• -Principe actif: Cobicistatum.
• -Excipients: Color.: Jaune orangé S (E110); Excip. pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 150 mg de cobicistat.
• -
• +Principes actifs
• +Cobicistatum.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: silice colloïdale, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.
• +Enrobage: laque aluminique de jaune orangé S (E110), macrogol 3350 (E1521), polyalcool vinylique (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
• +Un comprimé pelliculé de Tybost contient 2,1 mg de sodium.
• +
• +
• -Adultes: Tybost doit être coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir. Tybost doit être pris par voie orale une fois par jour avec un repas. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé.
• +Adultes
• +Tybost doit être coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir. Tybost doit être pris par voie orale une fois par jour avec un repas. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux présentant une insuffisance rénale grave.
• +Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Le traitement par Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 ml/min, dans le cadre d'un traitement à base d'emtricitabine, de lamivudine, de fumarate de ténofovir disoproxil ou d'adéfovir, car en dessous de 50 ml/min, la dose de ces médicaments doit être ajustée et que de tels ajustements de la posologie n'ont pas été évalués en association avec Tybost (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Tybost chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible.
• +Grossesse et post-partum
• +Le traitement par cobicistat et darunavir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible au cobicistat et au darunavir. Les données concernant l'utilisation de cobicistat et de l'atazanavir chez les femmes enceintes sont limitées. Par conséquent, aucun traitement par Tybost ne doit être instauré pendant la grossesse en association avec du darunavir ou de l'atazanavir et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Tybost doit être changé (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Prise retardée
• +
• -Instructions spéciales pour la posologie:
• -Patients âgés: Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale: Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux présentant une insuffisance rénale grave.
• -Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Le traitement par Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 ml/min, dans le cadre d'un traitement à base d'emtricitabine, de lamivudine, de fumarate de ténofovir disoproxil ou d'adéfovir, car en dessous de 50 ml/min, la dose de ces médicaments doit être adaptée et que de telles adaptations posologiques n'ont pas été évaluées en association avec Tybost (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique: Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents: La sécurité et l'efficacité de Tybost chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible.
• -Grossesse et post-partum
• -Le traitement par cobicistat et darunavir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible au cobicistat et au darunavir. Les données concernant l'utilisation de cobicistat et de l'atazanavir chez les femmes enceintes sont limitées. Par conséquent, aucun traitement par Tybost ne doit être instauré pendant la grossesse en association avec du darunavir ou de l'atazanavir et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Tybost doit être changé (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Coadministration d'autres médicaments:
• +Coadministration d'autres médicaments
• -Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en considération avant et au cours du traitement par Tybost (voir “Interactions”, tableau 2). Il est recommandé de contrôler les autres médicaments utilisés par les patients pendant le traitement par Tybost et de surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables.
• +Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en considération avant et au cours du traitement par Tybost (voir «Interactions», tableau 2). Il est recommandé de contrôler les autres médicaments utilisés par les patients pendant le traitement par Tybost et de surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables.
• -Coadministration de Tybost avec d'autres médicaments antirétroviraux:
• +Coadministration de Tybost avec d'autres médicaments antirétroviraux
• -Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Cet effet doit être pris en considération pour l'interprétation des variations de la clairance de la créatinine estimée chez les patients débutant un traitement par Tybost. Cela s'applique en particulier aux patients présentant déjà des maladies ou utilisant des médicaments qui nécessitent la surveillance de la clairance de la créatinine estimée, ainsi que lors de la coadministration de médicaments pour lesquels des adaptations posologiques en fonction de la clairance de la créatinine estimée sont recommandées (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Cet effet doit être pris en considération pour l'interprétation des variations de la clairance de la créatinine estimée chez les patients débutant un traitement par Tybost. Cela s'applique en particulier aux patients présentant déjà des maladies ou utilisant des médicaments qui nécessitent la surveillance de la clairance de la créatinine estimée, ainsi que lors de la coadministration de médicaments pour lesquels des ajustements de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine estimée sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Maladie hépatique:
• -Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C). Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Maladie hépatique
• +Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C). Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC):
• +Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
• -Transmission du VIH:
• +Transmission du VIH
• -Infections opportunistes:
• +Infections opportunistes
• -Syndrome de Restauration Immunitaire:
• +Syndrome de Restauration Immunitaire
• -Ostéonécrose:
• +Ostéonécrose
• -Excipients:
• -Tybost contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110).
