• -Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Tybost n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min au début du traitement. Le traitement par Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 ml/min, dans le cadre d'un traitement à base d'emtricitabine, de lamivudine, de fumarate de ténofovir disoproxil ou d'adéfovir, car en dessous de 50 ml/min, la dose de ces médicaments doit être adaptée et que de telles adaptations posologiques n'ont pas été évaluées en association avec Tybost (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Le traitement par Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 ml/min, dans le cadre d'un traitement à base d'emtricitabine, de lamivudine, de fumarate de ténofovir disoproxil ou d'adéfovir, car en dessous de 50 ml/min, la dose de ces médicaments doit être adaptée et que de telles adaptations posologiques n'ont pas été évaluées en association avec Tybost (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -·anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne
• +·anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne
• +·antagonistes du récepteur de l’endothéline: bosentan
• +
• -·inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
• -·sédatifs/hypnotiques: midazolam par voie orale, triazolam
• +·inhibiteurs directs oraux de la thrombine: dabigatran
• +·inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et vardénafil
• +·sédatifs/hypnotiques: midazolam par voie orale, triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam
• +·glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone
• +La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. propionate de fluticasone ou d’autres corticostéroïdes administrés en inhalation ou par voie nasale), peut accroître le risque de développement d’effets systémiques des corticostéroïdes tels qu’un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne. Le risque d’insuffisance corticosurrénalienne aiguë/de défaillance surrénale à l’arrêt du traitement concomitant de Tybost et de ces corticostéroïdes peut également être élevé.
• +La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque; auquel cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d’effets systémiques des corticoïdes. D’autres corticostéroïdes, dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple le béclométhasone en utilisation intranasale ou inhalation, doivent être considérés en particulier lors d’une utilisation prolongée (voir «Interactions»).
• -En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur CYP3A, Tybost ne doit pas être coadministré avec des médicaments ou traitements contenant du ritonavir.
• -Tybost ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments contenant du cobicistat (comme le comprimé de l'association fixe elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir disoproxil).
• +En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur CYP3A, Tybost ne doit pas être coadministré avec d’autres médicaments contenant du cobicistat ou avec du ritonavir.
• -Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux, y compris l'atazanavir ou le darunavir potentialisé (boosté) par Tybost, ne préviennent pas le risque de transmission du virus VIH par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
• +Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux, y compris l'atazanavir ou le darunavir, potentialisés (boostés) par Tybost, ne préviennent pas le risque de transmission du virus VIH par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
• -Les médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP3A et fortement soumis à l'effet de premier passage semblent être les plus sujets à d'importantes augmentations de l'exposition lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de Tybost avec des médicaments tels que l'alfuzosine, l'amiodarone, la quinidine, la dihydroergotamine, l'ergométrine, l'ergotamine, le cisapride, la lovastatine, la simvastatine, le pimozide, le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), le midazolam par voie orale et le triazolam, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Les médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP3A et fortement soumis à l'effet de premier passage semblent être les plus sujets à d'importantes augmentations de l'exposition lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de Tybost avec des médicaments tels que l'alfuzosine, l'amiodarone, la quinidine, la dihydroergotamine, l'ergométrine, l'ergotamine, le cisapride, la lovastatine, la simvastatine, le pimozide, le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), le vardénafil, le midazolam par voie orale, le triazolam, le clorazépate, le diazépam, le flurazépam, la dexaméthasone, le dabigatran et le bosentan, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -La coadministration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés ou faibles du CYP3A peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres l'étravirine, l'éfavirenz, la névirapine, le modafinil, l'oxcarbazépine, la dexaméthasone, le bocéprévir, le télaprévir et le bosentan (voir tableau 2).
• +La coadministration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés ou faibles du CYP3A peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres l'étravirine, l'éfavirenz, la névirapine, le modafinil, l'oxcarbazépine et le bocéprévir (voir tableau 2).
• -Didanosine Les interactions n'ont pas été étudiées.↔ Didanosine↔ Cobicistat La coadministration de didanosine sous forme de comprimés tamponnés devrait provoquer une baisse de la concentration plasmatique de l'atazanavir. Lors de la coadministration avec la didanosine, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.Lors de la coadministration de didanosine avec le darunavir/cobicistat, il convient d'administrer la didanosine une heure avant ou deux heures après le darunavir/cobicistat (avec un repas).
• -Fumarate de ténofovir disoproxil La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir.↔ Cobicistat↑ TénofovirASC: ↑ 23%Cmax: ↑ 55% Cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente et ne nécessite pas d'adaptation posologique du fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Didanosine Les interactions n'ont pas été étudiées. ↔ Didanosine ↔ Cobicistat La coadministration de didanosine sous forme de comprimés tamponnés devrait provoquer une baisse de la concentration plasmatique de l'atazanavir. Lors de la coadministration avec la didanosine, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique. Lors de la coadministration de didanosine avec le darunavir/cobicistat, il convient d'administrer la didanosine une heure avant ou deux heures après le darunavir/cobicistat (avec un repas).
