• -Principe actif: fidaxomicine.
• -Excipients: Butylhydroxytoluolum (E321) comme antioxydant, Excip. pro compr. obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de fidaxomicine.
• +Principes actifs
• +Fidaxomicine
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé (maïs), hydroxypropylcellulose, butylhydroxytoluène (E321), carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium
• +Pelliculage: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 3350, lécithine de soja
• +Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,6 mg
• +
• -Dificlir est indiqué chez l'adulte dans le traitement des diarrhées associées à Clostridium-difficile (DACD) (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
• -Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.
• +Dificlir est indiqué chez les adultes, les enfants et les adolescents à partir de 6 ans pesant au moins 12,5 kg et capables d’avaler des comprimés, dans le traitement des diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
• +Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d’utilisation destinées à empêcher l’augmentation des résistances aux antibiotiques.
• -Posologie
• -Adultes et personnes âgées (≥65 ans)
• +Posologie usuelle
• +Adultes et personnes âgées (≥ 65 ans)
• -Aucune donnée de sécurité, d'efficacité et de pharmacocinétique n'étant disponible chez les enfants, l'utilisation de Dificlir n'est pas recommandée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire. (voir rubrique «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire. (voir rubrique «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Mode d'emploi
• -Dificlir est uniquement destiné à l'administration orale.
• +La dose recommandée chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans pesant au moins 12,5 kg et capables d’avaler des comprimés est de 200 mg (un comprimé) deux fois par jour (une fois toutes les 12 heures) pendant 10 jours (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Altération de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire. (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Mode d’administration
• +Dificlir est destiné à l’administration orale.
• +Les comprimés pelliculés doivent être administrés entiers avec de l’eau.
• +
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants.
• -Des cas de réactions d'hypersensibilité (rash, prurit, angio-œdème, dyspnée) ont été rapportés avec la fidaxomicine depuis la commercialisation. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter le traitement par Dificlir et d'instaurer un traitement approprié. Chez certains patients présentant des réactions d'hypersensibilité, des antécédents d'allergies aux macrolides ont aussi été décrites. Les patients présentant une allergie connue aux macrolides doivent faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler toute réaction d'hypersensibilité.
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P, tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l'amiodarone, n'est pas recommandée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Des cas de réactions d’hypersensibilité (rash, prurit, angiœdème, dyspnée) ont été rapportés avec la fidaxomicine après la commercialisation. En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité sévère, il convient d’arrêter le traitement par Dificlir et d’instaurer un traitement approprié. Chez certains patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité, des antécédents d’allergies aux macrolides ont aussi été décrits. Les patients présentant une allergie connue aux macrolides doivent faire l’objet d’une surveillance particulière afin de déceler toute réaction d’hypersensibilité.
• +L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp) tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l’amiodarone est déconseillée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Dans les deux essais cliniques menés chez des patients atteints de DACD, 47,9% (479/999) des patients (population per protocol) avaient ≥65 ans et 27,5% (275/999) des patients ont été traités simultanément par d'autres antibiotiques pendant la période de l'étude. Au début de l'étude, 24% des patients remplissaient au moins l'un des trois critères suivants, permettant d'évaluer le degré de sévérité: température corporelle >38,5 °C, nombre de leucocytes >15'000 ou créatininémie ≥1,5 mg/dl. Les patients qui présentaient une colite fulminante, une DACD potentiellement fatale ou un mégacôlon toxique et les patients ayant présenté plusieurs épisodes de DACD (définis par la survenue de plus d'un épisode au cours des 3 mois précédents) ont été exclus de ces études.
• +Au cours des deux essais cliniques menés chez des patients atteints de DACD, 47,9 % (479/999) des patients (population per protocole) étaient âgés de 65 ans et plus et 27,5 % (275/999) des patients ont reçu des traitements antibiotiques concomitants pendant la durée de l’étude. À l’inclusion, 24 % des patients remplissaient au moins un des trois critères qui permettent d’évaluer la sévérité de la maladie: température corporelle > 38,5°C, taux de leucocytes >15 000 ou créatinine ≥ 1,5 mg/dl. Les patients présentant une colite fulminante, une DACD engageant le pronostic vital ou un mégacôlon toxique et ceux ayant des épisodes multiples de DACD (définis comme plus d’un épisode antérieur au cours des 3 mois précédents) ont été exclus de ces études.
• +Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -La fidaxomicine est un substrat de la P-gp et éventuellement un inhibiteur léger à modéré de la P-gp intestinale.
