pas être utilisé pour l'évaluation du contrôle glycémique chez les patients sous canagliflozine. Pour des informations plus précises, il est conseillé de contacter le fabricant du test 1,5-AG.
• -Recherche de glycosurie
• -Étant donné le mécanisme d'action du médicament, la recherche d'une glycosurie est positive chez les patients prenant Invokana.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients doivent cependant être avertis du risque d'hypoglycémie, lorsqu'Invokana est ajouté à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline. En outre, il convient d'attirer leur attention sur le risque accru d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire, tels que vertiges positionnels (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Les patients doivent cependant être avertis du risque d'hypoglycémie, lorsqu'Invokana est ajouté à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline. En outre, il convient d'attirer leur attention sur le risque accru d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire, tels que vertiges positionnels (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -La sécurité de la canagliflozine a été évaluée chez 18 248 patients atteints de diabète de type 2, don't 11 078 patients traités par canagliflozine et 7 170, par un comparateur, ayant reçu un médicament lors de 14 études cliniques contrôlées de phase 3 et 4 menées en double-aveugle. Au total, 10 134 patients ont été traités dans le cadre de deux études cardiovasculaires dédiées, exposés en moyenne pendant 149 semaines (exposition en moyenne pendant 223 semaines dans l'essai CANVAS et 94 semaines dans l'essai CANVAS-R) et 8 114 patients ont été traités lors de 12 études cliniques contrôlées de phase 3 et 4 menées en double-aveugle et suivis pendant une moyenne de 49 semaines. L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été réalisée au moyen d'une analyse regroupée (N=2313) des données regroupées de quatre études cliniques d'une durée de 26 semaines et contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été une hypoglycémie en association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires, une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement chez ≥0,5% de tous les patients traités par Invokana dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes).
• +La sécurité de la canagliflozine a été évaluée chez 22 645 patients atteints de diabète de type 2, dont 13 278 patients traités par canagliflozine et 9367, par un comparateur, ayant reçu un médicament lors de 15 études cliniques contrôlées de phases 3 et 4 menées en double aveugle. Au total, 10 134 patients ont été traités dans le cadre de deux études cardiovasculaires dédiées, exposés en moyenne pendant 149 semaines (223 semaines dans CANVAS et 94 semaines dans CANVAS-R), et 8114 patients ont été traités lors de 12 études cliniques contrôlées de phases 3 et 4 menées en double aveugle sur une durée moyenne de traitement de 49 semaines. Dans une étude, au cours de laquelle les résultats thérapeutiques ont été examinés particulièrement sur le plan rénal, la durée moyenne d'exposition de la totalité des 4397 patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie diabétique était de 115 semaines.
• +L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été réalisée au moyen d'une analyse regroupée (N=2313) des données regroupées de quatre études cliniques d'une durée de 26 semaines et contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été une hypoglycémie en association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires, une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement chez ≥0,5% de tous les patients traités par Invokana dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes).
• -Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées de placebo contre traitement actifa et après la commercialisation.
• +Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées de placebo contre traitement actifa et après la commercialisation
• -Fréquents: élévation du taux d'hématocrite
• +Fréquents: élévation du taux d'hématocrite.
• -a Les profils des données de sécurité issues des études pivots individuelles (dont des études chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée, des patients âgés et des patients à risque cardiovasculaire accru) ont de manière générale correspondu aux effets indésirables énumérés ci-dessus.
• +a Les profils des données de sécurité issues des études pivots individuelles (dont des études chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée, des patients âgés et des patients à risque cardiovasculaire et rénal accru) ont de manière générale correspondu aux effets indésirables énumérés ci-dessus.
