• -Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Le traitement par Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 ml/min, dans le cadre d'un traitement à base d'emtricitabine, de lamivudine, de fumarate de ténofovir disoproxil ou d'adéfovir, car en dessous de 50 ml/min, la dose de ces médicaments doit être adaptée et que de telles adaptations posologiques n'ont pas été évaluées en association avec Tybost (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Le traitement par Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 ml/min, dans le cadre d'un traitement à base d'emtricitabine, de lamivudine, de fumarate de ténofovir disoproxil ou d'adéfovir, car en dessous de 50 ml/min, la dose de ces médicaments doit être adaptée et que de telles adaptations posologiques n'ont pas été évaluées en association avec Tybost (voir “Mises en garde et précautions”, «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -La coadministration de Tybost avec les médicaments suivants est contre-indiquée, en raison du risque potentiel d'événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, ou de perte d'effet thérapeutique (voir «Interactions»):
• +La coadministration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) présentant une marge thérapeutique étroite ou dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. De même, la co-administration de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée, car cela peut potentiellement conduire à une perte d'effet thérapeutique. La co-administration des médicaments cités ci-dessous (liste non exhaustive) est contre-indiquée (voir «Interactions»):
• -·antagonistes du récepteur de l’endothéline: bosentan
• +·antagonistes du récepteur de l'endothéline: bosentan
• -·inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lovastatine, simvastatine
• +·inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lovastatine, simvastatine, atorvastatine (si Tybost est utilisé en association avec l'atazanavir)
• -Le cobicistat est un inhibiteur puissant, basé sur le mécanisme du CYP3A. L'instauration d'un traitement par Tybost chez des patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'instauration d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients déjà traités par Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés (voir «Interactions»). L'augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables, ce qui peut potentiellement provoquer des événements sévères, mettant en jeu le pronostic vital ou fatals (voir «Contre-indications»).
• +Le cobicistat est un inhibiteur puissant, basé sur le mécanisme du CYP3A. L'instauration d'un traitement par Tybost chez des patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'instauration d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients déjà traités par Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés (voir «Interactions»). L'augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables, ce qui peut potentiellement provoquer des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Contre-indications»).
• -La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. propionate de fluticasone ou d’autres corticostéroïdes administrés en inhalation ou par voie nasale), peut accroître le risque de développement d’effets systémiques des corticostéroïdes tels qu’un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne. Le risque d’insuffisance corticosurrénalienne aiguë/de défaillance surrénale à l’arrêt du traitement concomitant de Tybost et de ces corticostéroïdes peut également être élevé.
• -La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque; auquel cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d’effets systémiques des corticoïdes. D’autres corticostéroïdes, dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple le béclométhasone en utilisation intranasale ou inhalation, doivent être considérés en particulier lors d’une utilisation prolongée (voir «Interactions»).
• -Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en considération avant et au cours du traitement par Tybost (voir «Interactions», tableau 2). Il est recommandé de contrôler les autres médicaments utilisés par les patients pendant le traitement par Tybost et de surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables.
• +La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. propionate de fluticasone ou d'autres corticostéroïdes administrés en inhalation ou par voie nasale), peut accroître le risque de développement d'effets systémiques des corticostéroïdes tels qu'un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë/de défaillance surrénale à l'arrêt du traitement concomitant de Tybost et de ces corticostéroïdes peut également être élevé.
• +La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque; auquel cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'effets systémiques des corticoïdes. D'autres corticostéroïdes, dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple le béclométhasone en utilisation intranasale ou inhalation, doivent être considérés en particulier lors d'une utilisation prolongée (voir «Interactions»).
• +Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en considération avant et au cours du traitement par Tybost (voir “Interactions”, tableau 2). Il est recommandé de contrôler les autres médicaments utilisés par les patients pendant le traitement par Tybost et de surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables.
• -Tybost, coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir, ne doit pas être utilisé en association avec un autre médicament antirétroviral nécessitant une potentialisation pharmacocinétique (c.-à-d. un autre inhibiteur de protéase ou l'elvitégravir), car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies et que ces dernières pourraient être associées à une baisse des concentrations plasmatiques de l'atazanavir, du darunavir et/ou des autres médicaments antirétroviraux, aboutissant à une perte d'effet thérapeutique et au développement d'une résistance.