• +Fumarate de ténofovir disoproxil La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir. ↔ Cobicistat ↑ Ténofovir ASC: ↑ 23% Cmax: ↑ 55% Cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente et ne nécessite pas d'adaptation posologique du fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Délavirdine2 Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration de délavirdine et de cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de la délavirdine et/ou du cobicistat.↑ Cobicistat↑ Délavirdine La dose appropriée de délavirdine en association avec l'atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat n'a pas été établie.
• -Éfavirenz (600 mg en dose unique) La coadministration d'éfavirenz et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat.↓ CobicistatÉfavirenz:ASC: ↔Cmax: ↓ 13%Cmin: ND En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Étravirine Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration d'étravirine et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat.↓ Cobicistat En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Névirapine Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration de névirapine et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat.Les concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↓ Cobicistat↑ Névirapine En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rilpivirine Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration de rilpivirine et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la rilpivirine.La rilpivirine ne devrait pas affecter la concentration plasmatique du cobicistat.↑ Rilpivirine↔ Cobicistat Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec la rilpivirine.
• +Délavirdine2 Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration de délavirdine et de cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de la délavirdine et/ou du cobicistat. ↑ Cobicistat ↑ Délavirdine La dose appropriée de délavirdine en association avec l'atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat n'a pas été établie.
• +Éfavirenz (600 mg en dose unique) La coadministration d'éfavirenz et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat. ↓ Cobicistat Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↓ 13% Cmin: ND En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Étravirine Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration d'étravirine et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat. ↓ Cobicistat En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Névirapine Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration de névirapine et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat. Les concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↓ Cobicistat ↑ Névirapine En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rilpivirine Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration de rilpivirine et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la rilpivirine. La rilpivirine ne devrait pas affecter la concentration plasmatique du cobicistat. ↑ Rilpivirine ↔ Cobicistat Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec la rilpivirine.
• -Maraviroc Les interactions n'ont pas été étudiées.Le maraviroc est un substrat du CYP3A; la concentration plasmatique du maraviroc augmente en cas de coadministration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A.↑ Maraviroc Lors de la coadministration de maraviroc et d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat, les patients doivent recevoir 150 mg de maraviroc deux fois par jour. Pour plus de précisions, consulter l'information professionnelle du maraviroc.
• +Maraviroc Les interactions n'ont pas été étudiées. Le maraviroc est un substrat du CYP3A; la concentration plasmatique du maraviroc augmente en cas de coadministration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A. ↑ Maraviroc Lors de la coadministration de maraviroc et d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat, les patients doivent recevoir 150 mg de maraviroc deux fois par jour. Pour plus de précisions, consulter l'information professionnelle du maraviroc.
• -Kétoconazole ItraconazoleVoriconazolePosaconazoleFluconazole Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de kétoconazole et/ou de cobicistat peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Kétoconazole↑ CobicistatLes concentrations d'itraconazole, de posaconazole et de fluconazole peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Itraconazole↑ ou ↓ Voriconazole↑ Posaconazole↑ Fluconazole Quand le kétoconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée pendant la coadministration. La coadministration avec Tybost peut nécessiter une surveillance clinique. Quand l'itraconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour.Il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfices/risques pour justifier la coadministration du voriconazole et de Tybost.
• +Kétoconazole Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de kétoconazole et/ou de cobicistat peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Kétoconazole ↑ Cobicistat Quand le kétoconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée pendant la coadministration.
• +Itraconazole Voriconazole Posaconazole Fluconazole Les concentrations d'itraconazole, de posaconazole et de fluconazole peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Itraconazole ↑ ou ↓ Voriconazole ↑ Posaconazole ↑ Fluconazole La coadministration avec Tybost peut nécessiter une surveillance clinique. Quand l'itraconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfices/risques pour justifier la coadministration du voriconazole et de Tybost.
• -RifabutineRifabutine 150 mg un jour sur deux a été administré avec elvitégravir 150 mg une fois par jour et cobicistat 150 mg une fois par jour La coadministration de la rifampicine, la rifabutine ou la rifapentine, des puissants inducteurs du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat.Cobicistat:ASC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 66%Rifabutine:ASC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔25-Odésacétyl-rifabutine:ASC: ↑ 525%Cmax: ↑ 384%Cmin: ↑ 394% La coadministration de Tybost et de rifabutine n'est pas recommandée. S'il est nécessaire de les associer, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine, à administrer à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi).Comme une augmentation de l'exposition à la 25-Odésacétyl-rifabutine est à prévoir, une surveillance accrue s'impose pour pouvoir repérer d'éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, notamment une neutropénie ou une uvéite. Aucune étude portant sur des doses inférieures de rifabutine n'a été réalisée. Il faut garder à l'esprit qu'il est possible qu'une dose de 150 mg deux fois par semaine ne permette pas une exposition optimale à la rifabutine et induise par conséquent un risque de développement d'une résistance à la rifamycine et un échec thérapeutique.