• -Tybost doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
• +Excipients
• +Tybost contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Tybost contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques.
• -Coadministration contre-indiquée:
• +Coadministration contre-indiquée
• -Coadministration non recommandée:
• +Coadministration non recommandée
• -Autres interactions:
• +Autres interactions
• -Fumarate de ténofovir disoproxil La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir. Cobicistat: ↔ ASC: 1,00 (0,95, 1,06) ↔ Cmax: 1,00 (0,95, 1,05) ↔ Cmin: 1,07 (0,94, 1,21) Ténofovir: ↔ ASC: 1,23 (1,16, 1,30) ↑ Cmax: 1,55 (1,35, 1,78) Cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente et ne nécessite pas d'adaptation posologique du fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Fumarate de ténofovir disoproxil La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir. Cobicistat: ↔ ASC: 1,00 (0,95, 1,06) ↔ Cmax: 1,00 (0,95, 1,05) ↔ Cmin: 1,07 (0,94, 1,21) Ténofovir: ↔ ASC: 1,23 (1,16, 1,30) ↑ Cmax: 1,55 (1,35, 1,78) Cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente et ne nécessite pas d'ajustement de la posologie du fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Rilpivirine Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration de rilpivirine et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la rilpivirine. La rilpivirine ne devrait pas affecter la concentration plasmatique du cobicistat. ↑ Rilpivirine ↔ Cobicistat Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec la rilpivirine.
• +Rilpivirine Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration de rilpivirine et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la rilpivirine. La rilpivirine ne devrait pas affecter la concentration plasmatique du cobicistat. ↑ Rilpivirine ↔ Cobicistat Aucun ajustement de la posologie de la rilpivirine n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec la rilpivirine.
• -Kétoconazole Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de kétoconazole et/ou de cobicistat peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Kétoconazole ↑ Cobicistat Quand le kétoconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée pendant la coadministration.
• -Itraconazole Voriconazole Posaconazole Fluconazole Les concentrations d'itraconazole, de posaconazole et de fluconazole peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Itraconazole ↑ ou ↓ Voriconazole ↑ Posaconazole ↑ Fluconazole La coadministration avec Tybost peut nécessiter une surveillance clinique. Quand l'itraconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfices/risques pour justifier la coadministration du voriconazole et de Tybost.
• +Kétoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Fluconazole Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de kétoconazole et/ou de cobicistat peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Kétoconazole ↑ Cobicistat Les concentrations d'itraconazole, de posaconazole et de fluconazole peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Itraconazole ↑ ou ↓ Voriconazole ↑ Posaconazole ↑ Fluconazole Quand le kétoconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée pendant la coadministration. La coadministration avec Tybost peut nécessiter une surveillance clinique. Quand l'itraconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfices/risques pour justifier la coadministration du voriconazole et de Tybost.
• -Oxcarbazépine Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration d'oxcarbazépine, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat. ↓ Cobicistat En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'utilisation d'autres anticonvulsivants doit être envisagée.
• -Clonazépam Éthosuximide Les concentrations de clonazépam et d'éthosuximide peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Clonazépam ↑ Éthosuximide Une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.
• +Oxcarbazépine Clonazépam Éthosuximide Les interactions n'ont pas été étudiées. La coadministration d'oxcarbazépine, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat. ↓ Cobicistat Les concentrations de clonazépam et d'éthosuximide peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Clonazépam ↑ Éthosuximide En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'utilisation d'autres anticonvulsivants doit être envisagée. Une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.
• -Metformine Les interactions n'ont pas été étudiées. Le cobicistat provoque une inhibition réversible de MATE1 et les concentrations de la metformine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Une surveillance attentive du patient et une adaptation posologique de metformine sont recommandées chez les patients prenant simultanément Tybost.
• +Metformine Les interactions n'ont pas été étudiées. Le cobicistat provoque une inhibition réversible de MATE1 et les concentrations de la metformine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Une surveillance attentive du patient et un ajustement de la posologie de metformine sont recommandés chez les patients prenant simultanément Tybost.
