• -Principes actifs: benzoate d’alogliptine, chlorhydrate de metformine
• -Excipients: Excipiens pro compresso obducto
• +Principes actifs: benzoate d'alogliptine, chlorhydrate de metformine.
• +Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• -1 comprimé pelliculé contient 12.5 mg d’alogliptine sous forme de benzoate d’alogliptine et 500 mg de chlorhydrate de metformine ou 12.5 mg d’alogliptine sous forme de benzoate d’alogliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine ou 12.5 mg d’alogliptine sous forme de benzoate d’alogliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
• -Indications/possibilités d’emploi
• +1 comprimé pelliculé contient 12.5 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine et 500 mg de chlorhydrate de metformine ou 12.5 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine ou 12.5 mg d'alogliptine sous forme de benzoate d'alogliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -lorsqu’une modification des habitudes alimentaires et la pratique d’exercice physique en plus de la metformine ne permettent pas de parvenir à un contrôle suffisant de la glycémie.
• -Vipdomet peut également être utilisé pour remplacer ou simplifier un traitement par des comprimés séparés d’alogliptine et de metformine dans le cadre d’une bithérapie (metformine plus alogliptine) ou d’une trithérapie (metformine plus alogliptine plus insuline).
• -Posologie/mode d’emploi
• +lorsqu'une modification des habitudes alimentaires et la pratique d'exercice physique en plus de la metformine ne permettent pas de parvenir à un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Vipdomet peut également être utilisé pour remplacer ou simplifier un traitement par des comprimés séparés d'alogliptine et de metformine dans le cadre d'une bithérapie (metformine plus alogliptine) ou d'une trithérapie (metformine plus alogliptine plus insuline).
• +Posologie/Mode d’emploi
• -Vipdomet se prend deux fois par jour, au moment du repas du matin et du repas du soir. Les comprimés doivent être avalés tels quels avec un peu d’eau.
• -En cas d’omission d’une prise, le patient doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Il ne faut toutefois jamais prendre de double dose dans la même journée.
• -Adulte (≥ 18 ans)
• -La dose de Vipdomet doit être déterminée individuellement en fonction du traitement que recevait le patient auparavant. La dose quotidienne maximale recommandée de 25 mg d’alogliptine ne doit pas être dépassée.
• +Vipdomet se prend deux fois par jour, au moment du repas du matin et du repas du soir. Les comprimés doivent être avalés tels quels avec un peu d'eau.
• +En cas d'omission d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Il ne faut toutefois jamais prendre de double dose dans la même journée.
• +Adulte (≥18 ans)
• +La dose de Vipdomet doit être déterminée individuellement en fonction du traitement que recevait le patient auparavant. La dose quotidienne maximale recommandée de 25 mg d'alogliptine ne doit pas être dépassée.
• -Si Vipdomet est associé à l’insuline dans le cadre d’une trithérapie, la dose d’insuline doit être réexaminée et éventuellement réduite (provisoirement) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Si Vipdomet est associé à l'insuline dans le cadre d'une trithérapie, la dose d'insuline doit être réexaminée et éventuellement réduite (provisoirement) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Vipdomet est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Vipdomet est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (eGFR ≥ 60ml/min), aucun ajustement posologique de Vipdomet n’est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Vipdomet est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR < 60ml/min) (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Il est recommandé d’évaluer régulièrement la fonction rénale avant l’instauration d’un traitement par Vipdomet et, par la suite, à intervalles réguliers (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (eGFR ≥60 ml/min), aucun ajustement posologique de Vipdomet n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Vipdomet est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR <60 ml/min) (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Il est recommandé d'évaluer régulièrement la fonction rénale avant l'instauration d'un traitement par Vipdomet et, par la suite, à intervalles réguliers (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Sur tous les patients (n=14’779) qui ont été traités par alogliptine dans les études cliniques de sécurité et d’efficacité, 224 patients (2.4 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Chez ces patients, la posologie d’alogliptine doit être adaptée à la fonction rénale. En particulier au début du traitement, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite afin de détecter les événements indésirables.
• +Sur tous les patients (n=14'779) qui ont été traités par alogliptine dans les études cliniques de sécurité et d'efficacité, 224 patients (2.4%) étaient âgés de ≥75 ans. Chez ces patients, la posologie d’alogliptine doit être adaptée à la fonction rénale. En particulier au début du traitement, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite afin de détecter les événements indésirables.
• -Il n’existe pas de données concernant la sécurité et l’efficacité de Vipdomet chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Il n'existe pas de données concernant la sécurité et l'efficacité de Vipdomet chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• -·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -·acidocétose diabétique, coma / précoma diabétiques
• -·Insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR < 60 ml/min; voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• -·Affection aiguë susceptible d’altérer la fonction rénale, telle que:
• +·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +·acidocétose diabétique, coma/précoma diabétiques
• +·Insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR <60 ml/min; voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +·Affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que:
• -·administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l’iode (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
• +·administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
• -L’acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave (mortalité élevée en l’absence de traitement immédiat), susceptible de survenir suite à une accumulation de metformine. Les cas d’acidose lactique signalés chez des patients traités par metformine concernaient principalement des personnes diabétiques présentant une insuffisance rénale très sévère. Le risque d’apparition d’une acidose lactique peut et doit être réduit; pour cela, il faut tenir compte des facteurs de risques pertinents lors de l’administration de metformine (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Une acidose lactique se caractérise par une dyspnée, des douleurs abdominales et une hypothermie suivies d’un coma. Les paramètres biologiques de diagnostic sont une baisse du pH sanguin, des taux de lactates plasmatiques supérieurs à 5 mmol/l et un trou anionique accru ainsi qu’une élévation du rapport lactate/pyruvate. Lorsque l’on soupçonne une acidose métabolique, le traitement par Vipdomet doit être immédiatement interrompu et le patient être hospitalisé sans délai (voir rubrique «Surdosage»).