• +Rifabutine Rifabutine 150 mg un jour sur deux a été administré avec elvitégravir 150 mg une fois par jour et cobicistat 150 mg une fois par jour La coadministration de la rifabutine ou la rifapentine, des puissants inducteurs du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat. Cobicistat: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 66% Rifabutine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ 25-Odésacétyl-rifabutine: ASC: ↑ 525% Cmax: ↑ 384% Cmin: ↑ 394% La coadministration de Tybost et de rifabutine n'est pas recommandée. S'il est nécessaire de les associer, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine, à administrer à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi). Comme une augmentation de l'exposition à la 25-Odésacétyl-rifabutine est à prévoir, une surveillance accrue s'impose pour pouvoir repérer d'éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, notamment une neutropénie ou une uvéite. Aucune étude portant sur des doses inférieures de rifabutine n'a été réalisée. Il faut garder à l'esprit qu'il est possible qu'une dose de 150 mg deux fois par semaine ne permette pas une exposition optimale à la rifabutine et induise par conséquent un risque de développement d'une résistance à la rifabutine et un échec thérapeutique.
• -BocéprévirTélaprévir Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de l'atazanavir, du darunavir, du bocéprevir ou du télaprévir peuvent diminuer en cas de coadministration.La coadministration avec Tybost n'est pas recommandée.
• +Bocéprévir Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de l'atazanavir, du darunavir ou du bocéprévir peuvent diminuer en cas de coadministration. La coadministration avec Tybost n'est pas recommandée.
• -Clarithromycine Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de clarithromycine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Clarithromycine↓ 14-OH-clarithromycine↑ Cobicistat Aucune recommandation posologique ne peut être faite; la prudence est donc recommandée lors de la coadministration de la clarithromycine avec l'atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat.
• +Clarithromycine Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de clarithromycine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Clarithromycine ↓ 14-OH-clarithromycine ↑ Cobicistat Aucune recommandation posologique ne peut être faite; la prudence est donc recommandée lors de la coadministration de la clarithromycine avec l'atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat.
• -DasatinibNilotinibVinblastineVincristine Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de ces médicaments peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Antinéoplasique Les concentrations de ces médicaments peuvent augmenter en cas de coadministration avec Tybost, provoquant potentiellement un risque accru d'événements indésirables habituellement associés à ces médicaments anticancéreux.
• +Dasatinib Nilotinib Vinblastine Vincristine Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces médicaments peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Antinéoplasique Les concentrations de ces médicaments peuvent augmenter en cas de coadministration avec Tybost, provoquant potentiellement un risque accru d'événements indésirables habituellement associés à ces médicaments anticancéreux.
• -Oxcarbazépine ClonazépamÉthosuximide Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration d'oxcarbazépine, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat.↓ Cobicistat Les concentrations de clonazépam et d'éthosuximide peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Clonazépam↑ Éthosuximide En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'utilisation d'autres anticonvulsivants doit être envisagée. Une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.
• -CORTICOÏDES
• -Corticoïdes systémiques:Dexaméthasone Corticoïdes inhalés/administrés par voie nasale:Fluticasone Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration de dexaméthasone, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat.↓ Cobicistat La coadministration de fluticasone et de cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de la fluticasone.↑ Fluticasone En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration de fluticasone et de Tybost n'est pas recommandée à moins que, pour un patient donné, les bénéfices potentiels soient supérieurs aux risques d'effets indésirables des corticoïdes systémiques (voir «Mises en garde et précautions»).L'utilisation d'autres corticoïdes doit être envisagée.La coadministration de corticoïdes inhalés ou administrés par voie orale avec Tybost n'est pas recommandée à moins que, pour un patient donné, les bénéfices potentiels soient supérieurs aux risques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Oxcarbazépine Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration d'oxcarbazépine, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat. ↓ Cobicistat En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'utilisation d'autres anticonvulsivants doit être envisagée.
• +Clonazépam Éthosuximide Les concentrations de clonazépam et d'éthosuximide peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Clonazépam ↑ Éthosuximide Une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.
• +GLUCOCORTICOÏDES
• +Tous les corticostéroïdes à l’exception des produits d’utilisation cutanée
• +En première ligne corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (notamment bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone et triamcinolone) Les interactions n’ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent augmenter en cas de co-administration avec le cobicistat, ce qui peut probablement provoquer une suppression surrénale et une baisse de la concentration sérique du cortisol. La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p. ex. propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes administrés en inhalation ou par voie nasale), peut accroître le risque d’effets systémiques des corticostéroïdes tels qu’un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne. La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque, auquel cas les patients doivent être surveillés à la recherche d’effets systémiques des corticostéroïdes. D’autres corticostéroïdes, dont le métabolisme dépend moins du CYP3A comme la beclométhasone pour l’utilisation intranasale ou par inhalation, doivent être considérés en particulier lors d’une utilisation prolongée.
• -Metformine Les interactions n'ont pas été étudiées.Le cobicistat provoque une inhibition réversible de MATE1 et les concentrations de la metformine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Une surveillance attentive du patient et une adaptation posologique de metformine sont recommandées chez les patients prenant simultanément Tybost.
• +Metformine Les interactions n'ont pas été étudiées. Le cobicistat provoque une inhibition réversible de MATE1 et les concentrations de la metformine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Une surveillance attentive du patient et une adaptation posologique de metformine sont recommandées chez les patients prenant simultanément Tybost.