• -L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine A, un inhibiteur de la P-gp, et d'une dose unique de Dificlir chez des volontaires sains a augmenté la Cmax et l'AUC de la fidaxomicine respectivement d'un facteur 4 et 2 et la Cmax et l'AUC de son principal métabolite actif, le OP-1118, d'un facteur 9,5 et 4. La pertinence clinique de cette exposition accrue n'étant pas connue, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp, tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l'amiodarone, n'est pas recommandée.
• -Dificlir (200 mg deux fois par jour) a eu une influence faible, mais cliniquement non significative, sur l'exposition à la digoxine. Toutefois, un effet plus important sur des substrats de la P-gp qui présentent une biodisponibilité plus faible et une sensibilité plus forte à l'inhibition de la P-gp intestinale, tels que le dabigatran étéxilate, ne peut pas être exclu.
• -Grossesse, allaitement
• +La fidaxomicine est un substrat de la P-gp et peut être un inhibiteur faible à modéré de la P-gp intestinale.
• +L’administration concomitante de doses uniques de ciclosporine A, un inhibiteur de la P-gp, et de Dificlir chez des sujets sains augmente la Cmax et l’ASC de la fidaxomicine respectivement de 4 et 2 fois et la Cmax et l’ASC du métabolite actif principal OP-1118 respectivement de 9,5 et 4 fois. Sans pouvoir conclure sur la pertinence clinique de cette augmentation d’exposition, l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la P-gp, tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l’amiodarone est déconseillée.
• +Dificlir (200 mg deux fois par jour) a présenté un faible effet, mais sans pertinence clinique, sur l’exposition à la digoxine. Cependant, un effet plus important sur des substrats de la P-gp présentant une biodisponibilité plus faible, plus sensible à l’inhibition de la P-gp intestinale, tels que le dabigatran etexilate, ne peut pas être exclu.
• +Enfants et adolescents
• +Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• +Grossesse, Allaitement
• -Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la fidaxomicine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet délétère direct ou indirect sur la reproduction. Par mesure de précaution, l'utilisation de Dificlir doit être évitée pendant la grossesse.
• +À ce jour, il n’existe pas de données concernant l’utilisation de la fidaxomicine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, l’utilisation de Dificlir doit être évitée pendant la grossesse.
• -On ignore si la fidaxomicine/ses métabolites passent dans le lait maternel. Bien qu'il y ait tout lieu de penser que la fidaxomicine n'a pas d'effets sur le nouveau-né/enfant allaité, car l'exposition systémique à la fidaxomicine est faible, un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir/d'interrompre le traitement par Dificlir, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• +On ignore si la fidaxomicine/ses métabolites passent dans le lait maternel. Bien qu’aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités ne soit attendu dans la mesure où l’exposition systémique à la fidaxomicine est faible, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/d’exclure le traitement par Dificlir en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• -En raison des éventuels effets indésirables (sensation de vertiges), Dificlir peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +En raison des éventuels effets indésirables (sensation de vertige), Dificlir peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• -Le profil de sécurité de Dificlir repose sur les données de 564 patients atteints de DACD et traités par la fidaxomicine dans le cadre des études de phase 3.
• -Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents ont été les vomissements (1,2%), les nausées (2,7%) et la constipation (1,2%).
• -Résumé des effets indésirables
• -Les effets indésirables survenus lors de l'administration deux fois par jour de fidaxomicine dans le cadre du traitement des diarrhées associées à Clostridium difficile, et rapportés chez au moins deux patients, sont énumérés par classe de systèmes d'organes.
• -La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de sévérité.
• +Le profil de sécurité de Dificlir repose sur les données de 564 patients atteints de DACD et traités par la fidaxomicine dans le cadre des études de phase III.
• +Les effets secondaires liés au traitement les plus fréquents étaient les vomissements (1,2 %), les nausées (2,7 %) et la constipation (1,2 %).
• +Les effets indésirables étant survenus avec la fidaxomicine administrée en deux prises par jour dans le cadre du traitement des diarrhées associées à Clostridioides difficile et rapportés chez au moins deux patients, sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥ 1/10); «fréquent» (≥ 1/100 à < 1/10); «occasionnel» (≥ 1/1000 à < 1/100); «rare» (≥ 1/10 000 à < 1/1000); «très rare» (< 1/10 000); «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Occasionnels: diminution de l'appétit.
• -Système nerveux
• -Occasionnels: sensation de vertiges, céphalées, troubles du goût.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: vomissements, nausées, constipation.
