• -Excipients: lactose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifié), Excipiens pro compresso.
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé:
• +lactose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium.
• +Pelliculage:
• +Invokana 100 mg comprimés pelliculés: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol (3350), talc, oxyhydroxyde de fer (III) (E172).
• +Invokana 300 mg comprimés pelliculés: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol (3350), talc.
• -Diabète de type 2
• -Diabète de type 2 chez l'adulte, lorsqu'un régime et une augmentation de l'exercice physique ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant:
• -·en monothérapie chez les patients ne pouvant pas être traités par la metformine,
• -·en association avec la metformine, avec une sulfonylurée (avec ou sans metformine) ou avec l'insuline (avec ou sans metformine), lorsque ces traitements ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant.
• +Invokana est indiqué chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique:
• +·en monothérapie;
• +·en association thérapeutique adjuvante (Add-on) avec d'autres médicaments hypoglycémiants.
• +Voir paragraphe «Efficacité clinique» pour les résultats relatifs aux associations examinées dans le cadre d'études cliniques.
• -Dans le cadre d'études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète de type 2, des cas d'ACD, d'acidocétose, d'acidose métabolique et d'acidose, événements indésirables sévères associés à une hospitalisation, sont survenus chez 0,09% (10/10 687) des sujets traités par Invokana. Depuis la commercialisation, des cas graves d'ACD, dont certains ont mis la vie du patient en danger, ou des cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par des inhibiteurs du SGLT2, y compris Invokana. La multiplication des cas où la glycémie n'était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre d'études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète sucré de type 2, des cas d'ACD, d'acidocétose, d'acidose métabolique et d'acidose, événements indésirables graves associés à une hospitalisation, ont été rapportés pour 0,09% (10/10 687) des sujets traités par Invokana. Depuis la commercialisation, des cas graves d'ACD, dont certains ont mis la vie du patient en danger, ou des cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par des inhibiteurs du SGLT2, y compris Invokana. La multiplication des cas où la glycémie n'était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).
• -Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'emploi chez la femme enceinte.
• -Des troubles minimes du développement des reins et de la maturation fœtale n'ont pas pu être exclus dans les expérimentations animales correspondantes (voir «Données précliniques»). Invokana ne doit pas être administré pendant la grossesse.
• +Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou préexistant) est associé à un risque accru de malformations congénitales et de mortalité périnatale.
• +Il n'existe que des données limitées concernant l'emploi d'Invokana chez la femme enceinte. Des études expérimentales sur des animaux menées avec la canagliflozine administrée seule ainsi qu'avec la metformine ont montré des signes en faveur d'un effet toxique sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Invokana ne doit pas être administré pendant la grossesse. En cas de survenue d'une grossesse, Invokana doit être arrêté.
• -Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles, issues des expérimentations animales, ont montré une excrétion de la canagliflozine dans le lait. On ignore si la canagliflozine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant pas être exclu, il faudra décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'arrêter le traitement par Invokana (voir «Données précliniques»).
• +On ignore si la canagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré que la canagliflozine/ses métabolites passent dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Les données limitées dont on dispose n'excluent pas le risque théorique d'hypoglycémies chez l'enfant allaité. La décision d'arrêter Invokana ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en tenant compte de l'utilité du médicament pour la mère et du risque potentiel pour l'enfant.
• - Invokana + metformine Placebo + metformine (N=183)
• + Invokana + metformine Placebo + metformine (N=183)
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) N/Ac
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,65b (-1,99; -1,32) -2,23b (-2,57; -1,90) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,65b (-1,99; -1,32) -2,23b (-2,57; -1,90) N/Ac
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,12b (-2,73; -1,51) -2,62b (-3,24; -2,01) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,12b (-2,73; -1,51) -2,62b (-3,24; -2,01) N/Ac
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) N/Ac
• +
• +
• - Invokana + metformine et sulfonylurée Placebo + metformine et sulfonylurée (N=156)
• + Invokana + metformine et sulfonylurée Placebo + metformine et sulfonylurée (N=156)
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,71b (-0,90;-0,52) -0,92b (-1,11;-0,73) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,71b (-0,90;-0,52) -0,92b (-1,11;-0,73) N/Ac
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,24b (-1,75; -0,73) -1,92b (-2,43; -1,41) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,24b (-1,75; -0,73) -1,92b (-2,43; -1,41) N/Ac
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,4b (-2,1;-0,7) -2,0b (-2,7;-1,3) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,4b (-2,1;-0,7) -2,0b (-2,7;-1,3) N/Ac
• +
• +
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,65b (-0,73; -0,56) -0,73b (-0,82; -0,65) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,65b (-0,73; -0,56) -0,73b (-0,82; -0,65) N/Ac
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,25b (-1,55; -0,96) -1,61b (-1,90;-1,31) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,25b (-1,55; -0,96) -1,61b (-1,90;-1,31) N/Ac
• -Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 97,5%) -1.9b (-2,2; -1,5) -2.4b (-2,8; -2,0) N/Ac
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 97,5%) -1.9b (-2,2; -1,5) -2.4b (-2,8; -2,0) N/Ac
• +Traitement adjuvant: canagliflozine associée à la metformine et à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4
• +La canagliflozine a été étudiée en traitement adjuvant chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique approprié sous traitement antérieur par la metformine et la sitagliptine et a été dosée conformément au schéma de titration (dose initiale de 100 mg; augmentation à 300 mg après 6 semaines chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant, un DFGe approprié et ayant bien toléré la canagliflozine dosée à 100 mg).