• -Oméprazole ↔ Cobicistat↔ Oméprazole Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des inhibiteurs de la pompe à protons.Les inhibiteurs de la pompe à protons devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des inhibiteurs de la pompe à protons, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• +Oméprazole ↔ Cobicistat ↔ Oméprazole Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Les inhibiteurs de la pompe à protons devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des inhibiteurs de la pompe à protons, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• -Famotidine1 ↔ Cobicistat↔ Famotidine Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des antagonistes des récepteurs H2.Les antagonistes des récepteurs H2 devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antagonistes des récepteurs H2, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• +Famotidine1 ↔ Cobicistat ↔ Famotidine Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des antagonistes des récepteurs H2. Les antagonistes des récepteurs H2 devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antagonistes des récepteurs H2, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• -Hydroxyde d'aluminium ou de magnésiumCarbonate de calcium Les interactions n'ont pas été étudiées.↔ Cobicistat Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire lors de la coadministration avec des antiacides.La coadministration d'antiacides, y compris de formes galéniques tamponnées, devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antiacides, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• +Hydroxyde d'aluminium ou de magnésium Carbonate de calcium Les interactions n'ont pas été étudiées. ↔ Cobicistat Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire lors de la coadministration avec des antiacides. La coadministration d'antiacides, y compris de formes galéniques tamponnées, devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antiacides, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• -Méthadone Méthadone:ASC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔ Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire.
• -Buprénorphine/Naloxone Buprénorphine:ASC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↑ 12%Naloxone:ASC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28% Aucune adaptation posologique de la buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.
• +Méthadone Méthadone: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire.
• +Buprénorphine/Naloxone Buprénorphine: ASC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↑ 12% Naloxone: ASC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% Aucune adaptation posologique de la buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.
• -Norgestimate/Éthinylestradiol Les interactions n'ont pas été étudiées.Avec l'atazanavir:↑ Norgestimate↑ ÉthinylestradiolAvec le darunavir:↓ ou ↑ Éthinylestradiol Aucune donnée n'est disponible pour établir des recommandations sur l'utilisation d'atazanavir/cobicistat avec des contraceptifs oraux (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation d'autres méthodes de contraception doit être envisagée.Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation de darunavir/cobicistat avec des contraceptifs oraux. L'utilisation d'autres méthodes de contraception doit être envisagée.
• +Norgestimate/Éthinylestradiol Les interactions n'ont pas été étudiées. Avec l'atazanavir: ↑ Norgestimate ↑ Éthinylestradiol Avec le darunavir: ↓ ou ↑ Éthinylestradiol Aucune donnée n'est disponible pour établir des recommandations sur l'utilisation d'atazanavir/cobicistat avec des contraceptifs oraux (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation d'autres méthodes de contraception doit être envisagée. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation de darunavir/cobicistat avec des contraceptifs oraux. L'utilisation d'autres méthodes de contraception doit être envisagée.
• -Bépridil1Disopyramide2FlécaïnideLidocaïne systémiqueMéxilétine2Propafénone Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de ces médicaments antiarythmiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Disopyramide↑ Flécaïnide↑ Lidocaïne systémique↑ Méxilétine↑ Propafénone Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée lors de la coadministration de ces médicaments antiarythmiques avec Tybost.
• -Digoxine (0,5 mg en dose unique)/Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg) Les concentrations plasmatiques de la digoxine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.Digoxine:ASC: ↔Cmax: ↑ 41%Cmin: ND La concentration maximale de la digoxine est augmentée lors de la coadministration avec Tybost. Il faut commencer par prescrire la dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de la digoxine doivent être surveillées et utilisées pour adapter progressivement la dose de digoxine afin d'obtenir les effets cliniques souhaités.
• +Bépridil1 Disopyramide2 Flécaïnide Lidocaïne systémique Méxilétine2 Propafénone Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces médicaments antiarythmiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Disopyramide ↑ Flécaïnide ↑ Lidocaïne systémique ↑ Méxilétine ↑ Propafénone Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée lors de la coadministration de ces médicaments antiarythmiques avec Tybost.
• +Digoxine (0,5 mg en dose unique)/Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg) Les concentrations plasmatiques de la digoxine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Digoxine: ASC: ↔ Cmax: ↑ 41% Cmin: ND La concentration maximale de la digoxine est augmentée lors de la coadministration avec Tybost. Il faut commencer par prescrire la dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de la digoxine doivent être surveillées et utilisées pour adapter progressivement la dose de digoxine afin d'obtenir les effets cliniques souhaités.
• -MétoprololTimolol Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de bêta-bloquants peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Métoprolol↑ Timolol Une surveillance clinique est recommandée et il peut être nécessaire de diminuer la dose si ces bêta-bloquants sont coadministrés avec Tybost.
• -AmlodipineDiltiazemFélodipineNicardipine2NifédipineVérapamil Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations d'inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Amlodipine↑ Diltiazem↑ Félodipine↑ Nicardipine↑ Nifédipine↑ Vérapamil Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.
• -ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ENDOTHÉLINE
• -Bosentan Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration de bosentan avec le cobicistat peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat.↑ Bosentan↓ Cobicistat En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).L'utilisation d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline doit être envisagée le cas échéant.