• -Oméprazole Prise d'oméprazole le matin: Cobicistat: ↔ ASC: 0,92 (0,85, 1,01) ↔ Cmin: 0,93 (0,74, 1,17) ↔ Cmax: 0,90 (0,82, 0,99) Prise d'oméprazole le soir: Cobicistat: ↔ ASC: 0,99 (0,89, 1,09) ↔ Cmin: 1,02 (0,82, 1,28) ↔ Cmax: 0,94 (0,85, 1,05) Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Les inhibiteurs de la pompe à protons devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des inhibiteurs de la pompe à protons, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• +Oméprazole Prise d'oméprazole le matin: Cobicistat: ↔ ASC: 0,92 (0,85, 1,01) ↔ Cmin: 0,93 (0,74, 1,17) ↔ Cmax: 0,90 (0,82, 0,99) Prise d'oméprazole le soir: Cobicistat: ↔ ASC: 0,99 (0,89, 1,09) ↔ Cmin: 1,02 (0,82, 1,28) ↔ Cmax: 0,94 (0,85, 1,05) Aucun ajustement de la posologie du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Les inhibiteurs de la pompe à protons devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des inhibiteurs de la pompe à protons, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• -Famotidine1 Cobicistat: ↔ ASC: 1,05 (1,02, 1,08) ↔ Cmin: 1,15 (1,06, 1,26) ↔ Cmax: 1,04 (0,99, 1,08) Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des antagonistes des récepteurs H2. Les antagonistes des récepteurs H2 devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antagonistes des récepteurs H2, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• +Famotidine1 Cobicistat: ↔ ASC: 1,05 (1,02, 1,08) ↔ Cmin: 1,15 (1,06, 1,26) ↔ Cmax: 1,04 (0,99, 1,08) Aucun ajustement de la posologie du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des antagonistes des récepteurs H2. Les antagonistes des récepteurs H2 devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antagonistes des récepteurs H2, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• -Hydroxyde d'aluminium ou de magnésium Carbonate de calcium Les interactions n'ont pas été étudiées. ↔ Cobicistat Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire lors de la coadministration avec des antiacides. La coadministration d'antiacides, y compris de formes galéniques tamponnées, devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antiacides, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• +Hydroxyde d'aluminium ou de magnésium Carbonate de calcium Les interactions n'ont pas été étudiées. ↔ Cobicistat Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire lors de la coadministration avec des antiacides. La coadministration d'antiacides, y compris de formes pharmaceutiques tamponnées, devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antiacides, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• -Méthadone R-Méthadone: ↔ ASC: 1,07 (0,96, 1,19) ↔ Cmin: 1,10 (0,95, 1,28) ↔ Cmax: 1,01 (0,91, 1,13) S-Méthadone: ↔ ASC: 1,00 (0,89, 1,12) ↔ Cmin: 1,02 (0,89, 1,17) ↔ Cmax: 0,96 (0,87, 1,06) Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire.
• -Buprénorphine/Naloxone Buprénorphine: ↑ ASC: 1,35 (1,18, 1,55) ↑ Cmin: 1,66 (1,43, 1,93) ↔ Cmax: 1,12 (0,98, 1,27) Naloxone: ↓ ASC: 0,72 (0,59, 0,87) ↓ Cmax: 0,72 (0,61, 0,85) Aucune adaptation posologique de la buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.
• +Méthadone R-Méthadone: ↔ ASC: 1,07 (0,96, 1,19) ↔ Cmin: 1,10 (0,95, 1,28) ↔ Cmax: 1,01 (0,91, 1,13) S-Méthadone: ↔ ASC: 1,00 (0,89, 1,12) ↔ Cmin: 1,02 (0,89, 1,17) ↔ Cmax: 0,96 (0,87, 1,06) Aucun ajustement de la posologie de la méthadone n'est nécessaire.
• +Buprénorphine/Naloxone Buprénorphine: ↑ ASC: 1,35 (1,18, 1,55) ↑ Cmin: 1,66 (1,43, 1,93) ↔ Cmax: 1,12 (0,98, 1,27) Naloxone: ↓ ASC: 0,72 (0,59, 0,87) ↓ Cmax: 0,72 (0,61, 0,85) Aucun ajustement de la posologie de la buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.