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement immédiat), susceptible de survenir suite à une accumulation de metformine. Les cas d'acidose lactique signalés chez des patients traités par metformine concernaient principalement des personnes diabétiques présentant une insuffisance rénale très sévère. Le risque d'apparition d'une acidose lactique peut et doit être réduit; pour cela, il faut tenir compte des facteurs de risques pertinents lors de l'administration de metformine (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Une acidose lactique se caractérise par une dyspnée, des douleurs abdominales et une hypothermie suivies d'un coma. Les paramètres biologiques de diagnostic sont une baisse du pH sanguin, des taux de lactates plasmatiques supérieurs à 5 mmol/l et un trou anionique accru ainsi qu'une élévation du rapport lactate/pyruvate. Lorsque l'on soupçonne une acidose métabolique, le traitement par Vipdomet doit être immédiatement interrompu et le patient être hospitalisé sans délai (voir rubrique «Surdosage»).
• -L’alogliptine et la metformine sont principalement éliminées par voie rénale. Le risque de développer une acidose lactique liée à la metformine augmentant avec le degré de sévérité de l’insuffisance rénale, la fonction rénale doit faire l’objet d’une surveillance régulière:
• +L'alogliptine et la metformine sont principalement éliminées par voie rénale. Le risque de développer une acidose lactique liée à la metformine augmentant avec le degré de sévérité de l'insuffisance rénale, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance régulière:
• -·au moins deux à quatre fois par an chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère et chez les patients âgés.
• +·au moins deux à quatre fois par an chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère et chez les patients âgés.
• -Vipdomet contenant de la metformine, le traitement doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement ne peut être réinstauré qu’au plus tôt 48 heures après l’intervention à condition qu’un nouvel examen confirme la normalité de la fonction rénale.
• -Administration de produits de contraste contenant de l’iode
• -L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés dans le cadre d’examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale qui, chez les patients traités par metformine, est susceptible de donner lieu à une acidose lactique. Le traitement par Vipdomet doit donc être interrompu au moment de l’examen ou avant, et réinstauré seulement 48 heures après, à condition qu’un nouvel examen confirme la normalité de la fonction rénale (voir rubrique «Interactions»).
• -Utilisation avec d’autres médicaments antihyperglycémiants, risque d’hypoglycémie
• -Dans les études cliniques, des hypoglycémies sous l’alogliptine se sont produites approximativement à la même fréquence qu’en cas d’administration d’un placebo (voir rubrique «Effets indésirables»). Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l’alogliptine était associée à la metformine ou à l’insuline (avec ou sans metformine).
• -Lorsque Vipdomet est employé en association avec de l’insuline, il faut vérifier au préalable la dose d’insuline et la réduire le cas échéant afin de prévenir un risque accru d’hypoglycémies.
• -La sécurité et l’efficacité de Vipdomet en association à un sulfamide hypoglycémiant n’ont pas été établies.
• -Modification de l’état clinique des patients dont le diabète de type 2 était contrôlé auparavant
• -Vipdomet contenant de la metformine, tous les patients dont le diabète de type 2 était bien contrôlé auparavant par Vipdomet, qui présentent soudain des anomalies des valeurs biologiques ou une affection clinique (en particulier une affection vague et mal définie) doivent être immédiatement examinés afin de détecter tout signe d’acidocétose diabétique ou d’acidose lactique. Le bilan doit inclure les taux sanguins d’électrolytes et de cétones, la glycémie et, le cas échéant, les taux sanguins de lactates, de pyruvate et de metformine. En cas d’apparition d’une forme d’acidose, il faut interrompre immédiatement la prise de Vipdomet et instaurer d’autres mesures appropriées.
• +Vipdomet contenant de la metformine, le traitement doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement ne peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 heures après l'intervention à condition qu'un nouvel examen confirme la normalité de la fonction rénale.
• +Administration de produits de contraste contenant de l'iode
• +L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés dans le cadre d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale qui, chez les patients traités par metformine, est susceptible de donner lieu à une acidose lactique. Le traitement par Vipdomet doit donc être interrompu au moment de l'examen ou avant, et réinstauré seulement 48 heures après, à condition qu'un nouvel examen confirme la normalité de la fonction rénale (voir rubrique «Interactions»).
• +Utilisation avec d'autres médicaments anti-hyperglycémiants, risque d'hypoglycémie
• +Dans les études cliniques, des hypoglycémies sous l'alogliptine se sont produites approximativement à la même fréquence qu'en cas d'administration d'un placebo (voir rubrique «Effets indésirables»). Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l'alogliptine était associée à la metformine ou à l'insuline (avec ou sans metformine).
• +Lorsque Vipdomet est employé en association avec de l'insuline, il faut vérifier au préalable la dose d'insuline et la réduire le cas échéant afin de prévenir un risque accru d'hypoglycémies.
• +La sécurité et l'efficacité de Vipdomet en association à un sulfamide hypoglycémiant n'ont pas été établies.
• +Modification de l'état clinique des patients dont le diabète de type 2 était contrôlé auparavant
• +Vipdomet contenant de la metformine, tous les patients dont le diabète de type 2 était bien contrôlé auparavant par Vipdomet, qui présentent soudain des anomalies des valeurs biologiques ou une affection clinique (en particulier une affection vague et mal définie) doivent être immédiatement examinés afin de détecter tout signe d'acidocétose diabétique ou d'acidose lactique. Le bilan doit inclure les taux sanguins d'électrolytes et de cétones, la glycémie et, le cas échéant, les taux sanguins de lactates, de pyruvate et de metformine. En cas d'apparition d'une forme d'acidose, il faut interrompre immédiatement la prise de Vipdomet et instaurer d'autres mesures appropriées.