• -En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur CYP3A, Tybost ne doit pas être coadministré avec d’autres médicaments contenant du cobicistat ou avec du ritonavir.
• +Tybost, coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir, ne doit pas être utilisé en association avec un autre médicament antirétroviral nécessitant une potentialisation pharmacocinétique (c.-à-d. un autre inhibiteur de protéase), car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies et que ces dernières pourraient être associées à une baisse des concentrations plasmatiques de l'atazanavir, du darunavir et/ou des autres médicaments antirétroviraux, aboutissant à une perte d'effet thérapeutique et au développement d'une résistance.
• +En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur CYP3A, Tybost ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant du cobicistat ou avec du ritonavir.
• -Les médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP3A et fortement soumis à l'effet de premier passage semblent être les plus sujets à d'importantes augmentations de l'exposition lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de Tybost avec des médicaments tels que l'alfuzosine, l'amiodarone, la quinidine, la dihydroergotamine, l'ergométrine, l'ergotamine, le cisapride, la lovastatine, la simvastatine, le pimozide, le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), le vardénafil, le midazolam par voie orale, le triazolam, le clorazépate, le diazépam, le flurazépam, la dexaméthasone, le dabigatran et le bosentan, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Les médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP3A et fortement soumis à l'effet de premier passage semblent être les plus sujets à d'importantes augmentations de l'exposition lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de Tybost avec des médicaments tels que l'alfuzosine, l'amiodarone, la quinidine, la dihydroergotamine, l'ergométrine, l'ergotamine, le cisapride, la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine (si Tybost est utilisé en association avec l'atazanavir), le pimozide, le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), le vardénafil, le midazolam par voie orale, le triazolam, le clorazépate, le diazépam, le flurazépam, la dexaméthasone, le dabigatran et le bosentan, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -La coadministration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés ou faibles du CYP3A peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres l'étravirine, l'éfavirenz, la névirapine, le modafinil, l'oxcarbazépine et le bocéprévir (voir tableau 2).
• +La coadministration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés ou faibles du CYP3A peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres l'étravirine, l'éfavirenz, la névirapine, le modafinil et l'oxcarbazépine (voir tableau 2).
• -Les interactions entre Tybost et les médicaments pouvant potentiellement faire l'objet d'une coadministration sont énumérées dans le tableau 2 ci-dessous («↑» représente une augmentation (indications en pourcentage), «↓» une diminution (indications en pourcentage), «↔» pas de modification). Ces interactions reposent sur les études d'interaction médicamenteuse ou sur une prévision des interactions basée sur l'amplitude attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves ou de perte d'efficacité. Le tableau 2 ne prétend pas être exhaustif.
• +Les interactions entre Tybost et les médicaments pouvant potentiellement faire l'objet d'une coadministration sont énumérées dans le tableau 2 ci-dessous («↑» représente une augmentation (indications en pourcentage), «↓» une diminution (indications en pourcentage), «↔» pas de modification). Ces interactions reposent sur les études d'interaction médicamenteuse ou sur une prévision des interactions basée sur l'amplitude attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital ou de perte d'efficacité. Le tableau 2 ne prétend pas être exhaustif.