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Description de certains effets indésirables
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2 tels qu'Invokana (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude de longue durée au cours de laquelle les résultats thérapeutiques ont été examinés particulièrement sur le plan rénal chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie diabétique, le taux d'incidence de cas avérés d'acidocétose diabétique (ACD) était de 2,1 (0,5%, 12/2200) pour 1000 années-patients d'exposition à 100 mg de canagliflozine et de 0,3 (0,1%, 2/2197) pour 1000 années-patients d'exposition au placebo; parmi les 14 patients présentant une ACD, 8 patients (7 dans le groupe canagliflozine 100 mg et 1 dans le groupe placebo) avaient un DFGe situé entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 avant le traitement. (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10'134 patients, l'administration d'Invokana à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous Invokana, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41–2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par Invokana ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Dans d'autres études portant sur Invokana en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10 134 patients, l'administration d'Invokana à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous Invokana, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41–2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par Invokana ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Au cours de l'étude CREDENCE, une étude de longue durée au cours de laquelle les résultats thérapeutiques ont été examinés particulièrement sur le plan rénal chez 4397 patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie diabétique, aucune différence sur le plan du risque d'amputations des membres inférieurs n'a été observée en lien avec l'utilisation de 100 mg de canagliflozine par rapport au placebo (12 événements pour 1000 années-patients contre 11 [HR: 1,11; IC à 95% 0,79, 1,56]) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans d'autres études portant sur Invokana en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude cardiovasculaire concernée et dans l'analyse de données groupées plus importante, ainsi qu'au cours d'une étude dans laquelle les résultats ont été analysés particulièrement sur le plan rénal, aucune augmentation du nombre d'interruptions liées aux effets indésirables et aux effets indésirables sévères associés à une déplétion volumique n'a été observée sous canagliflozine.
• +
• -Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) menée chez 4327 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 15,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, de 17,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 300 mg et de 10,9 pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,45 [1,10; 1,92] IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,64 [1,25; 2,15] IC à 95%.Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) menée chez 5807 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,4 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 13,2 événements pour 1000 années-patients d'exposition au placebo.
• +Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) menée chez 4327 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 15,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, de 17,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 300 mg et de 10,9 pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,45 [1,10; 1,92] IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,64 [1,25; 2,15] IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Au cours de deux autres études de longue durée et d'études menées sur la population diabétique générale, aucune différence n'a été observée entre la canagliflozine et la substance de contrôle sur le plan du risque de fracture.
• +Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) menée chez 5807 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,4 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 13,2 événements pour 1000 années-patients d'exposition au placebo.
• +Dans une étude de longue durée au cours de laquelle les résultats thérapeutiques de 4397 patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie diabétique ont été examinés particulièrement sur le plan rénal, les taux d'incidence de toutes les factures osseuses avérées étaient de 12,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition, aussi bien en cas de prise de 100 mg de canagliflozine que dans le groupe placebo.
• +
• -Invokana est associé à une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique et à une baisse concomitante du DFG estimé (tableau 3). Les modifications moyennes ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude (valeurs initiales).
• -Tableau 3: Modifications de la créatinine sérique et du DFGe en rapport avec Invokana au cours d'au total quatre études contrôlées contre placebo et d'une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée
• +Patients traités en raison d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé
• +Invokana est associé à une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique et à une baisse concomitante du DFG estimé (tableau 4). Les modifications moyennes ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude (valeurs initiales).
• +Tableau 4: Modifications de la créatinine sérique et du DFGe en rapport avec Invokana au cours d'au total quatre études contrôlées contre placebo et d'une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée
• +Patients atteints de diabète de type 2 traités en raison d'une néphropathie diabétique avec albuminurie (ACR >300 mg/g)
• +Dans une étude de longue durée dans laquelle les résultats thérapeutiques ont été particulièrement étudiés sur le plan rénal, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie chronique, les taux d'incidence de réactions indésirables en lien avec une déplétion volumique étaient similaires dans les sous-groupes de patients présentant un DFGe avant traitement de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 [ClCr 45 à <60 ml/min]: 23 événements pour 1000 années-patients sous 100 mg de canagliflozine et 26 événements pour 1000 années-patients sous prise de placebo. Dans cette même étude, le taux d'incidence chez les patients présentant un DFGe avant traitement de 30 à <45 ml/min/1,73 m2 [ClCr 30 à <45 ml/min] était plus élevé en cas de prise de 100 mg de canagliflozine (49 événements pour 1000 années-patients) qu'en cas de prise de placebo (26 événements pour 1000 années-patients).