• -Des cas de dysfonction hépatique, y compris d’insuffisance hépatique, ont été rapportés après commercialisation. Un lien de cause à effet avec la prise d’alogliptine ne peut être entièrement exclu. Les patients doivent être examinés afin de détecter toute modification des paramètres hépatiques (de la fonction hépatique). En cas d’anomalie sans autre cause envisageable, le traitement par alogliptine doit être immédiatement interrompu.
• -Réactions d’hypersensibilité
• -De graves réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, angioœdèmes et lésions cutanées sévères (dont syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées pour l’alogliptine. En cas d’apparition d’une telle réaction, le traitement par Vipdomet doit être immédiatement interrompu. Vipdomet ne doit être employé qu’en prenant de grandes précautions chez les patients ayant déjà présenté une réaction de type angioœdème à un autre inhibiteur de la DPP-4. On ignore si ces patients présentent un risque accru de développer d’autres réactions de ce type.
• +Des cas de dysfonction hépatique, y compris d'insuffisance hépatique, ont été rapportés après commercialisation. Un lien de cause à effet avec la prise d'alogliptine ne peut être entièrement exclu. Les patients doivent être examinés afin de détecter toute modification des paramètres hépatiques (de la fonction hépatique). En cas d'anomalie sans autre cause envisageable, le traitement par alogliptine doit être immédiatement interrompu.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +De graves réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, angioœdèmes et lésions cutanées sévères (dont syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées pour l'alogliptine. En cas d'apparition d'une telle réaction, le traitement par Vipdomet doit être immédiatement interrompu. Vipdomet ne doit être employé qu'en prenant de grandes précautions chez les patients ayant déjà présenté une réaction de type angioœdème à un autre inhibiteur de la DPP-4. On ignore si ces patients présentent un risque accru de développer d'autres réactions de ce type.
• +Pemphigoïde bulleuse
• +Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients prenant des inhibiteurs de DPP4 après leur mise sur le marché. Il faut conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils développent des boursouflures ou des érosions de la peau sous traitement par Vipdomet. Si une pemphigoïde bulleuse est suspectée, Vipdomet doit être arrêté.
• +
• -Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés sous alogliptine. Après l’instauration du traitement par Vipdomet, les patients doivent être soigneusement surveillés afin de détecter tout signe de pancréatite. En cas de pancréatite, le traitement par Vipdomet doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié entrepris. On ignore si les patients présentant des antécédents de pancréatite ont un risque accru de développer une pancréatite pendant le traitement par Vipdomet.
• -Critères macrovasculaires
• -Lors d’une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE), l’alogliptine combinée à un traitement standard n’a pas entraîné de hausse des événements cardiovasculaires (Major Acute Cardiac Events = MACE) par rapport au placebo.
• +Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés sous alogliptine. Après l'instauration du traitement par Vipdomet, les patients doivent être soigneusement surveillés afin de détecter tout signe de pancréatite. En cas de pancréatite, le traitement par Vipdomet doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié entrepris. On ignore si les patients présentant des antécédents de pancréatite ont un risque accru de développer une pancréatite pendant le traitement par Vipdomet.
• +Critères macro vasculaires
• +Lors d'une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE), l'alogliptine combinée à un traitement standard n'a pas entraîné de hausse des événements cardiovasculaires (Major Acute Cardiac Events = MACE) par rapport au placebo.
• -L’administration simultanée de 100 mg d’alogliptine une fois par jour et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine deux fois par jour pendant 6 jours à des sujets sains n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’alogliptine ou de la metformine.
• -Aucune étude pharmacocinétique spécifique aux interactions n’a été réalisée à ce jour avec Vipdomet. Le paragraphe suivant fournit un récapitulatif des interactions qui ont été relevées pour les différents composants de Vipdomet (l’alogliptine et la metformine) selon les informations professionnelles respectives.
• -Interactions avec l’alogliptine
• -L’alogliptine présente un faible potentiel d’interactions avec les autres médicaments administrés en même temps.
• -Elle est principalement excrétée dans les urines sous forme inchangée. Son métabolisme par le système enzymatique du cytochrome CYP P450 est négligeable (voir rubrique «pharmacocinétique»). En outre, aux concentrations obtenues avec la dose recommandée de 25 mg, l’alogliptine n’entraîne ni induction, ni inhibition des principales isoformes du CYP450 humain. En conséquence, aucune interaction entre l’alogliptine et les substances qui induisent ou inhibent les enzymes du cytochrome P450 ou constituent des substrats connus des enzymes du cytochrome P450 n’est attendue. Par ailleurs, les données cliniques ne suggèrent aucune interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine p. De même, les essais cliniques n’ont fait état d’aucune interaction entre l’alogliptine et d’autres médicaments également éliminés par le rein.
• -Effets d’autres médicaments sur l’alogliptine
• -Les données cliniques montrent l’absence d’interactions lorsque l’alogliptine est administrée en même temps que du gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8/9), du fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9), du kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), de la cyclosporine (un inhibiteur de la glycoprotéine p) ou du voglibose (un inhibiteur de l’alphaglucosidase).
• -Les résultats des études cliniques ne suggèrent par ailleurs aucun effet pertinent de la digoxine, de la metformine, de la cimétidine, de la pioglitazone et de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique de l’alogliptine.