• -Médicament par classe thérapeutique Effets sur les concentrations de principe actif Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin1 Recommandation concernant la coadministration avec Tybost (150 mg de cobicistat) et l'atazanavir ou le darunavir
• +Médicament par classe thérapeutique Effets sur la concentration du médicament Rapport moyen des paramètres pharmacocinétiques (IC à 90%); Aucun effet = 1,00a1 Recommandation concernant la coadministration avec Tybost (150 mg de cobicistat) et l'atazanavir ou le darunavir
• -Fumarate de ténofovir disoproxil La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir. ↔ Cobicistat ↑ Ténofovir ASC: ↑ 23% Cmax: ↑ 55% Cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente et ne nécessite pas d'adaptation posologique du fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Fumarate de ténofovir disoproxil La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir. Cobicistat: ↔ ASC: 1,00 (0,95, 1,06) ↔ Cmax: 1,00 (0,95, 1,05) ↔ Cmin: 1,07 (0,94, 1,21) Ténofovir: ↔ ASC: 1,23 (1,16, 1,30) ↑ Cmax: 1,55 (1,35, 1,78) Cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente et ne nécessite pas d'adaptation posologique du fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Éfavirenz (600 mg en dose unique) La coadministration d'éfavirenz et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat. ↓ Cobicistat Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↓ 13% Cmin: ND En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Éfavirenz (600 mg en dose unique) La coadministration d'éfavirenz et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat. ↓ Cobicistat Éfavirenzb: ↔ ASC: 0,93 (0,89, 0,97) ↔ Cmax: 0,87 (0,80, 0,94) Cmin: ND En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rifabutine Rifabutine 150 mg un jour sur deux a été administré avec elvitégravir 150 mg une fois par jour et cobicistat 150 mg une fois par jour La coadministration de la rifabutine ou la rifapentine, des puissants inducteurs du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat. Cobicistat: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 66% Rifabutine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ 25-Odésacétyl-rifabutine: ASC: ↑ 525% Cmax: ↑ 384% Cmin: ↑ 394% La coadministration de Tybost et de rifabutine n'est pas recommandée. S'il est nécessaire de les associer, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine, à administrer à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi). Comme une augmentation de l'exposition à la 25-Odésacétyl-rifabutine est à prévoir, une surveillance accrue s'impose pour pouvoir repérer d'éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, notamment une neutropénie ou une uvéite. Aucune étude portant sur des doses inférieures de rifabutine n'a été réalisée. Il faut garder à l'esprit qu'il est possible qu'une dose de 150 mg deux fois par semaine ne permette pas une exposition optimale à la rifabutine et induise par conséquent un risque de développement d'une résistance à la rifabutine et un échec thérapeutique.
• -Inhibiteurs de protéase du VHC
• -Bocéprévir Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de l'atazanavir, du darunavir ou du bocéprévir peuvent diminuer en cas de coadministration. La coadministration avec Tybost n'est pas recommandée.
• -
• +Rifabutine Rifabutine 150 mg un jour sur deux a été administré avec elvitégravir 150 mg une fois par jour et cobicistat 150 mg une fois par jour La coadministration de la rifabutine ou la rifapentine, des puissants inducteurs du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat. Cobicistat: ↔ ASC: 1,00 (0,90, 1,11) ↔ Cmax: 1,13 (1,05, 1,20) ↓ Cmin: 0,44 (0,26, 0,46) Rifabutine: ↔ ASC: 0,92 (0,83, 1,03) ↔ Cmin: 0,94 (0,85, 1,04) ↔ Cmax: 1,09 (0,98, 1,20) 25-Odésacétyl-rifabutine: ↑ ASC: 6,25 (5,08, 7,69) ↑ Cmin: 4,94 (4,04, 6,04) ↑ Cmax: 4,84 (4,09, 5,74) La coadministration de Tybost et de rifabutine n'est pas recommandée. S'il est nécessaire de les associer, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine, à administrer à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi). Comme une augmentation de l'exposition à la 25-Odésacétyl-rifabutine est à prévoir, une surveillance accrue s'impose pour pouvoir repérer d'éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, notamment une neutropénie ou une uvéite. Aucune étude portant sur des doses inférieures de rifabutine n'a été réalisée. Il faut garder à l'esprit qu'il est possible qu'une dose de 150 mg deux fois par semaine ne permette pas une exposition optimale à la rifabutine et induise par conséquent un risque de développement d'une résistance à la rifabutine et un échec thérapeutique.
• -Tous les corticostéroïdes à l’exception des produits d’utilisation cutanée
• -En première ligne corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (notamment bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone et triamcinolone) Les interactions n’ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent augmenter en cas de co-administration avec le cobicistat, ce qui peut probablement provoquer une suppression surrénale et une baisse de la concentration sérique du cortisol. La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p. ex. propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes administrés en inhalation ou par voie nasale), peut accroître le risque d’effets systémiques des corticostéroïdes tels qu’un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne. La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque, auquel cas les patients doivent être surveillés à la recherche d’effets systémiques des corticostéroïdes. D’autres corticostéroïdes, dont le métabolisme dépend moins du CYP3A comme la beclométhasone pour l’utilisation intranasale ou par inhalation, doivent être considérés en particulier lors d’une utilisation prolongée.