• +Dans une étude de longue durée dans laquelle les résultats thérapeutiques ont été particulièrement étudiés sur le plan rénal, aucune différence n'a été observée sur le plan des valeurs de potassium sérique, ni aucune augmentation des effets indésirables liés à l'hyperkaliémie ni aucune augmentation absolue (>6,5 mEq/l) ou relative (> à la limite supérieure de la norme et >15% de la valeur initiale) du potassium sérique en cas de prise de 100 mg de canagliflozine par rapport au placebo.
• +De manière générale, aucun déséquilibre n'a été observé entre les groupes de traitement sur le plan des valeurs anormales de phosphate, tant globalement qu'au sein de chaque catégorie de DFGe (45 à <60 ou 30 à <45 ml/min/1,73 m2 [ClCr 45 à <60 ou 30 à <45 ml/min]).
• +Chez les patients qui recevaient le placebo, une diminution progressive du DFGe est apparue, alors que les patients traités par 100 mg de canagliflozine, ont d'abord présenté une diminution du DFGe moyen qui s'est par la suite stabilisée (allant jusqu'à 3,5 ans). À la fin du traitement, le DFGe moyen du groupe placebo était inférieur de 1,6 ml/min/1,73 m2 au taux du groupe sous 100 mg de canagliflozine.
• +
• -Par ailleurs, en cas de prise de canagliflozine, une progression sous forme d'albuminurie (hazard ratio pour la progression vers l'albuminurie 0,73 [IC à 95%: 0,67, 0,79]), un marqueur de l'atteinte rénale, a été observée moins souvent.
• -Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients âgés de ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (tels que vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 52,7, de 60,8 et de 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Une diminution du DFGe de -3,41 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 100 mg, de -4,67 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 300 mg et de -4,15 ml/min/1,73 m2 sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients âgés de ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (tels que vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 52,7, de 60,8 et de 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Une diminution du DFGe de - 3,41 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 100 mg, de -4,67 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 300 mg et de -4,15 ml/min/1,73 m2 sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptômes et signes cliniques
• +Signes et symptômes
• -Code ATC: A10BK02
• -Groupe pharmacothérapeutique: médicaments pour le traitement du diabète, autres hypoglycémiants, à l'exclusion des insulines.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -
• +Code ATC
• +A10BK02
• -Effets pharmacodynamiques
• +La canagliflozine augmente l'apport de sodium au tube distal par un blocage de la réabsorption du sodium et du glucose SGLT2-dépendante, ce qui explique que le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire augmente; cela est associé, dans les modèles diabétiques précliniques ainsi que dans les études cliniques, à une diminution de la pression intraglomérulaire et de l'hyperfiltration, et potentiellement à un effet néphro-protecteur.
• +Pharmacodynamique
• -Efficacité clinique et sécurité
• +Efficacité clinique
• -Au total, 10'285 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à neuf études cliniques d'efficacité et de sécurité, contrôlées et en double aveugle, ayant évalué les effets d'Invokana sur le contrôle glycémique. La distribution ethnique était de 72% de Blancs, 16% d'Asiatiques, 4% de Noirs et 8% de membres d'autres groupes. 16% des patients étaient d'origine hispanique. Environ 58% des patients étaient de sexe masculin. L'âge moyen des patients était de 59,6 ans (fourchette de 21 ans à 96 ans). 3082 patients étaient âgés de 65 ans et plus et 510 patients de 75 ans et plus. 58% des patients présentaient un indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 30 kg/m2. Pour le sous-groupe de patients présentant une insuffisance rénale modérée avec un DFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2, les données de 1085 patients, issues du programme de développement clinique, ont été regroupées et analysées.