• -
• +Métoprolol Timolol Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de bêta-bloquants peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Métoprolol ↑ Timolol Une surveillance clinique est recommandée et il peut être nécessaire de diminuer la dose si ces bêta-bloquants sont coadministrés avec Tybost.
• +Amlodipine Diltiazem Félodipine Nicardipine2 Nifédipine Vérapamil Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations d'inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Amlodipine ↑ Diltiazem ↑ Félodipine ↑ Nicardipine ↑ Nifédipine ↑ Vérapamil Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.
• -Warfarine2 Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ ou ↓ Warfarine Une surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.
• -Dabigatran Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de dabigatran peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Dabigatran Une surveillance clinique est recommandée lorsque le dabigatran est coadministré avec des inhibiteurs de la Pgp. Le test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à l'exposition accrue au dabigatran.
• -Rivaroxaban Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de rivaroxaban peuvent être modifiées en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Rivaroxaban L'inhibition du CYP3A et de la Pgp a conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, entraînant un risque élevé d'hémorragie.La coadministration de rivaroxaban et de Tybost n'est pas recommandée.
• +Warfarine2 Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ ou ↓ Warfarine Une surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.
• +Rivaroxaban Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de rivaroxaban peuvent être modifiées en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Rivaroxaban L'inhibition du CYP3A et de la Pgp a conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, entraînant un risque élevé d'hémorragie. La coadministration de rivaroxaban et de Tybost n'est pas recommandée.
• -Salmétérol Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration de salmétérol avec le cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du salmétérol.↑ Salmétérol Les concentrations plasmatiques accrues de salmétérol sont associées à un risque potentiel de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital.La coadministration de salmétérol et de Tybost n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Salmétérol Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration de salmétérol avec le cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du salmétérol. ↑ Salmétérol Les concentrations plasmatiques accrues de salmétérol sont associées à un risque potentiel de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. La coadministration de salmétérol et de Tybost n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -AtorvastatineFluvastatinePitavastatinePravastatine Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Atorvastatine↑ Fluvastatine↑ Pitavastatine↑ Pravastatine Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine, de la fluvastatine, de la pitavastatine, de la pravastatine ou de la rosuvastatine est attendue en cas de coadministration avec d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat. Consulter l'information professionnelle de l'atazanavir ou du darunavir en cas de coadministration avec ces médicaments.En cas de coadministration avec Tybost, le traitement doit être initié par la dose d'atorvastatine la plus faible possible sous une surveillance attentive.
• -Rosuvastatine (10 mg en dose unique)/Elvitégravir (150 mg une fois par jour)/Cobicistat (150 mg une fois par jour) Rosuvastatine:ASC: ↑ 38%Cmax: ↑ 89%Cmin: ↑ 43%Cobicistat:ASC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
• +Atorvastatine Fluvastatine Pitavastatine Pravastatine Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Atorvastatine ↑ Fluvastatine ↑ Pitavastatine ↑ Pravastatine La co-administration d’atorvastatine et de Tybost n’est pas recommandée. Si la co-administration d’atorvastatine est absolument nécessaire, il faut utiliser la dose d’atorvastatine la plus faible possible sous une surveillance attentive de la tolérance. La prudence est recommandée en cas de co-administration de Tybost et de pitavastatine.Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine, de la fluvastatine, de la pitavastatine ou de la pravastatine est attendue en cas de coadministration avec d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat. Consulter l'information professionnelle de l'atazanavir ou du darunavir en cas de coadministration avec ces médicaments. En cas de co-administration de rosuvastatine et de Tybost, le traitement doit être initié par la dose de rosuvastatine la plus faible possible sous une surveillance attentive.
• +Rosuvastatine (10 mg en dose unique)/Elvitégravir (150 mg une fois par jour)/Cobicistat (150 mg une fois par jour) Rosuvastatine: ASC: ↑ 38% Cmax: ↑ 89% Cmin: ↑ 43% Cobicistat: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
• -SildénafilTadalafilVardénafil Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la PDE-5 peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Sildénafil↑ Tadalafil↑ Vardénafil Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. La coadministration avec Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil ou tadalafil, qui peut être à l'origine d'effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5.La coadministration de Tybost avec le sildénafil pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).Il faut être prudent et envisager une diminution de la dose lorsque Tybost est coadministré avec du tadalafil, utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire.Pour le traitement du dysfonctionnement érectile, il est recommandé d'utiliser les doses suivantes en cas de coadministration avec Tybost: une dose unique de sildénafil inférieure ou égale à 25 mg en 48 heures, une dose unique de vardénafil inférieure ou égale à 2,5 mg en 72 heures ou une dose unique de tadalafil inférieure ou égale à 10 mg en 72 heures.
• +Sildénafil (pour le traitement des dysfonctions érectiles) Tadalafil (pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire) Les interactions n'ont pas été étudiées. Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil et du tadalafil, qui peut être à l’origine d’effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5. ↑ Sildénafil ↑ Tadalafil Pour le traitement du dysfonctionnement érectile, il est recommandé d’utiliser les doses suivantes en cas de coadministration avec Tybost: une dose unique de sildénafil inférieure ou égale à 25 mg en 48 heures ou une dose unique de tadalafil inférieure ou égale à 10 mg en 72 heures. Il faut être prudent et envisager une diminution de la dose lorsque Tybost est co-administré avec du tadalafil, utilisé pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire.