• -Occasionnels: sensation de réplétion, flatulence, sécheresse buccale.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Occasionnels: élévation de l'alanine aminotransférase.
• -Troubles cutanés
• -Occasionnels: réaction d'hypersensibilité (rash, prurit).
• -Effets indésirables signalés après la commercialisation
• -D'autres réactions d'hypersensibilité (angio-œdème, dyspnée) ont été décrites après la commercialisation.
• +Occasionnel: diminution de l’appétit
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnel: sensation de vertige, céphalées, dysgueusie
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: vomissements, nausées, constipation
• +Occasionnel: sensation de réplétion, flatulences, sécheresse buccale
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnel: élévation de l’alanine-aminotransférase
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: réaction d’hypersensibilité (rash, prurit)
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +D’autres réactions d’hypersensibilité (angiœdème, dyspnée) ont été décrites après la commercialisation.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l’efficacité de la fidaxomicine ont été évaluées chez respectivement 40 et 29 patients des groupes d’âge 6 à < 12 ans et 12 à < 18 ans. Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets secondaires chez les enfants soient les mêmes que chez les adultes. En plus des effets secondaires énumérés ci-dessus, deux cas d’urticaire ont été rapportés.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Aucun cas de surdosage aigu n'a été rapporté.
• +Aucun cas de surdosage aigu n’a été rapporté.
• -Code ATC: A07AA12
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -La fidaxomicine est un antibiotique de la classe des macrocycliques.
• -La fidaxomicine est bactéricide et inhibe la synthèse de l'ARN par l'ARN polymérase bactérienne. Elle interfère avec l'ARN polymérase sur un site distinct de celui des rifamycines. L'inhibition de l'ARN polymérase des Clostridia apparaît à une concentration 20 fois inférieure à celle permettant l'inhibition de l'enzyme correspondant d'E. coli (1 μM vs. 20 μM). Cela explique en partie la spécificité significative de l'activité de la fidaxomicine. Il a été montré que la fidaxomicine inhibe la sporulation de C. difficile in vitro.
• +Code ATC
• +A07AA12
• +Mécanisme d’action
• +La fidaxomicine est un antibiotique appartenant à la classe des antibactériens macrocycliques.
• +Pharmacodynamique
• +La fidaxomicine est bactéricide et inhibe la synthèse de l’ARN par l’ARN polymérase bactérienne. Elle interfère avec l’ARN polymérase sur un site distinct de celui des rifamycines. L’inhibition de l’ARN polymérase clostridiale se produit à une concentration 20 fois inférieure à celle nécessaire pour l’inhibition de l’enzyme d’E. coli (1 µM versus 20 µM), ce qui explique en partie la spécificité importante de l’activité de la fidaxomicine. La fidaxomicine inhibe la sporulation de C. difficile in vitro.
• -La fidaxomicine est un médicament d'action locale. Comme il s'agit d'un médicament topique, le rapport PK/PD systémique ne peut pas être déterminé; des données in vitro montrent cependant que la fidaxomicine exerce une activité bactéricide temps-dépendante et que le temps au-dessus de la CMI est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité clinique.
• -Concentrations critiques (Breakpoints)
• -La fidaxomicine est un médicament d'action topique qui ne peut pas être utilisé pour traiter des infections systémiques. La détermination de concentrations critiques cliniques n'est donc pas pertinente. Pour la fidaxomicine et C. difficile, la valeur du seuil épidémiologique qui sépare la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise est ≥1,0 mg/l.
• -Spectre d'activité antimicrobienne
• -La fidaxomicine est un antibiotique à spectre antibactérien étroit et a une activité bactéricide contre C. difficile. La fidaxomicine a une CMI90 de 0,25 mg/l et son principal métabolite, l'OP-1118, une CMI90 de 8 mg/l vis-à-vis de C. difficile. De par leur nature, les bactéries à Gram négatif ne sont pas sensibles à la fidaxomicine.
• +La fidaxomicine étant un médicament d’action locale, le rapport PK/PD systémique ne peut pas être établi; cependant, les données in vitro montrent que la fidaxomicine exerce une activité bactéricide temps-dépendante et suggèrent que la valeur du temps > CMI pourrait être le paramètre le plus prédictif de l’efficacité clinique.
• +Concentrations critiques
• +La fidaxomicine est un médicament d’action locale qui ne peut pas être utilisé pour traiter les infections systémiques; la détermination d’une concentration critique clinique n’est donc pas pertinente. Pour le couple fidaxomicine-C. difficile, la valeur du seuil épidémiologique qui sépare la population sauvage des isolats présentant une résistance acquise, est ≥ 1,0 mg/l.