• -Effets de l’alogliptine sur d’autres médicaments
• -Dans les études cliniques, l’alogliptine n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des médicaments suivants (ou de leurs métabolites actifs) qui sont métabolisés par une isoenzyme CYP ou éliminés sous forme inchangée dans l’urine ou les fèces: la caféine (un substrat du CYP1A2), la (R)warfarine (un substrat du CYP1A2), la pioglitazone (un substrat du CYP2C8), le glyburide (un substrat du CYP2C9), la tolbutamide (un substrat du CYP2C9), la (S)warfarine (un substrat du CYP2C9), la dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6), l’atorvastatine (un substrat du CYP3A4), le midazolam (un substrat du CYP3A4), un contraceptif oral (noréthindrone et éthinylestradiol, substrats du CYP3A4), la digoxine (un substrat de la glycoprotéine p), la fexofénadine (un substrat de la glycoprotéine p), la metformine (un substrat du système de transport cationique organique 2) et la cimétidine (un inhibiteur du système de transport cationique organique 2).
• -Chez des sujets sains, l’alogliptine n’a pas eu d’effet sur le temps de prothrombine (PT) ni sur le rapport normalisé international (INR) lorsqu’elle a été administrée de manière concomitante avec la warfarine.
• +L'administration simultanée de 100 mg d'alogliptine une fois par jour et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine deux fois par jour pendant 6 jours à des sujets sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine ou de la metformine.
• +Aucune étude pharmacocinétique spécifique aux interactions n'a été réalisée à ce jour avec Vipdomet. Le paragraphe suivant fournit un récapitulatif des interactions qui ont été relevées pour les différents composants de Vipdomet (l'alogliptine et la metformine) selon les informations professionnelles respectives.
• +Interactions avec l'alogliptine
• +L'alogliptine présente un faible potentiel d'interactions avec les autres médicaments administrés en même temps.
• +Elle est principalement excrétée dans les urines sous forme inchangée. Son métabolisme par le système enzymatique du cytochrome CYP P450 est négligeable (voir rubrique «pharmacocinétique»). En outre, aux concentrations obtenues avec la dose recommandée de 25 mg, l'alogliptine n'entraîne ni induction, ni inhibition des principales isoformes du CYP450 humain. En conséquence, aucune interaction entre l'alogliptine et les substances qui induisent ou inhibent les enzymes du cytochrome P450 ou constituent des substrats connus des enzymes du cytochrome P450 n'est attendue. Par ailleurs, les données cliniques ne suggèrent aucune interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine p. De même, les essais cliniques n'ont fait état d'aucune interaction entre l'alogliptine et d'autres médicaments également éliminés par le rein.
• +Effets d'autres médicaments sur l'alogliptine
• +Les données cliniques montrent l'absence d'interactions lorsque l'alogliptine est administrée en même temps que du gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8/9), du fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9), du kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), de la cyclosporine (un inhibiteur de la glycoprotéine p) ou du voglibose (un inhibiteur de l'alpha-glucosidase).
• +Les résultats des études cliniques ne suggèrent par ailleurs aucun effet pertinent de la digoxine, de la metformine, de la cimétidine, de la pioglitazone et de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique de l'alogliptine.
• +Effets de l'alogliptine sur d'autres médicaments
• +Dans les études cliniques, l'alogliptine n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des médicaments suivants (ou de leurs métabolites actifs) qui sont métabolisés par une isoenzyme CYP ou éliminés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces: la caféine (un substrat du CYP1A2), la (R)-warfarine (un substrat du CYP1A2), la pioglitazone (un substrat du CYP2C8), le glyburide (un substrat du CYP2C9), la tolbutamide (un substrat du CYP2C9), la (S)-warfarine (un substrat du CYP2C9), la dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6), l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4), le midazolam (un substrat du CYP3A4), un contraceptif oral (noréthindrone et éthinylestradiol, substrats du CYP3A4), la digoxine (un substrat de la glycoprotéine p), la fexofénadine (un substrat de la glycoprotéine p), la metformine (un substrat du système de transport cationique organique 2) et la cimétidine (un inhibiteur du système de transport cationique organique 2).
• +Chez des sujets sains, l'alogliptine n'a pas eu d'effet sur le temps de prothrombine (PT) ni sur le rapport normalisé international (INR) lorsqu'elle a été administrée de manière concomitante avec la warfarine.
• -Diminution de l’effet hypoglycémiant
• -Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l’acide nicotinique, les antagonistes calciques, l’isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• -Renforcement de l’effet hypoglycémiant
• -Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22 %, ASC de 15 %) sans modification significative de la clairance rénale.
• -La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20 %, ASC de 9–20 %) par l’augmentation de l’absorption de metformine.
• -La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60 % et l’ASC de 40 %. La demi-vie d’élimination de la metformine n’est pas influencée. D’autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d’entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• -Les inhibiteurs de l’ECA peuvent abaisser la glycémie.
• -La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) qu’avec les non cardio-sélectifs.
• -L’administration concomitante d’inhibiteurs de la MAO et d’antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l’effet hypoglycémiant.
• -La consommation simultanée d’alcool peut renforcer l’effet hypoglycémiant de la metformine jusqu’au coma hypoglycémique.
• -Renforcement ou diminution de l’effet hypoglycémiant de la metformine
• -Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l’effet de la metformine.
• -Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l’administration simultanée de quinolones et de metformine.
• +Diminution de l'effet hypoglycémiant
• +Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• +Renforcement de l'effet hypoglycémiant
• +Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9–20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
• +La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• +Les inhibiteurs de l'ECA peuvent abaisser la glycémie.
• +La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) qu'avec les non cardio-sélectifs.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
• +La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
• +Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
• +Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.
• +Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.
• -Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d’un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l’anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• -Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d’une acidose lactique voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Alcool: le risque d’acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d’insuffisance hépatique.