• -Digoxine (0,5 mg en dose unique)/Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg) Les concentrations plasmatiques de la digoxine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Digoxineb: ↔ ASC:1,08 (1,00, 1,17) ↑ Cmax:1,41 (1,29, 1,55) Cmin: ND La concentration maximale de la digoxine est augmentée lors de la coadministration avec Tybost. Il faut commencer par prescrire la dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de la digoxine doivent être surveillées et utilisées pour adapter progressivement la dose de digoxine afin d'obtenir les effets cliniques souhaités.
• +Digoxine (0,5 mg en dose unique)/Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg) Les concentrations plasmatiques de la digoxine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Digoxineb: ↔ ASC:1,08 (1,00, 1,17) ↑ Cmax:1,41 (1,29, 1,55) Cmin: ND La concentration maximale de la digoxine est augmentée lors de la coadministration avec Tybost. Il faut commencer par prescrire la dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de la digoxine doivent être surveillées et utilisées pour ajuster progressivement la dose de digoxine afin d'obtenir les effets cliniques souhaités.
• -Dabigatran Les interactions n'ont pas été étudiées. La co-administration de cobicistat peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues de dabigatran, avec des effets semblables à ceux observés avec d'autres puissants inhibiteurs de P-gp ↑ Dabigatran La co-administration de Tybost avec dabigatran est contre-indiquée.
• +Dabigatran Les interactions n'ont pas été étudiées. La co-administration de cobicistat peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues de dabigatran, avec des effets semblables à ceux observés avec d'autres puissants inhibiteurs de P-gp. ↑ Dabigatran La co-administration de Tybost avec dabigatran est contre-indiquée.
• -Édoxaban Les interactions n'ont pas été étudiées. La co-administration de cobicistat peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues d'édoxaban, ce qui peut avoir pour conséquence un risque accru d'hémorragie. ↑Édoxaban En cas de co-administration de Tybost et édoxaban, on recommande une surveillance clinique et/ou une adaptation posologique. Tenir compte de l'information professionnelle d'édoxaban en ce qui concerne les interactions avec les inhibiteurs de P-gp.
• +Édoxaban Les interactions n'ont pas été étudiées. La co-administration de cobicistat peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues d'édoxaban, ce qui peut avoir pour conséquence un risque accru d'hémorragie. ↑Édoxaban En cas de co-administration de Tybost et édoxaban, on recommande une surveillance clinique et/ou un ajustement de la posologie. Tenir compte de l'information professionnelle d'édoxaban en ce qui concerne les interactions avec les inhibiteurs de P-gp.
• -Trazodone2 Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ ISRSs ↑ Trazodone Avec la plupart des médicaments de la classe des ISRSs, une adaptation posologique progressive peut être nécessaire, en cas de coadministration avec Tybost. Lors de la coadministration avec Tybost, la concentration de la désipramine est augmentée. Les concentrations de trazodone peuvent augmenter lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de désipramine ou de trazodone avec Tybost exige la prudence et une réduction de la dose de désipramine ou de trazodone doit être envisagée.
• -Désipramine (50 mg en dose unique)1 Désipramine: ↑ ASC: 1,65 (1,36, 2,02) ↑ Cmax: 1,24 (1,08, 1,44) Cmin: ND
• +Trazodone2 Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ ISRSs ↑ Trazodone Avec la plupart des médicaments de la classe des ISRSs, un ajustement progressif de la posologie peut être nécessaire, en cas de coadministration avec Tybost. Lors de la coadministration avec Tybost, la concentration de la désipramine est augmentée. Les concentrations de trazodone peuvent augmenter lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de désipramine ou de trazodone avec Tybost exige la prudence et une réduction de la dose de désipramine ou de trazodone doit être envisagée.
• +Désipramine (50 mg en dose unique)1 Désipramine: ↑ ASC: 1,65 (1,36, 2,02) ↑ Cmax: 1,24 (1,08, 1,44) Cmin: ND
• -Ciclosporine2 Sirolimus Tacrolimus Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter considérablement en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Ciclosporine ↑ Sirolimus ↑ Tacrolimus La coadministration avec Tybost exige la prudence. Une surveillance clinique et un contrôle étroit des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs sont recommandés pendant le traitement.
• +Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter considérablement en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Ciclosporine ↑ Sirolimus ↑ Tacrolimus La coadministration avec Tybost exige la prudence. Une surveillance clinique et un contrôle étroit des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs sont recommandés pendant le traitement.