• +Tous les corticostéroïdes à l'exception des produits d'utilisation cutanée
• +En première ligne corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (notamment bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone et triamcinolone) Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent augmenter en cas de co-administration avec le cobicistat, ce qui peut probablement provoquer une suppression surrénale et une baisse de la concentration sérique du cortisol. La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes administrés en inhalation ou par voie nasale), peut accroître le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes tels qu'un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne. La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque, auquel cas les patients doivent être surveillés à la recherche d'effets systémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes, dont le métabolisme dépend moins du CYP3A comme la beclométhasone pour l'utilisation intranasale ou par inhalation, doivent être considérés en particulier lors d'une utilisation prolongée.
• -Oméprazole ↔ Cobicistat ↔ Oméprazole Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Les inhibiteurs de la pompe à protons devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des inhibiteurs de la pompe à protons, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• +Oméprazole Prise d'oméprazole le matin: Cobicistat: ↔ ASC: 0,92 (0,85, 1,01) ↔ Cmin: 0,93 (0,74, 1,17) ↔ Cmax: 0,90 (0,82, 0,99) Prise d'oméprazole le soir: Cobicistat: ↔ ASC: 0,99 (0,89, 1,09) ↔ Cmin: 1,02 (0,82, 1,28) ↔ Cmax: 0,94 (0,85, 1,05) Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Les inhibiteurs de la pompe à protons devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des inhibiteurs de la pompe à protons, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• -Famotidine1 ↔ Cobicistat ↔ Famotidine Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des antagonistes des récepteurs H2. Les antagonistes des récepteurs H2 devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antagonistes des récepteurs H2, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• +Famotidine1 Cobicistat: ↔ ASC: 1,05 (1,02, 1,08) ↔ Cmin: 1,15 (1,06, 1,26) ↔ Cmax: 1,04 (0,99, 1,08) Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des antagonistes des récepteurs H2. Les antagonistes des récepteurs H2 devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antagonistes des récepteurs H2, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
• -Méthadone Méthadone: ASC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire.
• -Buprénorphine/Naloxone Buprénorphine: ASC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↑ 12% Naloxone: ASC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% Aucune adaptation posologique de la buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.
• +Méthadone R-Méthadone: ↔ ASC: 1,07 (0,96, 1,19) ↔ Cmin: 1,10 (0,95, 1,28) ↔ Cmax: 1,01 (0,91, 1,13) S-Méthadone: ↔ ASC: 1,00 (0,89, 1,12) ↔ Cmin: 1,02 (0,89, 1,17) ↔ Cmax: 0,96 (0,87, 1,06) Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire.
• +Buprénorphine/Naloxone Buprénorphine: ↑ ASC: 1,35 (1,18, 1,55) ↑ Cmin: 1,66 (1,43, 1,93) ↔ Cmax: 1,12 (0,98, 1,27) Naloxone: ↓ ASC: 0,72 (0,59, 0,87) ↓ Cmax: 0,72 (0,61, 0,85) Aucune adaptation posologique de la buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.
• -Norgestimate/Éthinylestradiol Les interactions n'ont pas été étudiées. Avec l'atazanavir: ↑ Norgestimate ↑ Éthinylestradiol Avec le darunavir: ↓ ou ↑ Éthinylestradiol Aucune donnée n'est disponible pour établir des recommandations sur l'utilisation d'atazanavir/cobicistat avec des contraceptifs oraux (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation d'autres méthodes de contraception doit être envisagée. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation de darunavir/cobicistat avec des contraceptifs oraux. L'utilisation d'autres méthodes de contraception doit être envisagée.
• +Drospirénone/éthinylestradiol (3 mg/0,02 mg en dose unique)/atazanavir (300 mg une fois par jour)/cobicistat (150 mg une fois par jour) Drospirénone: ↑ ASC: 2,30 (2,00, 2,64) ↔ Cmax: 1,12 (1,05, 1,19) Cmin: NC Éthinylestradiol: ↔ ASC: 0,78 (0,73, 0,85) ↔ Cmax: 0,82 (0,76, 0,89) Cmin: NC En cas d'utilisation avec l'atazanavir/le cobicistat les concentrations plasmatiques de la drospirénone sont accrues. La co-administration de drospirénone/éthinylestradiol avec l'atazanavir/le cobicistat n'est pas recommandée.