• -Interactions influençant l’effet d’autres substances
• -La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33 %, ASC de 12 %) dont la demi-vie terminale est réduite de 32 % sans modification de sa clairance rénale.
• -L’effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
• -Des études d’interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l’ibuprofène ou le propranolol n’ont révélé aucun effet d’importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• +Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• +Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Alcool: le risque d'acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• +Interactions influençant l'effet d'autres substances
• +La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de sa clairance rénale.
• +L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
• +Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• -Sous l’influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d’une hypoglycémie peut être masquée.
• -Grossesse, allaitement
• +Sous l'influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.
• +Grossesse/Allaitement
• -Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Vipdomet chez la femme enceinte. Les études effectuées chez des rates gravides recevant de l’alogliptine et de la metformine en association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (anomalies fœtales à la dose de 100 mg/kg/jour d’alogliptine/500 mg/kg/jour de metformine, voir rubrique «Données précliniques»).
• -Risque en liaison avec l’alogliptine
• -Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’alogliptine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects de toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vipdomet chez la femme enceinte. Les études effectuées chez des rates gravides recevant de l'alogliptine et de la metformine en association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (anomalies fœtales à la dose de 100 mg/kg/jour d'alogliptine/500 mg/kg/jour de metformine, voir rubrique «Données précliniques»).
• +Risque en liaison avec l'alogliptine
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'alogliptine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Les données limitées dont on dispose au sujet de l’usage de la metformine pendant la grossesse n’indiquent aucun risque accru de malformations congénitales. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects de toxicité sur la reproduction aux posologies cliniquement pertinentes (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Les données limitées dont on dispose au sujet de l'usage de la metformine pendant la grossesse n'indiquent aucun risque accru de malformations congénitales. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de toxicité sur la reproduction aux posologies cliniquement pertinentes (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Aucune étude n’a été menée à ce jour sur une association médicamenteuse telle qu’elle est contenue dans Vipdomet chez des animaux qui allaitent. Dans les études sur les substances actives isolées, l’alogliptine tout comme la metformine passaient dans le lait de rates allaitantes. Il n’est pas établi si l’alogliptine passe dans le lait maternel chez la femme. De faibles quantités de metformine sont retrouvées dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut donc être exclu.
• -En conséquence, Vipdomet est contre-indiqué pendant la période d’allaitement.
• +Aucune étude n'a été menée à ce jour sur une association médicamenteuse telle qu'elle est contenue dans Vipdomet chez des animaux qui allaitent. Dans les études sur les substances actives isolées, l'alogliptine tout comme la metformine passait dans le lait de rates allaitantes. Il n'est pas établi si l'alogliptine passe dans le lait maternel chez la femme. De faibles quantités de metformine sont retrouvées dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut donc être exclu.
• +En conséquence, Vipdomet est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.
• -Aucune étude n’a été menée dans ce domaine. Concernant l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines, il faut savoir que, dans le cadre d’un traitement par Vipdomet, des hypoglycémies accompagnées des symptômes typiques peuvent survenir.
• +Aucune étude n'a été menée dans ce domaine. Concernant l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines, il faut savoir que, dans le cadre d'un traitement par Vipdomet, des hypoglycémies accompagnées des symptômes typiques peuvent survenir.
• -On dispose de données issues de 13 études cliniques menées auprès d’un total d’environ 9’400 patients atteints de diabète de type 2 sur l’utilisation de l’alogliptine. Environ 4’200 de ces patients ont été traités par alogliptine associée à la metformine.
• -De plus, une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5’380 patients souffrant de diabète de type 2 et ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu. Lors de cette étude, 2’701 patients ont été randomisés dans le groupe alogliptine et 2’679 dans le groupe placebo.
• -Les études ont montré que le profil d’effets indésirables était similaire dans une large mesure à celui que l’on connaît des substances prises séparément, l’alogliptine et la metformine.
• +On dispose de données issues de 13 études cliniques menées auprès d'un total d'environ 9'400 patients atteints de diabète de type 2 sur l'utilisation de l'alogliptine. Environ 4'200 de ces patients ont été traités par alogliptine associée à la metformine.
• +De plus, une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5'380 patients souffrant de diabète de type 2 et ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu. Lors de cette étude, 2'701 patients ont été randomisés dans le groupe alogliptine et 2'679 dans le groupe placebo.
• +Les études ont montré que le profil d'effets indésirables était similaire dans une large mesure à celui que l'on connaît des substances prises séparément, l'alogliptine et la metformine.
• -Globalement, l’incidence des événements indésirables était similaire sous 25 mg d’alogliptine / jour, 12.5 mg d’alogliptine / jour et sous placebo.
• -L’effet indésirable le plus fréquent qui a été observé sous alogliptine dans les études cliniques était les céphalées.
• -Les fréquences indiquées ci-dessous sont listées par classes de systèmes d’organes et définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Les effets indésirables ont été considérés comme effets secondaires lorsque leur fréquence était > 1% sous alogliptine 25 mg et s’élevait à deux fois le taux sous placebo ou plus que sous le comparateur actif. Afin de prendre une décision définitive concernant un effet indésirable, on a pris en compte sa spécificité, sa plausibilité, les effets connus des inhibiteurs de la DPP-4, sa présence dans différentes études, les facteurs de risque dans l’anamnèse et les affections concomitantes.
• +Globalement, l'incidence des événements indésirables était similaire sous 25 mg d'alogliptine/jour, 12.5 mg d'alogliptine/jour et sous placebo.
• +L'effet indésirable le plus fréquent qui a été observé sous alogliptine dans les études cliniques était les céphalées.