• -Il n’existe pas de données cliniques ou il existe des données cliniques limitées sur l’utilisation de Tybost chez la femme enceinte.
• -Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects du cobicistat sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -De plus faibles expositions au darunavir et au cobicistat ont été rapportées pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La diminution de la concentration de cobicistat peut ne pas fournir un effet stimulant pharmacocinétique suffisant. L’exposition diminuée au darunavir peut entraîner un risque accru d’échec thérapeutique et de transmission de l’infection par le VIH de la mère à l’enfant.
• -Les données concernant l’utilisation de cobicistat et d’atazanavir chez les femmes enceintes sont limitées. La concentration plasmatique du cobicistat et, par conséquent, de l'atazanavir peut également diminuer pendant la grossesse. Par conséquent, aucun traitement par Tybost ne doit être instauré pendant la grossesse en association avec du darunavir ou de l’atazanavir et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Tybost doit être changé pour un autre traitement du VIH (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Il n'existe pas de données cliniques ou il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de Tybost chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects du cobicistat sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +De plus faibles expositions au darunavir et au cobicistat ont été rapportées pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La diminution de la concentration de cobicistat peut ne pas fournir un effet stimulant pharmacocinétique suffisant. L'exposition diminuée au darunavir peut entraîner un risque accru d'échec thérapeutique et de transmission de l'infection par le VIH de la mère à l'enfant.
• +Les données concernant l'utilisation de cobicistat et d'atazanavir chez les femmes enceintes sont limitées. La concentration plasmatique du cobicistat et, par conséquent, de l'atazanavir peut également diminuer pendant la grossesse. Par conséquent, aucun traitement par Tybost ne doit être instauré pendant la grossesse en association avec du darunavir ou de l'atazanavir et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Tybost doit être changé pour un autre traitement du VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les effets indésirables observés pendant les 144 semaines de l'étude clinique GS-US-216-0114 avec l'atazanavir potentialisé par Tybost sont présentés dans le tableau 3, par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1'000, <1/100).
• +Les effets indésirables observés pendant les 144 semaines de l'étude clinique GS-US-216-0114 avec l'atazanavir potentialisé par Tybost sont présentés dans le tableau 3, par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1000, <1/100).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
• +Description de certains effets indésirables
• +
• -Dans l'étude GS-US-216-0114, les diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Tybost, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne (± ÉT) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault a été de -15,1 ± 16,5 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et de -8,0 ± 16,8 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada (voir «Pharmacocinétique»).
• +Dans l'étude GS-US-216-0114, les diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Tybost, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne (± ÉT) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault a été de -15,1 ± 16,5 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et de -8,0 ± 16,8 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada (voir «Pharmacodynamique»).
• -Dans l'étude GS-US-216-0114, l'hyperbilirubinémie (>1× la limite supérieure de la normale [LSN]) a été fréquente: sur une période de 144 semaines de traitement, 97,7% dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et 97,4% dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada. Cependant, un pourcentage plus élevé de patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost a présenté des augmentations de la bilirubine totale supérieures à 2 fois la normale (>2× LSN) par rapport au groupe sous traitement potentialisé par ritonavir (88,0% contre 80,9%). Les taux d'arrêts du traitement dus à des événements indésirables associés à l'augmentation du taux sanguin de bilirubine ont été faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 4,0% dans le groupe sous traitement potentialisé par ritonavir). Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieure à 3 fois la normale (>3× LSN) a été notée chez 12,8% des patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 9,0% des patients du groupe sous traitement potentialisé par le ritonavir.
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude GS-US-216-0114, l'hyperbilirubinémie (>1 x la limite supérieure de la normale [LSN]) a été fréquente: sur une période de 144 semaines de traitement, 97,7% dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et 97,4% dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada. Cependant, un pourcentage plus élevé de patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost a présenté des augmentations de la bilirubine totale supérieures à 2 fois la normale (>2 x LSN) par rapport au groupe sous traitement potentialisé par ritonavir (88,0% contre 80,9%). Les taux d'arrêts du traitement dus à des événements indésirables associés à l'augmentation du taux sanguin de bilirubine ont été faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 4,0% dans le groupe sous traitement potentialisé par ritonavir). Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieure à 3 fois la normale (>3 x LSN) a été notée chez 12,8% des patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 9,0% des patients du groupe sous traitement potentialisé par le ritonavir.