• +Au total, 10 285 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à neuf études cliniques d'efficacité et de sécurité, contrôlées et en double aveugle, ayant évalué les effets d'Invokana sur le contrôle glycémique. La distribution ethnique était de 72% de Blancs, 16% d'Asiatiques, 4% de Noirs et 8% de membres d'autres groupes. 16% des patients étaient d'origine hispanique. Environ 58% des patients étaient de sexe masculin. L'âge moyen des patients était de 59,6 ans (fourchette de 21 ans à 96 ans). 3082 patients étaient âgés de 65 ans et plus et 510 patients de 75 ans et plus. 58% des patients présentaient un indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 30 kg/m2. Pour le sous-groupe de patients présentant une insuffisance rénale modérée avec un DFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2, les données de 1085 patients, issues du programme de développement clinique, ont été regroupées et analysées.
• -Invokana a été étudié en monothérapie, en bithérapie avec la metformine, en bithérapie avec une sulfonylurée, en trithérapie avec la metformine et une sulfonylurée, ainsi qu'en ajout à l'insuline (tableau 4). En résumé, le traitement par Invokana a entraîné des résultats cliniquement et statistiquement significatifs par rapport au placebo (p<0,001) en ce qui concerne le contrôle glycémique, y compris le taux d'HbA1c, la proportion de patients présentant un taux d'HbA1c <7%, les modifications de la glycémie à jeun (GAJ) par rapport à la valeur initiale et la glycémie postprandiale (GPP) (après 2 heures). En outre, des diminutions du poids corporel et de la pression artérielle systolique ont également été observées par rapport au placebo.
• -Tableau 4: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre placeboa
• +Invokana a été étudié en monothérapie, en bithérapie avec la metformine, en bithérapie avec une sulfonylurée, en trithérapie avec la metformine et une sulfonylurée, ainsi qu'en ajout à l'insuline (tableau 5). En résumé, le traitement par Invokana a entraîné des résultats cliniquement et statistiquement significatifs par rapport au placebo (p<0,001) en ce qui concerne le contrôle glycémique, y compris le taux d'HbA1c, la proportion de patients présentant un taux d'HbA1c <7%, les modifications de la glycémie à jeun (GAJ) par rapport à la valeur initiale et la glycémie postprandiale (GPP) (après 2 heures). En outre, des diminutions du poids corporel et de la pression artérielle systolique ont également été observées par rapport au placebo.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre placeboa
• - 
• - 
• -b p<0.001 par rapport au placebo.
• +b p<0,001 par rapport au placebo.
• -Chez ces patients, par rapport au placebo, le contrôle glycémique s'est amélioré (voir tableau 5) après administration de canagliflozine. De plus, par rapport au placebo, la canagliflozine a entraîné une diminution du poids corporel et de la tension artérielle systolique.
• -Tableau 5: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo portant sur la canagliflozine en association avec la metformine et la sitagliptine*
• +Chez ces patients, par rapport au placebo, le contrôle glycémique s'est amélioré (voir tableau 6) après administration de canagliflozine. De plus, par rapport au placebo, la canagliflozine a entraîné une diminution du poids corporel et de la tension artérielle systolique.
• +Tableau 6: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo portant sur la canagliflozine en association avec la metformine et la sitagliptine*
• -Invokana a été comparé au glimépiride en bithérapie (avec la metformine) et à la sitagliptine en trithérapie (avec la metformine et une sulfonylurée) (tableau 6).
• -Tableau 6: Résultats d'efficacité des études contrôlées contre traitement actifa
• +Invokana a été comparé au glimépiride en bithérapie (avec la metformine) et à la sitagliptine en trithérapie (avec la metformine et une sulfonylurée) (tableau 7).
