• -La sécurité et l’efficacité d’Invokana n’ont pas été évaluées chez les patients présentant un diabète de type 1. Invokana ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• +La sécurité et l'efficacité d'Invokana n'ont pas été évaluées chez les patients présentant un diabète de type 1. Invokana ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• -Invokana ne doit pas être utilisé pour le traitement d’une acidocétose diabétique (ACD).
• -Dans le cadre d’études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète de type 2, des cas d’ACD, d’acidocétose, d’acidose métabolique et d’acidose, événements indésirables sévères associés à une hospitalisation, sont survenus chez 0,09% (10/10 687) des sujets traités par Invokana. Depuis la commercialisation, des cas sévères d’ACD, dont certains mettant la vie du patient en danger, ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par Invokana. La multiplication des cas où la glycémie n’était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).
• -C’est la raison pour laquelle une ACD doit être envisagée lors du traitement par Invokana de patients atteints de diabète de type 2 qui présentent des symptômes tels que nausées, vomissements, manque d’appétit, douleurs abdominales, soif excessive, troubles respiratoires, confusion, haleine fruitée, épuisement ou fatigue inhabituels, même en l’absence d’hyperglycémie prononcée. Il convient de rechercher sans délai la présence de corps cétoniques chez les patients traités par Invokana qui présentent de tels symptômes, quelle que soit leur glycémie.
• -En présence d’une ACD, le traitement par Invokana des patients présentant un diabète de type 2 doit immédiatement être arrêté. Une interruption du traitement par Invokana doit être envisagée chez les patients présentant un diabète de type 2 qui sont hospitalisés à cause d’une intervention chirurgicale majeure ou d’une maladie aiguë grave. Le traitement par Invokana peut être poursuivi lorsque l’état du patient s’est à nouveau stabilisé.
• -Le risque de survenue d’une ACD au cours d’un traitement par un inhibiteur du SGLT2 (p. ex. Invokana) pourrait être accru chez les patients suivant simultanément un régime très pauvre en glucides (lequel favorise encore plus l’activité métabolique conduisant à la formation de corps cétoniques), chez les patients très déshydratés, chez les patients ayant des antécédents d’ACD et chez les patients présentant une diminution significative de la fonction des cellules bêta. Invokana doit être utilisé avec prudence chez ces patients. La prudence est également de mise lors d’une réduction de la dose d’insuline chez les patients présentant un diabète de type 2 qui reçoivent Invokana en plus de l’insuline.
• +Invokana ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD).
• +Dans le cadre d'études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète de type 2, des cas d'ACD, d'acidocétose, d'acidose métabolique et d'acidose, événements indésirables sévères associés à une hospitalisation, sont survenus chez 0,09% (10/10 687) des sujets traités par Invokana. Depuis la commercialisation, des cas graves d'ACD, dont certains ont mis la vie du patient en danger, ou des cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par des inhibiteurs du SGLT2, y compris Invokana. La multiplication des cas où la glycémie n'était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).
• +C'est la raison pour laquelle une ACD doit être envisagée lors du traitement par Invokana de patients atteints de diabète de type 2 qui présentent des symptômes tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, troubles respiratoires, confusion, haleine fruitée, épuisement ou fatigue inhabituels, même en l'absence d'hyperglycémie prononcée. Il convient de rechercher sans délai la présence de corps cétoniques chez les patients traités par Invokana qui présentent de tels symptômes, quelle que soit leur glycémie.
• +En présence d'une ACD, le traitement par Invokana des patients présentant un diabète de type 2 doit immédiatement être arrêté. Une interruption du traitement par Invokana doit être envisagée chez les patients présentant un diabète de type 2 qui sont hospitalisés à cause d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une maladie aiguë grave. Le traitement par Invokana peut être poursuivi lorsque l'état du patient s'est à nouveau stabilisé.
• +Le risque de survenue d'une ACD au cours d'un traitement par un inhibiteur du SGLT2 (p.ex. Invokana) pourrait être accru chez les patients suivant simultanément un régime très pauvre en glucides (lequel favorise encore plus l'activité métabolique conduisant à la formation de corps cétoniques), chez les patients très déshydratés, chez les patients ayant des antécédents d'ACD et chez les patients présentant une diminution significative de la fonction des cellules bêta. Invokana doit être utilisé avec prudence chez ces patients. La prudence est également de mise lors d'une réduction de la dose d'insuline chez les patients présentant un diabète de type 2 qui reçoivent Invokana en plus de l'insuline.