• +Les fréquences indiquées ci-dessous sont listées par classes de systèmes d'organes et définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables ont été considérés comme effets secondaires lorsque leur fréquence était >1% sous alogliptine 25 mg et s'élevait à deux fois le taux sous placebo ou plus que sous le comparateur actif. Afin de prendre une décision définitive concernant un effet indésirable, on a pris en compte sa spécificité, sa plausibilité, les effets connus des inhibiteurs de la DPP-4, sa présence dans différentes études, les facteurs de risque dans l'anamnèse et les affections concomitantes.
• -Fréquent: infections des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite
• +Fréquent: infections des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite.
• -Fréquent: céphalées
• +Fréquent: céphalées.
• -Fréquent: diarrhée
• +Fréquent: diarrhée.
• -Fréquent: prurit
• +Fréquent: prurit.
• -Fréquent: myalgie
• +Fréquent: myalgie.
• -Fréquent: prurit, éruption cutanée
• +Fréquent: prurit, éruption cutanée.
• -Fréquent: douleurs musculosquelettiques
• +Fréquent: douleurs musculosquelettiques.
• -Fréquent: rhinopharyngite
• +Fréquent: rhinopharyngite.
• -Fréquent: douleurs abdominales, nausées
• +Fréquent: douleurs abdominales, nausées.
• -Fréquent: prurit
• +Fréquent: prurit.
• -Fréquent: douleurs dorsales
• +Fréquent: douleurs dorsales.
• -Le tableau ci-dessous indique d’autres effets indésirables qui ont été rapportés spontanément après la commercialisation. Leur fréquence est définie comme indéterminée (des estimations étant impossibles compte tenu des données disponibles).
• -Effets indésirables rapportés spontanément après la commercialisation par classe de système d’organes
• -Classe de système d’organesEffet indésirable
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Pancréatite aiguë
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Lésions cutanées exfoliatives, dont syndrome de Stevens-Johnson
• -Angioœdème
• -Urticaire
• -Affections du système immunitaireHypersensibilité
• -Investigations
• -Elévation des enzymes hépatiquesDysfonction hépatique, dont insuffisance hépatique
• +Le tableau ci-dessous indique d'autres effets indésirables qui ont été rapportés spontanément après la commercialisation. Leur fréquence est définie comme indéterminée (des estimations étant impossibles compte tenu des données disponibles).
• +Effets indésirables rapportés spontanément après la commercialisation par classe de système d'organes
• +Classe de système d'organes Effet indésirable
• +Troubles gastro-intestinaux Pancréatite aiguë
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Lésions cutanées exfoliatives, dont syndrome de Stevens-Johnson
• + Angioœdème
• + Urticaire
• + Pemphigoïde bulleuse
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité
• +Investigations Elévation des enzymes hépatiques
• + Dysfonction hépatique, dont insuffisance hépatique
• -Dans les études cliniques, l’incidence des hypoglycémies sous alogliptine était comparable à celle constatée sous placebo. Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l’alogliptine était associée à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (avec ou sans metformine).
• +Dans les études cliniques, l'incidence des hypoglycémies sous alogliptine était comparable à celle constatée sous placebo. Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l'alogliptine était associée à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (avec ou sans metformine).
• -Fréquence des effets indésirables sous metformine rapportés après commercialisation selon les données d’études cliniques (metformine en monothérapie):
• +Fréquence des effets indésirables sous metformine rapportés après commercialisation selon les données d'études cliniques (metformine en monothérapie):
• -Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique.
• +Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
• -Très rare: acidose lactique1, carence en vitamine B122
• +Très rare: acidose lactique1, carence en vitamine B122.
• -Fréquent: goût métallique
• +Fréquent: goût métallique.
• -Fréquent à très fréquent: troubles gastro-intestinaux (5-10 %) p.ex. douleurs abdominales, diarrhée, perte d’appétit, nausées et vomissements
• +Fréquent à très fréquent: troubles gastro-intestinaux (5-10%) p.ex. douleurs abdominales, diarrhée, perte d'appétit, nausées et vomissements.
• -Très rare: hépatite, anomalies aux tests fonctionnels hépatiques
• +Très rare: hépatite, anomalies aux tests fonctionnels hépatiques.
• -Très rares: érythème, prurit, urticaire
• +Très rares: érythème, prurit, urticaire.
• -2 Un traitement au long cours par metformine est associé à une diminution de l’absorption de vitamine B12, qui ne semble pas avoir de signification clinique. Dans de très rares cas, une carence cliniquement significative en vitamine B12 peut toutefois survenir (p. ex. anémie mégaloblastique).
• -3 Les symptômes gastro-intestinaux surviennent le plus souvent au moment de l’instauration du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Il est possible de les prévenir en prenant la metformine en deux fois par jour au moment des repas ou après.
• -4 Des cas isolés d’hépatite et d’anomalies aux tests de la fonction hépatique ont été rapportés, ils ont toutefois disparu après l’arrêt du traitement par metformine.
• +2 Un traitement au long cours par metformine est associé à une diminution de l'absorption de vitamine B12, qui ne semble pas avoir de signification clinique. Dans de très rares cas, une carence cliniquement significative en vitamine B12 peut toutefois survenir (p.ex. anémie mégaloblastique).
• +3 Les symptômes gastro-intestinaux surviennent le plus souvent au moment de l'instauration du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Il est possible de les prévenir en prenant la metformine en deux fois par jour au moment des repas ou après.
• +4 Des cas isolés d'hépatite et d'anomalies aux tests de la fonction hépatique ont été rapportés, ils ont toutefois disparu après l'arrêt du traitement par metformine.
• -Il n’existe pas de données sur le surdosage de Vipdomet.
• +Il n'existe pas de données sur le surdosage de Vipdomet.