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité des études contrôlées contre traitement actifa
• + 
• +
• - Invokana 300 mg + metformine et sulfonylurée (N=377) Sitagliptine 100 mg + metformine et sulfonylurée (N=378)
• + Invokana 300 mg + metformine et sulfonylurée (N=377) Sitagliptine 100 mg + metformine et sulfonylurée (N=378)
• -b Invokana+metformine est considéré comme non inférieur à glimépiride+metformine, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non infériorité prédéfini (<0,3%).
• +b Invokana+metformine est considéré comme non inférieur à glimépiride+metformine, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non-infériorité prédéfini (<0,3%).
• -d p<0.01.
• -e Invokana+metformine+sulfonylurée est considéré comme non inférieur à sitagliptine+metformine+sulfonylurée, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non infériorité prédéfini (<0,3%).
• +d p<0,01.
• +e Invokana+metformine+sulfonylurée est considéré comme non inférieur à sitagliptine+metformine+sulfonylurée, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non-infériorité prédéfini (<0,3%).
• -La canagliflozine a été étudiée en association avec la metformine chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 non préalablement traités chez qui des mesures alimentaires et l'exercice physique n'ont, à eux seuls, pas permis d'obtenir un contrôle glycémique approprié. L'association thérapeutique initiale (canagliflozine à 100 mg et metformine XR ou canagliflozine à 300 mg et metformine XR) était supérieure en termes d'amélioration du taux d'HbA1c par rapport à la canagliflozine en monothérapie (à 100 mg ou 300 mg) et à la metformine en monothérapie (voir tableau 7).
• -Tableau 7: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre principe actif portant sur la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial*
• +La canagliflozine a été étudiée en association avec la metformine chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 non préalablement traités chez qui des mesures alimentaires et l'exercice physique n'ont, à eux seuls, pas permis d'obtenir un contrôle glycémique approprié. L'association thérapeutique initiale (canagliflozine à 100 mg et metformine XR ou canagliflozine à 300 mg et metformine XR) était supérieure en termes d'amélioration du taux d'HbA1c par rapport à la canagliflozine en monothérapie (à 100 mg ou 300 mg) et à la metformine en monothérapie (voir tableau 8).
• +Tableau 8: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre principe actif portant sur la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial*
• -Résultats cardiovasculaires
• +Résultats cardiovasculaires dans le programme CANVAS
• -Tableau 8: Effet du traitement pour le critère d'évaluation principal et ses composantes
• +Tableau 9: Effet du traitement pour le critère d'évaluation principal et ses composantes
• -Basé sur l’estimateur de Kaplan-Meier de la première apparition d’un ECM, une diminution de l’ECM dans le groupe traité par la canagliflozine a déjà été observée à la semaine26 et s’est poursuivie pendant toute l’étude restante.
• +Basé sur l'estimateur de Kaplan-Meier de la première apparition d'un ECM, une diminution de l'ECM dans le groupe traité par la canagliflozine a déjà été observée à la semaine 26 et s'est poursuivie pendant toute l'étude restante.
• +Critères d'évaluation rénaux dans le programme CANVAS
• +Dans le programme CANVAS, le HR pour le temps jusqu'à la survenue de la première néphropathie confirmée (doublement de la créatinine sérique, nécessité d'une thérapie de remplacement rénal, décès d'origine rénale) était de 0,53 (IC à 95%: 0,33; 0,84) pour la canagliflozine (1,5 événement pour 1000 années-patients) par rapport au placebo (2,8 événements pour 1000 années-patients). De plus, la canagliflozine a réduit la progression de l'albuminurie de 25,8% contre 29,2% sous placebo (HR: 0,73; IC à 95%: 0,67, 0,79), chez des patients présentant une normo- ou microalbuminurie avant le début du traitement. Bien que le traitement par des inhibiteurs de l'ECA et/ou un ARA ne représentait pas un critère d'inclusion dans le programme CANVAS, 80% des participants prenaient un inhibiteur de l'ECA et/ou un ARA au moment de la randomisation.