• +Spectre d’activité antimicrobienne
• +La fidaxomicine est un antibiotique à spectre antimicrobien étroit qui présente une activité bactéricide sur C. difficile. Les CMI90 de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l’OP-1118, pour C. difficile sont respectivement de 0,25 mg/l et 8 mg/l. La fidaxomicine n’a pas d’activité intrinsèque sur les bactéries à Gram négatif.
• -Des études ont montré que le traitement par la fidaxomicine n'a aucune influence sur les concentrations de Bacteroides dans les selles de patients atteints de DACD.
• -Mécanismes de résistance
• -Aucun élément transmissible conférant une résistance à la fidaxomicine n'est connu. En outre, aucune résistance croisée avec d'autres classes d'antibiotiques incluant les bêtalactamines, les macrolides, le métronidazole, les quinolones, la rifampicine et la vancomycine, n'a été identifiée. Des mutations spécifiques de l'ARN polymérase sont associées à une diminution de la sensibilité à la fidaxomicine.
• -Efficacité clinique et sécurité
• -Dans les études cliniques pivots, la fidaxomicine (200 mg 2× par jour pendant 10 jours) a été comparée à la vancomycine (125 mg 4× par jour pendant 10 jours) chez des patients présentant une diarrhée associée à Clostridium difficile avérée. Le principal critère d'évaluation était la guérison clinique. L'analyse des taux de guérison montre la non-infériorité de la fidaxomicine (91.89% de guérison avec un IC à 95% de [-89.02%, 94.07%]) par rapport à la vancomycine (90.15% de guérison avec un IC à 95% de [87.20%, 92.49%] dans la sous-population per protocol. Un des critères d'évaluation secondaires était le taux de récidives. Le taux de récidives (y compris de rechutes) a été significativement plus faible sous fidaxomicine que sous vancomycine (14.1% versus 26.0% avec un IC à 95% de [-16.8%, -6.8%]. Toutefois ces études n'étaient pas conçues de manière prospective pour démontrer la prévention d'une réinfection.
• -Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique moyenne à grave, d'une insuffisance rénale et d'une infection fulgurante ou mortelle à C. difficile
• -Les données de 576 patients ayant suivi un traitement à la fidaxomicine pour une ICD (infection à Clostridium difficile) (590 épisodes de traitement) ont été évaluées dans le cadre d'une étude rétrospective non interventionnelle dont le but était de collecter des données au sujet de l'utilisation de fidaxomicine dans une situation clinique de routine. Les maladies (comorbides) présentement définies d' intérêt médical particulier (medical conditions of specific interest, MCSI) étaient des insuffisances hépatiques moyennes ou graves (50 patients), des insuffisances rénales graves (104 patients) et des ICD fulgurantes ou mortelles d'après l'évaluation clinique du médecin investigateur (87 patients). L'efficacité du traitement à la fidaxomicine, définie en pourcentage d'épisodes ICD avec rémission des diarrhées, s'élevait à 83,3% chez les patients ne souffrant pas de l'une des maladies considérées, 78,7% chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique comorbide moyenne ou grave, 68% chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale comorbide grave et 67,5% chez les patients souffrant d'une ICD fulgurante ou mortelle. La diarrhée récidivait dans les 30 jours suivant la fin du traitement à la fidaxomicine pour 18,8% d'épisodes de traitement de la population totale. La part de récidives était similaire chez les patients avec et sans MCSI, à l'exception des épisodes de traitement d'une ICD fulgurante pour lesquels ladite part était légèrement plus faible (13,9%). L'évaluation des incidences sur la mortalité ainsi que les données des ECG et du laboratoire n'ont démontré aucun risque supplémentaire pour la sécurité des patients souffrant des maladies considérées par rapport aux patients qui n'étaient atteints par aucune de ces maladies.