• -Chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min, une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été rapportée (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général). En outre, des augmentations plus fréquentes des taux de potassium et des augmentations plus importantes des taux sériques de créatinine et des taux d'azote uréique dans le sang (BUN) ont été rapportées chez ces patients (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min, une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été rapportée (p. ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général). En outre, des augmentations plus fréquentes des taux de potassium et des augmentations plus importantes des taux sériques de créatinine et des taux d'azote uréique dans le sang (BUN) ont été rapportées chez ces patients (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients âgés peuvent présenter un risque accru de déplétion volémique, sont plus fréquemment traités par des diurétiques et présentent souvent une insuffisance rénale. Chez les patients âgés de ≥75 ans, une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général) a été rapportée. Par ailleurs, des diminutions plus importantes du DFGe ont été rapportées chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Les patients âgés peuvent présenter un risque accru de déplétion volémique, sont plus fréquemment traités par des diurétiques et présentent souvent une insuffisance rénale. Chez les patients âgés de ≥75 ans, une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p. ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général) a été rapportée. Par ailleurs, des diminutions plus importantes du DFGe ont été rapportées chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont survenus dans les quatre études cliniques regroupées décrites plus haut, d'une durée de 26 semaines et contrôlées contre placebo (n=2313). Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classes de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont survenus dans les quatre études cliniques regroupées décrites plus haut, d'une durée de 26 semaines et contrôlées contre placebo (n=2313). Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classes de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’acidocétose diabétique ont été observés chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2 tels qu’Invokana (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2 tels qu'Invokana (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une étude en cours, évaluant le risque cardiovasculaire de la canagliflozine chez 4327 patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue ou présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire, les taux d'incidence des fractures osseuses ont été respectivement de 16,3 pour 1000 patients-années d'exposition à Invokana 100 mg, de 16,4 pour 1000 patients-années d'exposition à Invokana 300 mg et de 10,8 pour 1000 patients-années d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100mg/placebo correspondant a été de 1,52 [1,0; 2,3]IC à 95% et le HRcanagliflozine 300mg/placebo de 1,50 [0,99; 2,27]IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale d'environ 5800 patients, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous Invokana par rapport au groupe témoin. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.
• +Dans une étude en cours, évaluant le risque cardiovasculaire de la canagliflozine chez 4327 patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue ou présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire, les taux d'incidence des fractures osseuses ont été respectivement de 16,3 pour 1000 patients-années d'exposition à Invokana 100 mg, de 16,4 pour 1000 patients-années d'exposition à Invokana 300 mg et de 10,8 pour 1000 patients-années d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,52 [1,0; 2,3]IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,50 [0,99; 2,27]IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale d'environ 5800 patients, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous Invokana par rapport au groupe témoin. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.
• -Dans le cadre d’une étude cardiovasculaire en cours incluant 4327 patients présentant un risque connu ou élevé de maladies cardiovasculaires, l’incidence des amputations des membres inférieurs, principalement des orteils, a été respectivement de 7,3, 5,4 et 3,0 pour 1000 patients-années avec une exposition à Invokana 100 mg, à Invokana 300 mg et à un placebo, le déséquilibre étant déjà apparu au cours des 26 premières semaines de traitement. Dans d’autres études portant sur Invokana en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale de 8111 patients diabétiques, aucune différence n’a été observée par rapport aux témoins quant au risque d’amputation des membres inférieurs.
• +Dans le cadre d'une étude cardiovasculaire en cours incluant 4327 patients présentant un risque connu ou élevé de maladies cardiovasculaires, l'incidence des amputations des membres inférieurs, principalement des orteils, a été respectivement de 7,3, 5,4 et 3,0 pour 1000 patients-années avec une exposition à Invokana 100 mg, à Invokana 300 mg et à un placebo, le déséquilibre étant déjà apparu au cours des 26 premières semaines de traitement. Dans d'autres études portant sur Invokana en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale de 8111 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée par rapport aux témoins quant au risque d'amputation des membres inférieurs.