• +Drospirénone/éthinylestradiol (3 mg/0,02 mg en dose unique)/darunavir (800 mg une fois par jour)/cobicistat (150 mg une fois par jour) Drospirénone: ↑ ASC: 1,58 (1,47, 1,71) ↔ Cmax: 1,15 (1,05, 1,26) Cmin: NC Éthinylestradiol: ↓ ASC: 0,70 (0,63, 0,77) ↔ Cmax: 0,86 (0,77, 0,95) Cmin: NC En cas d'utilisation avec le darunavir/le cobicistat les concentrations plasmatiques de la drospirénone sont accrues. En raison d'un risque potentiel d'hyperkaliémie, une surveillance clinique est nécessaire.
• +Norgestimate/éthinylestradiol Les interactions n'ont pas été étudiées. En cas d'utilisation simultanée avec le cobicistat, les concentrations de norgestimate peuvent être affectées. On ne dispose pas de données pour faire des recommandations sur l'utilisation d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec d'autres contraceptifs oraux. D'autres méthodes contraceptives doivent être envisagées.
• -Digoxine (0,5 mg en dose unique)/Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg) Les concentrations plasmatiques de la digoxine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Digoxine: ASC: ↔ Cmax: ↑ 41% Cmin: ND La concentration maximale de la digoxine est augmentée lors de la coadministration avec Tybost. Il faut commencer par prescrire la dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de la digoxine doivent être surveillées et utilisées pour adapter progressivement la dose de digoxine afin d'obtenir les effets cliniques souhaités.
• +Digoxine (0,5 mg en dose unique)/Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg) Les concentrations plasmatiques de la digoxine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Digoxineb: ↔ ASC:1,08 (1,00, 1,17) ↑ Cmax:1,41 (1,29, 1,55) Cmin: ND La concentration maximale de la digoxine est augmentée lors de la coadministration avec Tybost. Il faut commencer par prescrire la dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de la digoxine doivent être surveillées et utilisées pour adapter progressivement la dose de digoxine afin d'obtenir les effets cliniques souhaités.
• -Édoxaban Les interactions n'ont pas été étudiées. La co-administration de cobicistat peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues d'édoxaban, ce qui peut avoir pour conséquence un risque accru d'hémorragie. ↑ Édoxaban En cas de co-administration de Tybost et édoxaban, on recommande une surveillance clinique et/ou une adaptation posologique. Tenir compte de l'information professionnelle d'édoxaban en ce qui concerne les interactions avec les inhibiteurs de P-gp.
• +Édoxaban Les interactions n'ont pas été étudiées. La co-administration de cobicistat peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues d'édoxaban, ce qui peut avoir pour conséquence un risque accru d'hémorragie. ↑Édoxaban En cas de co-administration de Tybost et édoxaban, on recommande une surveillance clinique et/ou une adaptation posologique. Tenir compte de l'information professionnelle d'édoxaban en ce qui concerne les interactions avec les inhibiteurs de P-gp.
• -Atorvastatine Fluvastatine Pitavastatine Pravastatine Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Atorvastatine ↑ Fluvastatine ↑ Pitavastatine ↑ Pravastatine La co-administration d’atorvastatine et de Tybost n’est pas recommandée. Si la co-administration d’atorvastatine est absolument nécessaire, il faut utiliser la dose d’atorvastatine la plus faible possible sous une surveillance attentive de la tolérance. La prudence est recommandée en cas de co-administration de Tybost et de pitavastatine.Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine, de la fluvastatine, de la pitavastatine ou de la pravastatine est attendue en cas de coadministration avec d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat. Consulter l'information professionnelle de l'atazanavir ou du darunavir en cas de coadministration avec ces médicaments. En cas de co-administration de rosuvastatine et de Tybost, le traitement doit être initié par la dose de rosuvastatine la plus faible possible sous une surveillance attentive.