• -Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d'une maladie inflammatoire de l'intestin (MII)
• -La Cp dans le plasma de la fidaxomicine et de son métabolite primaire OP-1118 a été analysée chez 25 patients ICD souffrant d'une MII (14 patients souffrant de la maladie de Crohn et 11 d'une colite ulcéreuse) dans le cadre d'une étude ouverte simple-bras. Les concentrations plasmatiques maximales de la fidaxomicine et de l'OP-1118 chez ces patients ICD souffrant d'une MII étaient comprises dans la plage de concentration des valeurs mesurées qui avaient été trouvées dans les études réalisées avec des patients ICD sans MII (voir le paragraphe Pharmacocinétique). Une réponse clinique de l'ICD à la suite du traitement à la fidaxomicine (jour 12) a été constatée chez 20 patients sur 25 (80%). Parmi les 20 patients dont l'ICD a présenté une réponse clinique au jour 12, 3 ont subi une récidive, 2 patients jusqu'au jour 40 et 3 patients jusqu'au jour 180. Les effets indésirables signalés chez les patients ICD souffrant d'une MII étaient comparables à ceux des études passées avec des patients ICD sans MII. La plupart des EI étaient d'une gravité faible ou moyenne et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement à la fidaxomicine. Aucun décès n'a été rapporté et aucun risque supplémentaire n'a été constaté pour la sécurité de la population étudiée.
• -29 patients souffrant d'une MII comorbide ont été inclus dans une étude rétrospective, non interventionnelle dont le but était de collecter des données au sujet de l'utilisation de fidaxomicine dans une situation clinique de routine. L'efficacité du traitement à la fidaxomicine, définie en pourcentage d'épisodes ICD avec rémission des diarrhées, s'élevait à 81,8% chez les patients ICD souffrant d'une MII, et à 83,3% chez les patients ICD ne souffrant pas de l'une des maladies sur lesquelles se portait l'intérêt. La diarrhée récidivait dans les 30 jours suivant la fin du traitement à la fidaxomicine dans 19,0% des épisodes de traitement chez les patients MII, contre 18,8% pour la population totale. L'évaluation des incidences sur la mortalité ainsi que les données des ECG et du laboratoire n'ont démontré aucun risque supplémentaire pour la sécurité des patients souffrant d'une MII par rapport aux patients qui n'étaient atteints par aucune maladie considéra.
• +Des études ont montré que le traitement par la fidaxomicine n’a pas d’impact sur les concentrations fécales des Bacteroides chez les patients présentant une DACD.
• +Mécanisme de résistance
• +Aucun élément transférable conférant une résistance à la fidaxomicine n’a encore été décrit. De plus, aucune résistance croisée n’a été identifiée avec les autres classes d’antibiotiques incluant les bêta-lactamines, les macrolides, le métronidazole, les quinolones, la rifampicine et la vancomycine. Des mutations spécifiques de l’ARN polymérase sont associées à une diminution de la sensibilité à la fidaxomicine.
• +Efficacité clinique
• +Dans les études cliniques pivots, la fidaxomicine (200 mg 2 × par jour pendant 10 jours) a été comparée à la vancomycine (125 mg 4 × par jour pendant 10 jours) chez des patients présentant une diarrhée associée à Clostridioides difficile avérée. Le critère d’évaluation principal était la guérison clinique. L’analyse des taux de guérison montre la non-infériorité de la fidaxomicine (91,89 % de guérison avec un IC à 95 % de [-89,02 %, 94,07 %]) par rapport à la vancomycine (90,15 % de guérison avec un IC à 95 % de [87,20 %, 92,49 %] dans la sous-population per protocole. Un des critères d’évaluation secondaires était le taux de récurrence. Le taux de récurrences (y compris les rechutes) était significativement plus bas sous fidaxomicine que sous vancomycine (14,1 % versus 26,0 % avec un IC à 95 % de [-16,8 %, -6,8 %]. Toutefois, ces études n’étaient pas conçues de manière prospective pour démontrer la prévention d’une réinfection.
• +Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée à sévère, d’une insuffisance rénale sévère et d’une infection à C. difficile fulminante ou engageant le pronostic vital
• +Les données de 576 patients ayant été traités par la fidaxomicine pour une ICD (infection à Clostridioides difficile) (590 épisodes de traitement) ont été évaluées dans le cadre d’une étude rétrospective non interventionnelle dont le but était de collecter des données concernant l’utilisation de la fidaxomicine dans une situation clinique de routine. Les maladies (comorbides) présentement définies d’intérêt médical particulier (medical conditions of specific interest, MCSI) étaient l’insuffisance hépatique modérée ou sévère (50 patients), l’insuffisance rénale sévère (104 patients) et l’ICD fulminante ou engageant le pronostic vital d’après l’évaluation clinique du médecin investigateur (87 patients). L’efficacité du traitement par la fidaxomicine, définie en pourcentage d’épisodes ICD avec rémission des diarrhées, était de 83,3 % chez les patients ne souffrant pas de l’une des maladies d’intérêt médical particulier, 78,7 % chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique comorbide modérée ou sévère, 68 % chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale comorbide sévère et 67,5 % chez les patients souffrant d’une ICD fulminante ou engageant le pronostic vital. La diarrhée avait récidivé dans les 30 jours suivant la fin du traitement par la fidaxomicine pour 18,8 % des épisodes de traitement dans la population totale. La part de récidives était comparable chez les patients avec et sans MCSI, à l’exception des épisodes de traitement d’une ICD fulminante pour lesquels ladite part était légèrement plus faible (13,9 %). L’évaluation des incidences de la mortalité, des données des ECG et des données de laboratoire n’ont démontré aucun risque supplémentaire en termes de sécurité chez les patients souffrant d’une maladie d’intérêt particulier par rapport aux patients qui n’étaient atteints d’aucune de ces maladies.