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• -Patients insuffisants rénaux (DFGe<60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min)
• +Patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min)
• -Des effets indésirables qui n’avaient pas été observés au cours des études cliniques ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation d’Invokana. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante: très fréquents ≥1/10 (≥10%), fréquents ≥1/100 et <1/10 (≥1% et <10%), occasionnels ≥1/1000 et <1/100 (≥0,1% et <1%), rares ≥1/10'000 et <1/1000 (≥0,01% et <0,1%), très rares <1/10'000, y compris cas isolés (<0,01%) et fréquence inconnue (ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Réactions indésirables observées dans le cadre de l’utilisation d’Invokana après la commercialisation (fréquence estimée à partir de la fréquence des rapports spontanés)
• +Des effets indésirables qui n'avaient pas été observés au cours des études cliniques ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation d'Invokana. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante: très fréquents ≥1/10 (≥10%), fréquents ≥1/100 et <1/10 (≥1% et <10%), occasionnels ≥1/1000 et <1/100 (≥0,1% et <1%), rares ≥1/10'000 et <1/1000 (≥0,01% et <0,1%), très rares <1/10'000, y compris cas isolés (<0,01%) et fréquence inconnue (ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Réactions indésirables observées dans le cadre de l'utilisation d'Invokana après la commercialisation (fréquence estimée à partir de la fréquence des rapports spontanés)
• -Après l'administration orale de doses uniques et multiples de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2, des diminutions dosedépendantes du RTG et des augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont été observées. Lors d'une valeur initiale de RTG d'environ 13 mmol/l, un abaissement maximal du RTG moyen sur 24 heures à environ 4 mmol/l à 5 mmol/l a été observé à la dose journalière de 300 mg chez les patients atteints de diabète de type 2 dans les études de phase 1, ce qui suggère que le risque d'hypoglycémie induite par le traitement est faible. Chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par 100 mg ou 300 mg de canagliflozine, la diminution du RTG a entraîné une augmentation de l'excrétion urinaire du glucose comprise entre 77 g/jour et 119 g/jour dans toutes les études de phase 1. L'excrétion urinaire du glucose observée correspond à une perte de 308 à 476 kcal/jour. Les diminutions du RTG et les augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont persisté pendant la période de traitement de 26 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2. Après une légère augmentation (le plus souvent <400-500 ml) du volume urinaire quotidien, celui-ci a diminué à nouveau au cours des premiers jours du traitement. La canagliflozine a augmenté de façon transitoire l'excrétion urinaire d'acide urique (augmentation de 19% par rapport à la valeur initiale le premier jour et diminution à 6% le jour 2 et à 1% le jour 13). Ceci s'est accompagné d'une réduction persistante du taux sérique d'acide urique d'environ 20%.
• +Après l'administration orale de doses uniques et multiples de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2, des diminutions dosedépendantes du RTG et des augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont été observées. Lors d'une valeur initiale de RTG d'environ 13 mmol/l, un abaissement maximal du RTG moyen sur 24 heures à environ 4 mmol/l à 5 mmol/l a été observé à la dose journalière de 300 mg chez les patients atteints de diabète de type 2 dans des études de phase 1, ce qui suggère que le risque d'hypoglycémie induite par le traitement est faible. Chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par 100 mg ou 300 mg de canagliflozine, la diminution du RTG a entraîné une augmentation de l'excrétion urinaire du glucose comprise entre 77 g/jour et 119 g/jour dans toutes les études de phase 1. L'excrétion urinaire du glucose observée correspond à une perte de 308 à 476 kcal/jour. Les diminutions du RTG et les augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont persisté pendant la période de traitement de 26 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2. Après une légère augmentation (le plus souvent <400-500 ml) du volume urinaire quotidien, celui-ci a diminué à nouveau au cours des premiers jours du traitement. La canagliflozine a augmenté de façon transitoire l'excrétion urinaire d'acide urique (augmentation de 19% par rapport à la valeur initiale le premier jour et diminution à 6% le jour 2 et à 1% le jour 13). Ceci s'est accompagné d'une réduction persistante du taux sérique d'acide urique d'environ 20%.
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• -La majorité des patients présentant un DFGe initial compris entre 45 et <60 ml min/1,73 m2 a été traité par l'insuline et/ou des sulfonylurées (85% [614/721]). Dans cette analyse des données regroupées, 27,3% des patients sous placebo, 39,8% des patients sous Invokana 100 mg et 41,8% des patients sous Invokana 300 mg ont eu ≥1 hypoglycémie. Le traitement concomitant par l'insuline et/ou des sulfonylurées explique cette incidence accrue d'hypoglycémies (voir «Effets indésirables»).
• +La majorité des patients présentant un DFGe initial compris entre 45 et <60 ml/min/1,73 m2 a été traité par l'insuline et/ou des sulfonylurées (85% [614/721]). Dans cette analyse des données regroupées, 27,3% des patients sous placebo, 39,8% des patients sous Invokana 100 mg et 41,8% des patients sous Invokana 300 mg ont eu ≥1 hypoglycémie. Le traitement concomitant par l'insuline et/ou des sulfonylurées explique cette incidence accrue d'hypoglycémies (voir «Effets indésirables»).
• -Août 2016.
• +Août 2017.