• -Modafinil Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration de modafinil, un inducteur du CYP3A, et de cobicistat peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat.↓ Cobicistat En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.La coadministration de modafinil et de Tybost n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).L'utilisation d'autres analeptiques doit être envisagée.
• +Modafinil Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration de modafinil, un inducteur du CYP3A, et de cobicistat peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat. ↓ Cobicistat En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration de modafinil et de Tybost n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). L'utilisation d'autres analeptiques doit être envisagée.
• -Trazodone2 Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ ISRSs↑ Trazodone Avec la plupart des médicaments de la classe des ISRSs, une adaptation posologique progressive peut être nécessaire, en cas de coadministration avec Tybost.Lors de la coadministration avec Tybost, la concentration de la désipramine est augmentée. Les concentrations de trazodone peuvent augmenter lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de désipramine ou de trazodone avec Tybost exige la prudence et une réduction de la dose de désipramine ou de trazodone doit être envisagée.
• -Désipramine (50 mg en dose unique)1 Désipramine:ASC: ↑ 65%Cmax: ↑ 24%Cmin: ND
• +Trazodone2 Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ ISRSs ↑ Trazodone Avec la plupart des médicaments de la classe des ISRSs, une adaptation posologique progressive peut être nécessaire, en cas de coadministration avec Tybost. Lors de la coadministration avec Tybost, la concentration de la désipramine est augmentée. Les concentrations de trazodone peuvent augmenter lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de désipramine ou de trazodone avec Tybost exige la prudence et une réduction de la dose de désipramine ou de trazodone doit être envisagée.
• +Désipramine (50 mg en dose unique)1 Désipramine: ASC: ↑ 65% Cmax: ↑ 24% Cmin: ND
• -Ciclosporine2SirolimusTacrolimus Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter considérablement en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Ciclosporine↑ Sirolimus↑ Tacrolimus La coadministration avec Tybost exige la prudence. Une surveillance clinique et un contrôle étroit des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs sont recommandées pendant le traitement.
• +Ciclosporine2 Sirolimus Tacrolimus Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter considérablement en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Ciclosporine ↑ Sirolimus ↑ Tacrolimus La coadministration avec Tybost exige la prudence. Une surveillance clinique et un contrôle étroit des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs sont recommandées pendant le traitement.
• -PerphénazineRispéridoneThioridazine2 Les interactions n'ont pas été étudiées.La coadministration de neuroleptiques et de cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des neuroleptiques.↑ Perphénazine↑ Rispéridone↑ Thioridazine En cas de coadministration avec Tybost, envisager une réduction de la dose du neuroleptique.
• +Perphénazine Rispéridone Thioridazine2 Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration de neuroleptiques et de cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des neuroleptiques. ↑ Perphénazine ↑ Rispéridone ↑ Thioridazine En cas de coadministration avec Tybost, envisager une réduction de la dose du neuroleptique.
• -Buspirone2ClorazépateDiazépamEstazolam2FlurazépamZolpidem Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations de ces sédatifs/hypnotiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Buspirone↑ Clorazépate↑ Diazépam↑ Estazolam↑ Flurazépam↑ Zolpidem Il peut être nécessaire de réduire la dose et il est recommandé de surveiller les concentrations.
• +Buspirone2 Estazolam2 Zolpidem Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces sédatifs/hypnotiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Buspirone ↑ Estazolam ↑ Zolpidem Il peut être nécessaire de réduire la dose et il est recommandé de surveiller les concentrations. En cas d’associations avec Tybost, il faut renoncer à la conduite et à l’utilisation de machines dangereuses en raison d’une sédation potentiellement prolongée par rapport à l’administration isolée.
• -Colchicine2 Les interactions n'ont pas été étudiées.Les concentrations plasmatiques de la colchicine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.↑ Colchicine Tybost ne doit pas être coadministré avec de la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.Traitement des crises de goutte – coadministration de colchicine chez les patients traités par Tybost:1 dose de 0,6 mg (1 comprimé), suivie de 0,3 mg (un demi comprimé) 1 heure plus tard. Le traitement peut être renouvelé au plus tôt après 3 jours.Prévention des crises de goutte – coadministration de colchicine chez les patients traités par Tybost:Si le traitement initial comportait de 0,6 mg deux fois par jour, celui-ci doit être réduit à 0,3 mg une fois par jour. Si le traitement initial comportait 0,6 mg une fois par jour, celui-ci doit être réduit à 0,3 mg tous les deux jours.Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale – coadministration de colchicine chez les patients traités par Tybost:Dose quotidienne maximale de 0,6 mg (l'utilisation de 0,3 mg deux fois par jour est également possible).