• +Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI)
• +La Cp dans le plasma de la fidaxomicine et de son métabolite principal, l’OP-1118, a été analysée chez 25 patients présentant une ICD avec une MICI (14 patients souffrant de la maladie de Crohn et 11 d’une colite ulcéreuse) dans le cadre d’une étude menée en ouvert avec un seul bras de traitement. Les concentrations plasmatiques maximales de la fidaxomicine et de l’OP-1118 chez ces patients présentant une ICD avec une MICI étaient comprises dans la plage de concentration des valeurs mesurées qui avaient été observées dans les études réalisées avec des patients présentant une ICD sans MICI (voir rubrique Pharmacocinétique). Une réponse clinique après le traitement par la fidaxomicine (jour 12) a été rapportée chez 20 patients sur 25 (80 %). Parmi les 20 patients ayant présenté une réponse clinique au jour 12, 3 ont subi une récidive, 2 patients jusqu’au jour 40 et 3 patients jusqu’au jour 180. Les effets indésirables signalés chez les patients présentant une ICD avec une MICI étaient comparables à ceux des études antérieures avec des patients présentant une ICD sans MICI. La plupart des EI étaient de sévérité légère ou modérée et aucun n’a entraîné l’arrêt du traitement par la fidaxomicine. Aucun décès n’a été rapporté et aucun risque supplémentaire en termes de sécurité n’a été constaté dans la population étudiée.
• +29 patients présentant une MICI comorbide ont été inclus dans une étude rétrospective, non interventionnelle dont le but était de collecter des données concernant l’utilisation de la fidaxomicine dans une situation clinique de routine. L’efficacité du traitement par la fidaxomicine, définie en pourcentage d’épisodes ICD avec rémission des diarrhées, était de 81,8 % chez les patients présentant une ICD avec une MICI, et de 83,3 % chez les patients présentant une ICD ne souffrant pas d’une maladie d’intérêt médical. La diarrhée avait récidivé dans les 30 jours suivant la fin du traitement par la fidaxomicine pour 19,0 % des épisodes de traitement chez les patients présentant une MICI, contre 18,8 % dans la population totale. L’évaluation des incidences de la mortalité, des données des ECG et des données de laboratoire n’ont démontré aucun risque supplémentaire en termes de sécurité chez les patients souffrant d’une MICI par rapport aux patients qui n’étaient atteints d’aucune maladie d’intérêt médical.
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l’efficacité de la fidaxomicine dans le traitement de l’ICD chez des enfants et des adolescents de 6 ans à moins de 18 ans ont été évaluées dans une étude multicentrique, en aveugle pour le médecin investigateur, randomisée, menée en groupes parallèles, dans laquelle les patients ont été randomisés soit dans le bras fidaxomicine soit dans le bras vancomycine selon un ratio 2:1. Au total, 40 et 29 patients ont été randomisés respectivement dans les groupes d’âge 6 ans à < 12 ans et 12 ans à < 18 ans. La réponse clinique confirmée 2 jours après la fin du traitement dans le groupe d’âge de 6 à < 12 ans était de 88,5 % dans le groupe fidaxomicine et de 50,0 % dans le groupe vancomycine (avec respectivement une différence de 38,5 % et un IC à 95 % pour la différence de [5,1 %, 71,8 %]), et dans le groupe d’âge 12 à < 18 ans de 75,0 % contre 62,5 % (avec une différence de 12,5 % et un IC à 95 % pour la différence de [-26,0 %, 51,0 %]), la différence n’étant pas statistiquement significative dans les deux groupes d’âge. Le taux de récurrences 30 jours après la fin du traitement était numériquement plus bas avec la fidaxomicine dans les deux groupes d’âge (6 à < 12 ans: 8,7 % contre 20,0 %, et 12 à < 18 ans: 13,3 % contre 40,0 %), mais la différence n’est pas statistiquement significative. Les deux traitements présentaient un profil de sécurité similaire.