• -Au cours des études, on a administré des doses uniques de 800 mg d’alogliptine à des sujets sains et des doses multiples de 400 mg / jour à des patients atteints de diabète de type 2. Aucun symptôme de surdosage spécifique n’a été observé. En cas de surdosage, la glycémie du patient doit toutefois être soigneusement surveillée.
• +Au cours des études, on a administré des doses uniques de 800 mg d'alogliptine à des sujets sains et des doses multiples de 400 mg/jour à des patients atteints de diabète de type 2. Aucun symptôme de surdosage spécifique n'a été observé. En cas de surdosage, la glycémie du patient doit toutefois être soigneusement surveillée.
• -Un important surdosage de metformine ou les risques associés peuvent entraîner une acidose lactique. L’acidose lactique est une urgence médicale qui requiert l’hospitalisation du patient.
• +Un important surdosage de metformine ou les risques associés peuvent entraîner une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale qui requiert l'hospitalisation du patient.
• -En cas de surdosage, on prendra des mesures de soutien adaptées en fonction de l’état de santé du patient.
• -L’hémodialyse ne constitue pas un moyen adapté de traiter un surdosage d’alogliptine (voir rubrique «pharmacocinétique»). La metformine et le lactate peuvent en revanche être éliminés par dialyse.
• +En cas de surdosage, on prendra des mesures de soutien adaptées en fonction de l'état de santé du patient.
• +L'hémodialyse ne constitue pas un moyen adapté de traiter un surdosage d'alogliptine (voir rubrique «pharmacocinétique»). La metformine et le lactate peuvent en revanche être éliminés par dialyse.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• -Mécanisme d’action
• -Vipdomet associe deux médicaments dotés de mécanismes d’action différents afin de parvenir à un meilleur contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2: l’alogliptine, un inhibiteur de la DPP-4 (inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4), et la metformine, un médicament appartenant à la classe des biguanides.
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +Vipdomet associe deux médicaments dotés de mécanismes d'action différents afin de parvenir à un meilleur contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2: l'alogliptine, un inhibiteur de la DPP-4 (inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4), et la metformine, un médicament appartenant à la classe des biguanides.
• -L’alogliptine inhibe la DPP-4, une enzyme qui élimine les hormones incrétines.
• -Les hormones incrétines, parmi lesquelles le GLP-1 (glucagonlike peptide-1) et le GIP (polypeptide insulinotropique dépendant du glucose), sont libérées dans la circulation sanguine par des cellules de la muqueuse intestinale en fonction des repas au fil de la journée. Elles donnent lieu à une sécrétion dépendante du glucose d’insuline par les cellules bêta-pancréatiques et sont rendues inactives en l’espace de quelques minutes par l’enzyme DPP-4. Le GLP-1 entraîne également une diminution de la sécrétion du glucagon par les cellules alpha-pancréatiques et donc de la production hépatique de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les taux de GLP-1 sont réduits suite à la réaction à cette hormone. L’alogliptine étant un inhibiteur de la DPP-4, elle accroît le taux d’hormones incrétines et réduit la glycémie à jeun et postprandiale chez les patients atteints de diabète de type 2 en fonction de l’apport de glucose. In vitro, l’alogliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et l’inhibe, mais elle n’inhibe pas l’activité de la DPP-8 ou de la DPP-9 à des concentrations qui correspondent approximativement aux doses thérapeutiques.
• +L'alogliptine inhibe la DPP-4, une enzyme qui élimine les hormones incrétines.
• +Les hormones incrétines, parmi lesquelles le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (polypeptide insulinotropique dépendant du glucose), sont libérées dans la circulation sanguine par des cellules de la muqueuse intestinale en fonction des repas au fil de la journée. Elles donnent lieu à une sécrétion dépendante du glucose d'insuline par les cellules bêta-pancréatiques et sont rendues inactives en l'espace de quelques minutes par l'enzyme DPP-4. Le GLP-1 entraîne également une diminution de la sécrétion du glucagon par les cellules alpha-pancréatiques et donc de la production hépatique de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les taux de GLP-1 sont réduits suite à la réaction à cette hormone. L'alogliptine étant un inhibiteur de la DPP-4, elle accroît le taux d'hormones incrétines et réduit la glycémie à jeun et postprandiale chez les patients atteints de diabète de type 2 en fonction de l'apport de glucose. In vitro, l'alogliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et l'inhibe, mais elle n'inhibe pas l'activité de la DPP-8 ou de la DPP-9 à des concentrations qui correspondent approximativement aux doses thérapeutiques.
• -La metformine est un biguanide doté d’effets hypoglycémiants; elle abaisse à la fois la glycémie basale et la glycémie postprandiale dans le plasma. Elle ne stimule pas la sécrétion d’insuline et n’entraîne pas d’hypoglycémie en monothérapie.
• +La metformine est un biguanide doté d'effets hypoglycémiants; elle abaisse à la fois la glycémie basale et la glycémie postprandiale dans le plasma. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie en monothérapie.
• -·Au niveau musculaire, par une légère augmentation de la sensibilité à l’insuline, qui améliore la captation périphérique et l’utilisation du glucose;
• -·En ralentissant l’absorption du glucose dans l’intestin.
• +·Au niveau musculaire, par une légère augmentation de la sensibilité à l'insuline, qui améliore la captation périphérique et l'utilisation du glucose;
• +·En ralentissant l'absorption du glucose dans l'intestin.
• -L’administration d’une dose unique de 25 mg d’alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a conduit à une inhibition maximale de la DPP-4 (> 93%) en l’espace de 1 à 2 heures. Dans le cadre d’une administration répétée durant 2 semaines, elle s’élevait à environ 80 % 24 heures après la prise.