• +Colchicine2 Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de la colchicine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Colchicine Tybost ne doit pas être coadministré avec de la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Traitement des crises de goutte – coadministration de colchicine chez les patients traités par Tybost: 1 dose de 0,6 mg (1 comprimé), suivie de 0,3 mg (un demi comprimé) 1 heure plus tard. Le traitement peut être renouvelé au plus tôt après 3 jours. Prévention des crises de goutte – coadministration de colchicine chez les patients traités par Tybost: Si le traitement initial comportait de 0,6 mg deux fois par jour, celui-ci doit être réduit à 0,3 mg une fois par jour. Si le traitement initial comportait 0,6 mg une fois par jour, celui-ci doit être réduit à 0,3 mg tous les deux jours. Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale – coadministration de colchicine chez les patients traités par Tybost: Dose quotidienne maximale de 0,6 mg (l'utilisation de 0,3 mg deux fois par jour est également possible).
• -La sécurité d'emploi de Tybost a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique randomisée de phase 3, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), au cours de laquelle 692 patients naïfs de tout traitement ont reçu au moins une dose d'atazanavir potentialisé par Tybost (n = 344) ou d'atazanavir potentialisé par ritonavir (n = 348) avec Truvada®. Sur ces 692 patients, 613 (300 atazanavir potentialisé par Tybost et 313 atazanavir potentialisé par ritonavir) et 554 (271 atazanavir potentialisé par Tybost et 283 atazanavir potentialisé par ritonavir) ont reçu respectivement au moins 48 et 96 semaines de traitement.
• -Les effets indésirables observés pendant les 96 semaines de l'étude clinique GS-US-216-0114 avec l'atazanavir potentialisé par Tybost sont présentés dans le tableau 3, par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1'000, <1/100).
• -Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost basé sur l'étude de phase 3 GS-US-216-0114 menée sur 96 semaines
• +La sécurité d’emploi de Tybost est basée sur les données de 144 semaines dans le cadre d’une étude clinique randomisée de phase 3, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), au cours de laquelle 692 patients naïfs de tout traitement ont reçu au moins une dose d’atazanavir potentialisé par Tybost (n = 344) ou d’atazanavir potentialisé par ritonavir (n = 348) avec Truvada. Sur ces 692 patients, 613 (300 atazanavir potentialisé par Tybost et 313 atazanavir potentialisé par ritonavir) et 496 patients (250 atazanavir potentialisé par Tybost et 246 atazanavir potentialisé par ritonavir) ont reçu respectivement au moins 144 semaines de traitement.
• +Les effets indésirables observés pendant les 144 semaines de l'étude clinique GS-US-216-0114 avec l'atazanavir potentialisé par Tybost sont présentés dans le tableau 3, par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1'000, <1/100).
• +Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost basé sur l'étude de phase 3 GS-US-216-0114 menée sur 144 semaines
• -Très fréquents: ictère oculaire (16,9%)
• +Très fréquents: ictère oculaire (17,4%)
• -Très fréquents: nausées (12,2%)
• +Très fréquents: nausées (12,5%)
• -Très fréquents: ictère (15,7%)
• +Très fréquents: ictère (16,0%)
• -Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. L'augmentation de la créatinine sérique liée à l'effet inhibiteur de Tybost ne dépasse généralement pas 0,4 mg/dl par rapport au début du traitement. Dans l'étude GS-US-216-0114, les diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Tybost, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 48 semaines de traitement, la variation moyenne (± ÉT) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault a été de -13,4 ± 15,2 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et de -8,7 ± 14,5 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. L'augmentation de la créatinine sérique liée à l'effet inhibiteur de Tybost ne dépasse généralement pas 0,4 mg/dl par rapport au début du traitement.
• +Dans l'étude GS-US-216-0114, les diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Tybost, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne (± ÉT) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault a été de -15,1 ± 16,5 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et de -8,0 ± 16,8 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada (voir «Pharmacocinétique»).
• -Dans l'étude GS-US-216-0114, l'hyperbilirubinémie (>1× la limite supérieure de la normale [LSN]) a été fréquente: 97,7% dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et 97,4% dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada. Cependant, un pourcentage plus élevé de patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost a présenté des augmentations de la bilirubine totale supérieures à 2 fois la normale (>2× LSN) par rapport au groupe sous traitement potentialisé par ritonavir (85,7% contre 77,7%). Les taux d'arrêts du traitement dus à des événements indésirables associés à l'augmentation du taux sanguin de bilirubine ont été faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 3,4% dans le groupe sous traitement potentialisé par ritonavir). Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieure à 3 fois la normale (>3× LSN) a été notée chez 12,0% des patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 8,7% des patients du groupe sous traitement potentialisé par le ritonavir.