• +Syndrome de Restauration Immunitaire
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ostéonécrose
• +Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: V03AX03.
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique:
• +Code ATC
• +V03AX03
• +Mécanisme d'action
• -Paramètres pharmacocinétiques du darunavir Darunavir 800 mg + cobicistat 150 mg 1×/jour (n = 31) Darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg 1×/jour (n = 31)
• +Paramètres pharmacocinétiques du darunavir Darunavir 800 mg + cobicistat 150 mg 1x/jour (n = 31) Darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg 1x/jour (n = 31)
• -Activité antivirale in vitro:
• +Pharmacodynamique
• +Activité antivirale in vitro
• -Effets sur l'électrocardiogramme:
• +Effets sur l'électrocardiogramme
• -Effets sur la créatinine sérique:
• +Effets sur la créatinine sérique
• -Efficacité clinique:
• -L'activité du cobicistat comme potentialisateur pharmacocinétique de l'atazanavir ou du darunavir a été démontrée dans des études pharmacocinétiques. Dans ces études pharmacocinétiques, l'exposition de l'atazanavir ou du darunavir lors de la potentialisation avec 150 mg de cobicistat a concordé à celle lors de la potentialisation avec 100 mg de ritonavir (voir «Mécanisme d'action/pharmacodynamique»). Pour des informations sur l'efficacité clinique de 800 mg de darunavir/100 mg de ritonavir une fois par jour, consulter l'information professionnelle du darunavir.
• -Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement:
• +Efficacité clinique
• +L'activité du cobicistat comme potentialisateur pharmacocinétique de l'atazanavir ou du darunavir a été démontrée dans des études pharmacocinétiques. Dans ces études pharmacocinétiques, l'exposition de l'atazanavir ou du darunavir lors de la potentialisation avec 150 mg de cobicistat a concordé à celle lors de la potentialisation avec 100 mg de ritonavir (voir «Mécanisme d'action»). Pour des informations sur l'efficacité clinique de 800 mg de darunavir/100 mg de ritonavir une fois par jour, consulter l'information professionnelle du darunavir.
• +Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
• -Dans l'étude GS-US-216-0114, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 en vue de recevoir soit 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat une fois par jour, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir une fois par jour, chacun administré avec un traitement de fond contenant une dose fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil et de 200 mg d'emtricitabine sous la forme d'un comprimé unique (Truvada). La randomisation a été stratifiée en fonction du taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection (≤100'000 copies/ml ou >100'000 copies/ml). Le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux groupes de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml).
• +Dans l'étude GS-US-216-0114, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 en vue de recevoir soit 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat une fois par jour, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir une fois par jour, chacun administré avec un traitement de fond contenant une dose fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil et de 200 mg d'emtricitabine sous la forme d'un comprimé unique (Truvada). La randomisation a été stratifiée en fonction du taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection (≤100 000 copies/ml ou >100 000 copies/ml). Le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux groupes de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml).
• -Pourcentage de patients avec une charge virale >100'000 copies/ml 38,4% 41,1%
• -Taux médian initial de CD4+ (intervalle), cellules/mm3 348 (1-1'075) 341 (10-1'455)
• +Pourcentage de patients avec une charge virale >100 000 copies/ml 38,4% 41,1%
• +Taux médian initial de CD4+ (intervalle), cellules/mm3 348 (1-1075) 341 (10-1455)
• -b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1'050 (inclus).
• +b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).
• -Absorption:
• +Absorption
• -Distribution:
• +Distribution
• -Métabolisme:
• +Métabolisme
• -Élimination:
• +Élimination
• -Linéarité/non-linéarité:
• +Linéarité/non-linéarité
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Âge, sexe et origine ethnique:
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe et origine ethnique
• -Insuffisance rénale:
• -Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 ml/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale grave et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.
• -Insuffisance hépatique:
• -Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'a pas été étudié.
• -Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C:
• -
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'a pas été étudié.
• +Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 ml/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale grave et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.
• +
• -Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois les concentrations obtenues chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir “Propriétés/Effets”, Effets sur l'électrocardiogramme).
• +Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois les concentrations obtenues chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir «Propriétés/Effets», Effets sur l'électrocardiogramme).
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
• -Mars 2019.
• +Mars 2020.