• -La biodisponibilité chez l'être humain est inconnue. Après administration de 200 mg de fidaxomicine à des adultes sains, la Cmax a été d'environ 9,88 ng/ml et l'AUC0-t de 69,5 ng × h/ml avec un Tmax de 1,75 heure. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fidaxomicine et de son principal métabolite OP-1118 ont tendance à être 2 à 6 fois plus élevées chez les patients atteints d'une DACD que chez les adultes sains. Après administration de 200 mg de fidaxomicine toutes les 12 heures pendant 10 jours, l'accumulation de la fidaxomicine ou de l'OP-1118 dans le plasma a été très limitée.
• -Après un repas riche en graisses, les Cmax plasmatiques de la fidaxomicine et de l'OP-1118 ont été respectivement 22% et 33% inférieures à celles observées lors d'une administration à jeun, toutefois l'importance de l'exposition (AUC0-t) a été équivalente.
• -La fidaxomicine et son métabolite OP-1118 sont des substrats de la P-gp.
• +La biodisponibilité chez l’homme est inconnue. Après administration de 200 mg de fidaxomicine chez des adultes sains, la Cmax est d’environ 9,88 ng/ml et l’ASC0 -t de 69,5 ng.h/ml avec un Tmax de 1,75 heure. Chez les patients présentant une DACD, les pics moyens de concentrations plasmatiques de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l’OP-1118, ont tendance à être 2 à 6 fois plus élevés que chez les adultes sains. L’accumulation de la fidaxomicine ou de l’OP-1118 dans le plasma après l’administration de 200 mg de fidaxomicine toutes les 12 heures pendant 10 jours, était très limitée.
• +Les Cmax plasmatiques de la fidaxomicine et de l’OP-1118 ont été inférieures de 22 % et 33 % après l’administration avec un repas à haute teneur en graisses par rapport à une administration à jeun, mais l’exposition (ASC0-t) a été équivalente.
• +La fidaxomicine et le métabolite OP-1118 sont des substrats de la P-gp.
• -Du fait de la résorption très limitée de la fidaxomicine, le volume de distribution est inconnu chez l'être humain.
• +Du fait de la résorption très limitée de la fidaxomicine, le volume de distribution chez l’homme est inconnu.
• -Du fait de la résorption systémique faible de la fidaxomicine, aucun examen approfondi des métabolites plasmatiques n'a été réalisé. Un métabolite principal, l'OP-1118, est formé par hydrolyse de l'ester isobutyryle. Les études sur le métabolisme in vitro ont montré que la formation d'OP-1118 est indépendante des enzymes du CYP450. Ce métabolite présente également une activité antibiotique (voir «Propriétés/Effets»).
• -La fidaxomicine n'a aucun effet inducteur ou inhibiteur sur les enzymes du CYP450 in vitro.
• +Aucune analyse approfondie des métabolites dans le plasma n’a été réalisée en raison des niveaux faibles d’absorption systémique de la fidaxomicine. Un métabolite principal, l’OP-1118, est formé par hydrolyse de l’ester d’isobutyryle. Les études de métabolisme in vitro ont montré que la formation d’OP-1118 est indépendante des enzymes du CYP450. Ce métabolite possède également une activité antimicrobienne (voir «Propriétés/Effets»).
• +La fidaxomicine n’exerce aucune activité inductrice ou inhibitrice sur les enzymes du CYP450 in vitro.
• -Après administration unique de 200 mg de fidaxomicine, la majorité de la dose administrée (plus de 92%) a été retrouvée dans les fèces sous forme de fidaxomicine ou de son métabolite OP-1118 (66%). Les principales voies d'élimination de la fidaxomicine disponible au niveau systémique ne sont pas décrites. L'élimination urinaire est négligeable (<1%). Chez l'être humain, la fidaxomicine n'a pas été détectable dans l'urine et l'OP-1118 n'a été retrouvé qu'à de très faibles concentrations. La demi-vie de la fidaxomicine est d'environ 8-10 h.
• +Après une dose unique de 200 mg de fidaxomicine, la majorité de la dose administrée (plus de 92 %) se retrouve dans les fèces sous forme de fidaxomicine ou de son métabolite OP-1118 (66 %). Les principales voies d’élimination de la fidaxomicine disponible au niveau systémique n’ont pas été caractérisées. L’élimination dans les urines est négligeable (moins de 1 %). La fidaxomicine n’est pas détectable dans les urines humaines et l’OP-1118 n’est retrouvé qu’en très faibles quantités. La demi-vie de la fidaxomicine est d’environ 8 à 10 h.