• +Dans l'étude GS-US-216-0114, l'hyperbilirubinémie (>1× la limite supérieure de la normale [LSN]) a été fréquente: sur une période de 144 semaines de traitement, 97,7% dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et 97,4% dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada. Cependant, un pourcentage plus élevé de patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost a présenté des augmentations de la bilirubine totale supérieures à 2 fois la normale (>2× LSN) par rapport au groupe sous traitement potentialisé par ritonavir (88,0% contre 80,9%). Les taux d'arrêts du traitement dus à des événements indésirables associés à l'augmentation du taux sanguin de bilirubine ont été faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 4,0% dans le groupe sous traitement potentialisé par ritonavir). Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieure à 3 fois la normale (>3× LSN) a été notée chez 12,8% des patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 9,0% des patients du groupe sous traitement potentialisé par le ritonavir.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La sécurité de Tybost a été évaluée au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-236-0118) chez 73 patients infectés par le VIH-1 déjà traités précédemment et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault de 50-89 ml/min). Dans cette étude, le potentialisateur pharmacocinétique était modifié (passage du ritonavir au cobicistat) pour booster l’atazanavir ou le darunavir en association avec deux INTI. Après 48 semaines, la modification moyenne de la créatinine sérique a été de 0,04 ± 0,19 mg/dl et la modification moyenne du DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault a été de -4,1 ± 9,5 ml/min. L’effet du cobicistat sur la créatinine sérique et le DFGe chez les patients passés du ritonavir au cobicistat dans l’étude GS-US-236-0118 a été cohérent avec l’effet observé chez les patients naïfs de traitement dans l’étude GS-US-216-0114.
• +
• -Résistance:
• -Lors d'une analyse des données de patients en échec thérapeutique, recueillies dans l'étude GS-US-216-0114 jusqu'à la semaine 48, des données génotypiques évaluables issues des isolats appariés obtenus à l'inclusion et lors de l'échec thérapeutique étaient disponibles pour 11 des 12 échecs virologiques dans le groupe Tybost. Parmi les 11 patients, 2 patients avaient développé la substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine. Aucun patient n'a développé la substitution K65R associée à la résistance au ténofovir, ni aucune substitution de résistance primaire associée aux inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, des données génotypiques étaient disponibles pour l'ensemble des 12 échecs virologiques et aucun patient n'a présenté de résistance émergente à l'un des principes actifs du traitement.
• -Les valeurs initiales et les résultats du traitement jusqu'à la semaine 48 de l'étude GS-US-216-0114 sont présentés respectivement dans les tableaux 6 et 7.
• +Les valeurs initiales et les résultats du traitement aux semaines 48 et 144 de l'étude GS-US-216-0114 sont présentés respectivement dans les tableaux 6 et 7.
• -Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude GS-US-216-0114 à la semaine 48a
• - Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348)
• -Succès virologique ARN du VIH-1<50 copies/ml 85% 87%
• -Différence entre les traitements -2,2% (IC 95% = -7,4%, 3,0%)
• -Échec virologiqueb 6% 4%
• -Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 9% 9%
• -Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'effets indésirables (EI) ou du décès du patientc 6% 7%
• -Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mld 3% 2%
• -Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 0% 0%
• +Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l’étude GS-US-216-0114 aux semaines 48 et 144
• + Semaine 48a Semaine 144b
• + Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348)
• +Succès virologique ARN du VIH-1<50 copies/ml 85% 87% 72% 74%
• +Différence entre les traitements -2,2% (IC 95% = -7,4%, 3,0%) 2,1% (IC 95% = -8,7%, 4,5%)
• +Échec virologiquec 6% 4% 8% 5%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144 9% 9% 20% 21%
• +Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'effets indésirables (EI) ou du décès du patientd 6% 7% 11% 11%
• +Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 3% 2% 8% 10%
• +Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude 0% 0% <1% <1%
• -b Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• -c Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
• -d Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• +b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1'050 (inclus).
• +c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable, un décès ou une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l’arrêt.
• +d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d’un événement indésirable ou du décès à tout moment de l’étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
• +e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d’efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi.
• -Dans l'étude GS-US-216-0114, l'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 213 cellules/mm3 chez les patients traités par atazanavir + cobicistat + Truvada et de 219 cellules/mm3 chez les patients traités par atazanavir + ritonavir + Truvada.
• +Les modifications du taux de CD4 observées dans l’étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines figurent dans le tableau 8.
• +Tableau 8: Modifications du taux de CD4 observées dans l’étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines
• + Semaine 48 Semaine 144
• + Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348)
• +Augmentation moyenne du taux de T-CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)a 213 219 310 332
• +
• +a Données manquantes = exclus de l’analyse
• +Lors d’une analyse des sujets en échec thérapeutique dans l’étude GS-US-216-0114 jusqu’à la semaine 144, des données génotypiques évaluables issues des isolats appariés obtenus à l’inclusion et lors de l’échec thérapeutique étaient disponibles pour l’ensemble des 21 échecs virologiques dans le groupe cobicistat. Parmi ces 21 patients, 3 ont développé une substitution M184V associée à la résistance à l’emtricitabine. Aucun sujet n’a développé les substitutions K65R ou K70E associées à la résistance au ténofovir, ni aucune substitution associée à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, des données génotypiques étaient disponibles pour l’ensemble des 19 échecs virologiques. Parmi ces 19 patients, 1 a développé la substitution M184V associée à la résistance à l’emtricitabine, mais aucune substitution associée à la résistance au ténofovir ou à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase n’a été observée.
• -Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du cobicistat sur la fertilité. Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associées à une réduction significative du poids des mères ont été observéesà la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du cobicistat sur la fertilité. Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associées à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat.
• -Novembre 2014.
• +Septembre 2017.