• +Résultats rénaux de l'étude CREDENCE
• +L'effet de 100 mg de canagliflozine sur les résultats rénaux observés chez des adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d'une néphropathie diabétique (ND) définie par un taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 30 à <90 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr de 30 à <90 ml/min et une albuminurie (>300 à 5000 mg/g de créatinine) a été estimé au cours de l'étude CREDENCE («Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial»). Il s'agissait d'une étude en groupes parallèles contrôlés par placebo, multicentrique, internationale, randomisée (1:1), en double aveugle, guidée par les événements. Au total, 4401 participants ont été randomisés afin de former l'ensemble des données d'analyse en ITT (Intent-To-Treat), utilisé pour les analyses d'efficacité principales, alors que 4397 participants traités étaient disponibles pour l'évaluation de la sécurité. Au cours de l'étude CREDENCE, le risque de survenue d'une néphropathie diabétique (définie comme critère d'évaluation composite par l'insuffisance rénale terminale, le doublement de la créatinine sérique et le décès d'origine rénale ou cardiovasculaire) a été examiné et comparé lors de la prise de 100 mg de canagliflozine ou d'un placebo sur fond de traitement standard d'une néphropathie diabétique (notamment inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [inhibiteur de l'ECA] et antagoniste du récepteur de l'angiotensine [ARA]).
• +Au cours de l'étude CREDENCE les sujets ont été traités par 100 mg de canagliflozine ou le placebo, stratifiés d'après le DFGe au moment du dépistage (30 à <45, 45 à <60, 60 à <90 ml/min/1,73 m2) ou la ClCr (30 à <45, 45<60, 60 à <90 ml/min) jusqu'au commencement de la dialyse ou jusqu'à la transplantation rénale.
• +Au total 4397 sujets ont été traités, la durée moyenne d'exposition était de 115 semaines. Le statut vital a été saisi chez 99,9% des sujets de l'étude. L'âge moyen était de 63 ans, 66% étaient de sexe masculin.
• +La valeur initiale moyenne de l'HbA1c était de 8,3%, la valeur initiale médiane du quotient albumine/créatinine dans l'urine était de 927 mg/g. Les principes actifs antihyperglycémiants les plus fréquemment utilisés en début d'étude étaient l'insuline (65,5%), les dérivés biguanides (57,8%) et les sulfonylurées (28,8%). Presque tous les sujets (99,9%) recevaient un inhibiteur de l'ECA ou un ARA au moment de la randomisation. Environ 92% des sujets recevaient un traitement cardiovasculaire au début de l'étude (en dehors des inhibiteurs de l'ECA et des ARA), environ 60% étaient traités par un principe actif antithrombotique (y compris l'acide acétylsalicylique) et 69% par des statines.
• +Au début de l'étude, le DFGe moyen était de 56,2 ml/min/1,73 m2 (environ 60% de la population de l'étude présentait un DFGe <60 ml/min/1,73 m2). En moyenne, les participants étaient diabétiques depuis environ 16 ans. Le pourcentage de patients présentant des antécédents d'affection cardiovasculaire était de 50,4%; un antécédent d'insuffisance cardiaque était présent chez 14,8% des patients. En plus de la néphropathie diabétique, environ 64% de la population souffrait d'au moins une autre complication microvasculaire.
• +Pour le critère d'évaluation principal et pour les critères d'évaluation secondaires, les HR et l'IC à 95% correspondant ont été évalués à l'aide d'un modèle stratifié de régression aléatoire proportionnelle de Cox (avec le traitement comme variable explicative et stratifiés d'après le DFGe au moment du dépistage [30 à <45, 45 à <60, 60 à <90 ml/min/1,73 m2] ou la ClCr [30 à <45, 45 à <60, 60 à <90 ml/min]).
• +Le critère d'évaluation principal composite de l'étude CREDENCE était le délai jusqu'à/au a) la première survenue d'une insuffisance rénale terminale (IRT; définie par la chute du DFGe en dessous de 15 ml/min/1,73 m2 ou de la ClCr sous 15 ml/min) ou le début de la dialyse chronique ou une transplantation rénale, b) doublement de la créatinine sérique, c) décès d'origine rénale, ou d) décès d'origine cardiovasculaire.