• -Rosuvastatine (10 mg en dose unique)/Elvitégravir (150 mg une fois par jour)/Cobicistat (150 mg une fois par jour) Rosuvastatine: ASC: ↑ 38% Cmax: ↑ 89% Cmin: ↑ 43% Cobicistat: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
• +Atorvastatin (dose unique de 10 mg)/atazanavir (300 mg)/ cobicistat (150 mg une fois par jour) Atorvastatine: ↑ ASC: 9,22 (7,58, 11,22) ↑ Cmax: 18,85 (13,53, 26,27) Cmin: NC Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine sont augmentées en cas de co-administration avec atazanavir/cobicistat. La co-administration d'atorvastatine avec atazanavir/cobicistat est contre-indiquée.
• +Rosuvastatine (dose unique de 10 mg)/atazanavir (300 mg une fois par jour)/cobicistat (150 mg une fois par jour) Rosuvastatine: ↑ ASC: 3,42 (2,87, 4,07) ↑ Cmax: 10,58 (8,72, 12,83) Cmin: NC En cas de co-administration avec atazanavir/cobicistat, les concentrations plasmatiques de la rosuvastatine sont augmentées. D'autres possibilités doivent être prises en considération. Si la co-administration de rosuvastatine et atazanavir/cobicistat est impérative, la dose journalière de rosuvastatine ne doit pas excéder 5 mg.
• +Rosuvastatine (dose unique de 10 mg)/darunavir (800 mg une fois par jour)/cobicistat (150 mg une fois par jour) Rosuvastatine: ↑ ASC: 1,93 (1,70, 2,20) ↑ Cmax: 3,77 (3,29, 4,32) Cmin: NC En cas de co-administration avec darunavir/cobicistat, les concentrations plasmatiques de la rosuvastatine sont augmentées. Il est recommandé de commencer le traitement avec la dose la plus faible de rosuvastatine puis de l'augmenter en fonction de l'effet clinique et en surveillant la sécurité (myopathie par exemple). La dose journalière de la rosuvastatine ne doit pas excéder 20 mg.
• +Atorvastatine (dose unique de 10 mg)/darunavir (800 mg)/cobicistat (150 mg une fois par jour) Atorvastatine: ↑ ASC: 3,90 (3,52, 4,32) ↑ Cmax: 4,19 (3,67, 4,78) Cmin: NC En cas de co-administration avec darunavir/cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine augmentent. Il est recommandé de commencer le traitement avec la dose la plus faible d'atorvastatine puis de l'augmenter en fonction de l'effet clinique et en surveillant la sécurité (myopathie par exemple). La dose journalière d'atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg.
• +Fluvastatine Pitavastatine Pravastatine Les interactions n'ont pas été étudiées. En cas d'utilisation simultanée avec du cobicistat les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase peuvent augmenter. ↑ Fluvastatine ↑ Pitavastatine ↑ Pravastatine En cas de co-administration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat les concentrations plasmatiques de fluvastatine, pitavastatine ou pravastatine peuvent augmenter. Il est recommandé de commencer le traitement avec la dose la plus faible de fluvastatine, pitavastatine ou pravastatine puis de l'augmenter en fonction de l'effet clinique et en surveillant la sécurité (myopathie par exemple). En cas d'association avec l'atazanavir ou le darunavir, tenir compte de l'information professionnelle pour ces médicaments.
• -Sildénafil (pour le traitement des dysfonctions érectiles) Tadalafil (pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire) Les interactions n'ont pas été étudiées. Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil et du tadalafil, qui peut être à l’origine d’effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5. ↑ Sildénafil ↑ Tadalafil Pour le traitement du dysfonctionnement érectile, il est recommandé d’utiliser les doses suivantes en cas de coadministration avec Tybost: une dose unique de sildénafil inférieure ou égale à 25 mg en 48 heures ou une dose unique de tadalafil inférieure ou égale à 10 mg en 72 heures. Il faut être prudent et envisager une diminution de la dose lorsque Tybost est co-administré avec du tadalafil, utilisé pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire.
• +Sildénafil (pour le traitement des dysfonctions érectiles) Tadalafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire) Les interactions n'ont pas été étudiées. Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil et du tadalafil, qui peut être à l'origine d'effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5. ↑ Sildénafil ↑ Tadalafil Pour le traitement du dysfonctionnement érectile, il est recommandé d'utiliser les doses suivantes en cas de coadministration avec Tybost: une dose unique de sildénafil inférieure ou égale à 25 mg en 48 heures ou une dose unique de tadalafil inférieure ou égale à 10 mg en 72 heures. Il faut être prudent et envisager une diminution de la dose lorsque Tybost est co-administré avec du tadalafil, utilisé pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire.