• +Chez ces patients, par rapport au placebo, le contrôle glycémique s'est amélioré (voir tableau 5) après administration de canagliflozine. De plus, par rapport au placebo, la canagliflozine a entraîné une diminution du poids corporel et de la tension artérielle systolique.
• +Tableau 5: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo portant sur la canagliflozine en association avec la metformine et la sitagliptine*
• +Paramètres d'efficacité Placebo + metformine et sitagliptine (N=106) Canagliflozine + metformine et sitagliptine (N=107)
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale (moyenne) 8,38 8,53
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -0,01 -0,91
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,89‡ (-1,19; -0,59)
• +Patients (%) ayant atteint un taux d'HbA1c <7% 12 32§
• +Glycémie à jeun (mg/dl)
• +Valeur initiale (moyenne) 180 186
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -3 -30
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -27‡ (-40; -14)
• +Poids corporel
• +Valeur initiale (moyenne) en kg 89,9 93,8
• +% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -1,6 -3,4
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -1,8‡ (-2,7; -0,9)
• +
• +* Population en intention de traiter (Intent-to-treat-Population)
• +† La moyenne ajustée et l'IC ont été calculés avec un modèle mixte pour mesures répétées
• +‡ p<0,001
• +§ p<0,01
• +
• -Invokana a été comparé au glimépiride en bithérapie (avec la metformine) et à la sitagliptine en trithérapie (avec la metformine et une sulfonylurée) (tableau 5).
• -Tableau 5: Résultats d'efficacité des études contrôlées contre traitement actifa
• +Invokana a été comparé au glimépiride en bithérapie (avec la metformine) et à la sitagliptine en trithérapie (avec la metformine et une sulfonylurée) (tableau 6).
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité des études contrôlées contre traitement actifa
• -Différence par rapport au glimépiride (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,01b (−0,11;0,09) -0,12b (−0,22; −0,02) N/Ac
• +Différence par rapport au glimépiride (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,01b (−0,11;0,09) -0,12b (−0,22; −0,02) N/Ac
• -Différence par rapport au glimépiride (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -5,2d (−5,7; −4,7) -5,7d (−6,2; −5,1) N/Ac
• +Différence par rapport au glimépiride (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -5,2d (−5,7; −4,7) -5,7d (−6,2; −5,1) N/Ac
• +
• +
• -Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,37e (-0,50; -0,25) N/Ac
• +Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,37e (-0,50; -0,25) N/Ac
• -Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,34 (-1,66; -1,01) N/Ac
• +Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,34 (-1,66; -1,01) N/Ac
• -Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,8d (-3,3; -2,2) N/Ac
• +Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,8d (-3,3; -2,2) N/Ac
• +Canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial
• +La canagliflozine a été étudiée en association avec la metformine chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 non préalablement traités chez qui des mesures alimentaires et l'exercice physique n'ont, à eux seuls, pas permis d'obtenir un contrôle glycémique approprié. L'association thérapeutique initiale (canagliflozine à 100 mg et metformine XR ou canagliflozine à 300 mg et metformine XR) était supérieure en termes d'amélioration du taux d'HbA1c par rapport à la canagliflozine en monothérapie (à 100 mg ou 300 mg) et à la metformine en monothérapie (voir tableau 7).
• +Tableau 7: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre principe actif portant sur la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial*
• +Paramètres d'efficacité Metformine XR (N=237) Canagliflozine à 100 mg (N=237) Canagliflozine à 300 mg (N=238) Canagliflozine à 100 mg + metformine XR (N=237) Canagliflozine à 300 mg + metformine XR (N=237)
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale (moyenne) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78
• +Différence par rapport à 100 mg de canagliflozine (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,40‡ (-0,59, -0,21)
• +Différence par rapport à 300 mg de canagliflozine (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,36‡ (-0,56, -0,17)
• +Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,06‡ (-0,26, 0,13) -0,11‡ (-0,31, 0,08) -0,46‡ (-0,66, -0,27) -0,48‡ (-0,67, -0,28)
• +Patients (%) ayant atteint un taux d'HbA1c <7% 43 39 43 50§§ 57§§
• +Poids corporel
• +Valeur initiale (moyenne) en kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5
• +% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2
• +Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,9§§ (-1,6, -0,2) -1,8§ (-2,6, -1,1) -1,4‡ (-2,1, -0,6) -2,1‡ (-2,9, -1,4)
• +
• +* Population en intention de traiter
• +† Moyenne ajustée des moindres carrés (moyenne LS) pour les covariables incluant la valeur initiale et le facteur de stratification
• +‡ p=0,001 ajusté
• +§ p<0,01 ajusté
• +§§ p<0,05 ajusté
• +Les données pharmacodynamiques/toxicologiques issues d'études expérimentales menées chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la canagliflozine/de ses métabolites dans le lait maternel ainsi que des effets pharmacologiques chez la progéniture allaitée des rates et chez les rats juvéniles ayant reçu de la canagliflozine.
• +
• -Avril 2019.
• +Mai 2019.