• +La canagliflozine à 100 mg a diminué le risque de première survenue du critère d'évaluation principal composite (IRT, doublement de la créatinine sérique et décès d'origine rénale ou cardiovasculaire), de manière significative [p <0,0001; HR: 0,70; IC à 95%: 0,59, 0,82] (voir Figure 1). L'effet du traitement était comparable dans tous les sous-groupes, dont les trois sous-groupes définis par le DFGe et chez les sujets présentant ou non des antécédents d'affection cardiovasculaire.
• +Sur la base de la courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première survenue du critère d'évaluation principal composite, l'effet sur le traitement de 100 mg de canagliflozine était reconnaissable à partir de la semaine 52 et se poursuivait jusqu'à la fin de l'étude.
• +Les effets de 100 mg de canagliflozine sur les critères d'évaluation secondaires sont résumés dans la Figure 1.
• +Figure 1: Effet du traitement sur les critères d'évaluation principaux et secondaires et leurs composantes
• +(image)
• +Comme le représente la Figure 2, le DFGe a baissé linéairement et progressivement chez les patients traités par placebo; en revanche, dans le groupe canagliflozine, on a observé une réduction abrupte à la semaine 3, qui s'estompait par la suite; la réduction moyenne calculée par la méthode des moindres carrés était inférieure après la semaine 52 dans le groupe canagliflozine par rapport au groupe placebo, l'effet du traitement se poursuivait jusqu'à la fin du traitement.
• +Figure 2: Variation moyenne des moindres carrés du DFGe par rapport aux valeurs initiales au fil du temps (analyses des patients sous traitement)
• +(image)
• +Au cours de l'étude CREDENCE, le taux d'incidence des effets indésirables rénaux du groupe 100 mg de canagliflozine était inférieur à celui du groupe placebo (57 pour 1000 années-patients dans le groupe canagliflozine et 79 pour 1000 années-patients dans le groupe placebo).
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration d'une dose unique de 300 mg de canagliflozine, les rapports des moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC∞ de la canagliflozine ont été respectivement de 107% et 110% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et respectivement de 96% et 111% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale.
• +Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation chez les patients de classe C de Child-Pugh (insuffisance hépatique sévère); Invokana n'est donc pas recommandé pour ce groupe de patients.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• -Après administration d'une dose unique de 300 mg de canagliflozine, les rapports des moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC∞ de la canagliflozine ont été respectivement de 107% et 110% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et respectivement de 96% et 111% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale.
• -Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation chez les patients de classe C de Child-Pugh (insuffisance hépatique sévère); Invokana n'est donc pas recommandé pour ce groupe de patients.
• -Patients âgés (≥65 ans)
• +Patients âgés
• -Carcinogénicité et mutagénicité
• +Carcinogénicité
• +Mutagénicité
• -Toxicologie de reproduction
• +Toxicité de reproduction
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Interférences du médicament avec les analyses de laboratoire
• +Tests de 1,5-AG
• +Les augmentations de l'excrétion urinaire du glucose induites par la canagliflozine peuvent diminuer la rétro-résorption de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) et rendre la mesure du 1,5-AG peu fiable pour évaluer le contrôle de la glycémie. Par conséquent, les tests de 1,5-AG ne doivent pas être utilisés par les patients sous canagliflozine pour évaluer le contrôle de la glycémie. Pour toute information plus détaillée, il est conseillé de contacter le fabricant du test 1,5-AG.
• +Test de glucose urinaire
• +En raison du mécanisme d'action, les patients qui prennent Invokana auront un test de glycosurie positif.
• +Conserver à 15-30°C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• -Conserver dans l'emballage d'origine à 15-30 °C.
• -Octobre 2019.
• +Juin 2020.