• -Désipramine (50 mg en dose unique)1 Désipramine: ASC: ↑ 65% Cmax: ↑ 24% Cmin: ND
• +Désipramine (50 mg en dose unique)1 Désipramine: ↑ ASC: 1,65 (1,36, 2,02) ↑ Cmax: 1,24 (1,08, 1,44) Cmin: ND
• -Ciclosporine2 Sirolimus Tacrolimus Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter considérablement en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Ciclosporine ↑ Sirolimus ↑ Tacrolimus La coadministration avec Tybost exige la prudence. Une surveillance clinique et un contrôle étroit des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs sont recommandées pendant le traitement.
• +Ciclosporine2 Sirolimus Tacrolimus Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter considérablement en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Ciclosporine ↑ Sirolimus ↑ Tacrolimus La coadministration avec Tybost exige la prudence. Une surveillance clinique et un contrôle étroit des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs sont recommandés pendant le traitement.
• -Buspirone2 Estazolam2 Zolpidem Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces sédatifs/hypnotiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Buspirone ↑ Estazolam ↑ Zolpidem Il peut être nécessaire de réduire la dose et il est recommandé de surveiller les concentrations. En cas d’associations avec Tybost, il faut renoncer à la conduite et à l’utilisation de machines dangereuses en raison d’une sédation potentiellement prolongée par rapport à l’administration isolée.
• +Buspirone2 Estazolam2 Zolpidem Les interactions n'ont pas été étudiées. Les concentrations de ces sédatifs/hypnotiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. ↑ Buspirone ↑ Estazolam ↑ Zolpidem Il peut être nécessaire de réduire la dose et il est recommandé de surveiller les concentrations. En cas d'associations avec Tybost, il faut renoncer à la conduite et à l'utilisation de machines dangereuses en raison d'une sédation potentiellement prolongée par rapport à l'administration isolée.
• +a toutes les limites de «sans effet» sont 70-143%, à moins d'indication contraire
• +b limite de «sans effet» 8-125%
• +NC = non calculé
• +
• -La sécurité d’emploi de Tybost est basée sur les données de 144 semaines dans le cadre d’une étude clinique randomisée de phase 3, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), au cours de laquelle 692 patients naïfs de tout traitement ont reçu au moins une dose d’atazanavir potentialisé par Tybost (n = 344) ou d’atazanavir potentialisé par ritonavir (n = 348) avec Truvada. Sur ces 692 patients, 613 (300 atazanavir potentialisé par Tybost et 313 atazanavir potentialisé par ritonavir) et 496 patients (250 atazanavir potentialisé par Tybost et 246 atazanavir potentialisé par ritonavir) ont reçu respectivement au moins 144 semaines de traitement.
• +La sécurité d'emploi de Tybost est basée sur les données de 144 semaines dans le cadre d'une étude clinique randomisée de phase 3, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), au cours de laquelle 692 patients naïfs de tout traitement ont reçu au moins une dose d'atazanavir potentialisé par Tybost (n = 344) ou d'atazanavir potentialisé par ritonavir (n = 348) avec Truvada. Sur ces 692 patients, 613 (300 atazanavir potentialisé par Tybost et 313 atazanavir potentialisé par ritonavir) et 496 patients (250 atazanavir potentialisé par Tybost et 246 atazanavir potentialisé par ritonavir) ont reçu respectivement au moins 144 semaines de traitement.
• -La sécurité de Tybost a été évaluée au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-236-0118) chez 73 patients infectés par le VIH-1 déjà traités précédemment et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault de 50-89 ml/min). Dans cette étude, le potentialisateur pharmacocinétique était modifié (passage du ritonavir au cobicistat) pour booster l’atazanavir ou le darunavir en association avec deux INTI. Après 48 semaines, la modification moyenne de la créatinine sérique a été de 0,04 ± 0,19 mg/dl et la modification moyenne du DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault a été de -4,1 ± 9,5 ml/min. L’effet du cobicistat sur la créatinine sérique et le DFGe chez les patients passés du ritonavir au cobicistat dans l’étude GS-US-236-0118 a été cohérent avec l’effet observé chez les patients naïfs de traitement dans l’étude GS-US-216-0114.