• -Les concentrations plasmatiques semblent être plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans). Les concentrations de fidaxomicine et d'OP-1118 étaient environ deux fois plus élevées chez les patients ≥65 ans que chez les patients <65 ans. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• -Maladie inflammatoire de l'intestin
• -Les données collectées au cours d'une étude ouverte simple-bras réalisée auprès de patients ICD souffrant d'une maladie inflammatoire concomitante de l'intestin (MII) ne montraient aucune différence au niveau des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine et de son métabolite primaire OP-1118 chez les patients avec et sans MII. Les taux plasmatiques maximaux de la fidaxomicine et de l'OP-1118 chez les patients ICD souffrant d'une MII concomitante étaient compris dans la plage de concentration qui avait été trouvée chez les patients ICD sans MII.
• -Insuffisants hépatiques
• -Des données limitées recueillies dans le cadre des études de phase 3 chez des patients ayant des antécédents de cirrhose hépatique chronique active montrent que les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 sont environ 2 à 3 fois plus élevées chez ces patients que chez les patients non cirrhotiques.
• -Insuffisants rénaux
• -Des données limitées chez des patients ne montrent aucune différence cliniquement significative des concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 entre les patients insuffisants rénaux (clearance de la créatinine <50 ml/min) et les patients ayant une fonction rénale normale (clearance de la créatinine ≥50 ml/min).
• -Sexe, poids corporel et appartenance ethnique
• -Selon des données limitées, le sexe, le poids corporel et l'appartenance ethnique n'ont aucune influence majeure sur les concentrations plasmatiques de fidaxomicine ou d'OP-1118.
• +Les concentrations plasmatiques semblent être plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans). Les concentrations de fidaxomicine et d’OP-1118 étaient environ 2 fois plus élevées chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez ceux de moins de 65 ans. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Maladie inflammatoire chronique de l’intestin
• +Les données issues d’une étude menée en ouvert avec un seul bras de traitement chez des patients présentant une ICD avec une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) concomitante n’ont pas révélé de différence majeure dans les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et de son principal métabolite, l’OP-1118, chez les patients avec une MICI en comparaison à celles de patients sans MICI. Les concentrations plasmatiques maximales de fidaxomicine et de l’OP-1118 chez les patients présentant une ICD avec une MICI concomitante ont été comprises dans l’intervalle des concentrations retrouvées chez des patients présentant une ICD sans MICI.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des données limitées chez des patients présentant une cirrhose hépatique chronique inclus dans les études de phase III ont montré que les concentrations plasmatiques médianes de fidaxomicine et d’OP-1118 peuvent être environ 2 et 3 fois plus élevées respectivement que chez les patients non cirrhotiques.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des données limitées ne suggèrent aucune différence cliniquement significative des concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d’OP-1118 entre les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min).
• +Enfants et adolescents
• +Après administration de comprimés pelliculés, la concentration plasmatique moyenne (écart-type) chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à moins de 18 ans était de 48,53 (69,85) ng/ml et de 143,63 (286,31) ng/ml respectivement pour la fidaxomicine et son principal métabolite, l’OP-1118, entre 1 et 5 heures après l’administration.
• +Polymorphismes génétique
• +sDes données limitées suggèrent que le sexe, le poids corporel et le groupe ethnique n’ont pas d’influence majeure sur la concentration plasmatique de fidaxomicine et d’OP-1118.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité de la reproduction n'ont pas permis d'identifier de risque particulier pour l'être humain.
• -Les paramètres de reproduction et de fertilité de rats traités par des doses de fidaxomicine allant jusqu'à 6,3 mg/kg/jour (i.v.) n'ont pas montré de différences statistiquement significatives.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Les études d’embryo-fœtotoxicité et de fertilité n’ont pas montré de différences statistiquement significatives chez des rats traités avec la fidaxomicine par voie intraveineuse jusqu’à la dose de 6,3 mg/kg/jour.
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Aucune toxicité d’organes cibles n’a été observée chez les animaux juvéniles, et aucun risque potentiel pour les enfants et les adolescents n’a été observé dans les études précliniques.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Conserver à température ambiante (15-25°C).
• -62957 (Swissmedic).
• +62957 (Swissmedic)
• -Juillet 2018.
• +Décembre 2024