• +La sécurité de Tybost a été évaluée au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-236-0118) chez 73 patients infectés par le VIH-1 déjà traités précédemment et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault de 50-89 ml/min). Dans cette étude, le potentialisateur pharmacocinétique était modifié (passage du ritonavir au cobicistat) pour booster l'atazanavir ou le darunavir en association avec deux INTI. Après 48 semaines, la modification moyenne de la créatinine sérique a été de 0,04 ± 0,19 mg/dl et la modification moyenne du DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault a été de -4,1 ± 9,5 ml/min. L'effet du cobicistat sur la créatinine sérique et le DFGe chez les patients passés du ritonavir au cobicistat dans l'étude GS-US-236-0118 a été cohérent avec l'effet observé chez les patients naïfs de traitement dans l'étude GS-US-216-0114.
• -Code ATC: V03AX03
• +Code ATC: V03AX03.
• - Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348)
• + Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348)
• -Sexe
• +Sexe
• -Origine ethnique
• +Origine ethnique
• -Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l’étude GS-US-216-0114 aux semaines 48 et 144
• - Semaine 48a Semaine 144b
• - Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348)
• +Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude GS-US-216-0114 aux semaines 48 et 144
• + Semaine 48a Semaine 144b
• + Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348)
• -c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable, un décès ou une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l’arrêt.
• -d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d’un événement indésirable ou du décès à tout moment de l’étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
• -e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d’efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi.
• +c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable, un décès ou une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• +d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un événement indésirable ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
• +e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi.
• -Les modifications du taux de CD4 observées dans l’étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines figurent dans le tableau 8.
• -Tableau 8: Modifications du taux de CD4 observées dans l’étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines
• - Semaine 48 Semaine 144
• - Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348)
• +Les modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines figurent dans le tableau 8.
• +Tableau 8: Modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines
• + Semaine 48 Semaine 144
• + Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348) Atazanavir + cobicistat + Truvada (n = 344) Atazanavir + ritonavir + Truvada (n = 348)
• -a Données manquantes = exclus de l’analyse
• -Lors d’une analyse des sujets en échec thérapeutique dans l’étude GS-US-216-0114 jusqu’à la semaine 144, des données génotypiques évaluables issues des isolats appariés obtenus à l’inclusion et lors de l’échec thérapeutique étaient disponibles pour l’ensemble des 21 échecs virologiques dans le groupe cobicistat. Parmi ces 21 patients, 3 ont développé une substitution M184V associée à la résistance à l’emtricitabine. Aucun sujet n’a développé les substitutions K65R ou K70E associées à la résistance au ténofovir, ni aucune substitution associée à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, des données génotypiques étaient disponibles pour l’ensemble des 19 échecs virologiques. Parmi ces 19 patients, 1 a développé la substitution M184V associée à la résistance à l’emtricitabine, mais aucune substitution associée à la résistance au ténofovir ou à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase n’a été observée.
• +a Données manquantes = exclus de l'analyse
• +Lors d'une analyse des sujets en échec thérapeutique dans l'étude GS-US-216-0114 jusqu'à la semaine 144, des données génotypiques évaluables issues des isolats appariés obtenus à l'inclusion et lors de l'échec thérapeutique étaient disponibles pour l'ensemble des 21 échecs virologiques dans le groupe cobicistat. Parmi ces 21 patients, 3 ont développé une substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine. Aucun sujet n'a développé les substitutions K65R ou K70E associées à la résistance au ténofovir, ni aucune substitution associée à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, des données génotypiques étaient disponibles pour l'ensemble des 19 échecs virologiques. Parmi ces 19 patients, 1 a développé la substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine, mais aucune substitution associée à la résistance au ténofovir ou à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase n'a été observée.
• -Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois les concentrations obtenues chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir «Propriétés/Effets», Effets sur l'électrocardiogramme).
• +Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois les concentrations obtenues chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir “Propriétés/Effets”, Effets sur l'électrocardiogramme).
• -Août 2018.
• +Novembre 2018.