• -Au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 16 semaines, une dose de 25 mg d’alogliptine par jour a conduit à une réduction du taux de glucagon postprandial et à une augmentation du taux de GLP-1 postprandial durant 8 heures après un repas standardisé. Dans cette étude, l’alogliptine a donné lieu à une réduction du taux de glucose postprandial à 2 heures (-30 mg/dl contre 17 mg/dl sous placebo).
• +L'administration d'une dose unique de 25 mg d'alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a conduit à une inhibition maximale de la DPP-4 (>93%) en l'espace de 1 à 2 heures. Dans le cadre d'une administration répétée durant 2 semaines, elle s'élevait à environ 80% 24 heures après la prise.
• +Au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 16 semaines, une dose de 25 mg d'alogliptine par jour a conduit à une réduction du taux de glucagon postprandial et à une augmentation du taux de GLP-1 postprandial durant 8 heures après un repas standardisé. Dans cette étude, l'alogliptine a donné lieu à une réduction du taux de glucose postprandial à 2 heures (-30 mg/dl contre 17 mg/dl sous placebo).
• -L’alogliptine a fait l’objet d’études cliniques en monothérapie et en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinédione (avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant) et l’insuline (avec ou sans metformine).
• -Dans toutes les études sur l’efficacité de l’alogliptine (y compris l’étude de morbi-mortalité cardiovasculaire «EXAMINE»), un total de 14’779 patients atteints de diabète de type 2 ont reçu de l’alogliptine, un placebo ou un comparateur actif.
• +L'alogliptine a fait l'objet d'études cliniques en monothérapie et en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinédione (avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant) et l'insuline (avec ou sans metformine).
• +Dans toutes les études sur l'efficacité de l'alogliptine (y compris l'étude de morbi-mortalité cardiovasculaire «EXAMINE»), un total de 14'779 patients atteints de diabète de type 2 ont reçu de l'alogliptine, un placebo ou un comparateur actif.
• -Globalement, le traitement par alogliptine a conduit à une réduction pertinente et statistiquement significative de l’HbA1c par rapport au placebo (voir tableau 1).
• -On sait que, dans ce type d’études, l’importance de la réduction de l’HbA1c dépend essentiellement des valeurs initiales.
• -Les résultats concernant les taux lipidiques et le poids corporel étaient similaires pour l’alogliptine et le placebo.
• -Tableau 1:
• -Tableau 1: Variation de l’HbA1c (%) par rapport aux valeurs initiales sous alogliptine 25 mg à la semaine 26Selon contrôle (étude contrôlée par placebo (EAI, LOCF)
• -Étude EAI patients(n) HbA1c initiale moyenne (%)(écart type) Variation moyenne des moindres carrés de l’HbAc1 (%) par rapport aux valeurs initiales(erreur type) Variation moyenne des moindres carrés de l’HbAc1 corrigée pour placebo par rapport aux valeurs initiales (%) (IC bilatéral à 95%) Signification statistique par rapport au placebo
• +Globalement, le traitement par alogliptine a conduit à une réduction pertinente et statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (voir tableau 1).
• +On sait que, dans ce type d'études, l'importance de la réduction de l'HbA1c dépend essentiellement des valeurs initiales.
• +Les résultats concernant les taux lipidiques et le poids corporel étaient similaires pour l'alogliptine et le placebo.
• +Tableau 1: Variation de l'HbA1c (%) par rapport aux valeurs initiales sous alogliptine 25 mg à la semaine 26
• +Selon contrôle (étude contrôlée par placebo (EAI, LOCF)
• +Étude EAI patients (n) HbA1c initiale moyenne (%) (écart type) Variation moyenne des moindres carrés de l'HbA1c (%) par rapport aux valeurs initiales (erreur type) Variation moyenne des moindres carrés de l'HbA1c corrigée pour placebo par rapport aux valeurs initiales (%) (IC bilatéral à 95%) Signification statistique par rapport au placebo
• -Alogliptine 25 mg une fois par jour avec de la metformine 203 7.93(0.799) -0.59(0.054) -0.48*(-0.67, -0.30) P<0.001
• -Alogliptine 25 mg une fois par jour avec un SH 197 8.09(0.898) -0.52(0.058) -0.53*(-0.73, -0.33) P<0.001
• -Alogliptine 25 mg une fois par jour avec de l’insuline(+/-) metformine 126 9.27(1.127) -0.71(0.078) -0.59*(-0.80, -0.37) P<0.001
• -EAI = ensemble d’analyse intégralLOCF = dernière observation rapportée * = différence par rapport au placebo
• +Alogliptine 25 mg une fois par jour avec de la metformine 203 7.93 (0.799) -0.59 (0.054) -0.48* (-0.67, -0.30) P<0.001
• +Alogliptine 25 mg une fois par jour avec un SH 197 8.09 (0.898) -0.52 (0.058) -0.53* (-0.73, -0.33) P<0.001
• +Alogliptine 25 mg une fois par jour avec de l'insuline (+/-) metformine 126 9.27 (1.127) -0.71 (0.078) -0.59* (-0.80, -0.37) P<0.001
• +EAI = ensemble d'analyse intégral
• +LOCF = dernière observation rapportée
• +* = différence par rapport au placebo
• -L’association alogliptine et metformine a fait l’objet d’une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 527 patients. L’âge moyen était de 55 ans environ; le diabète de type 2 était installé depuis env. 6 ans en moyenne. Au total, la dose de metformine moyenne au début de l’étude était d’environ 1 850 mg. La valeur initiale moyenne d’HbA1c était d’environ 8% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d’efficacité primaire de l’étude était la variation de l’HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les critères secondaires d’efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d’une valeur d’HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, on a observé une diminution statistiquement significative du taux d’HbA1c (tableau 1) et de la glycémie à jeun moyenne chez les patients recevant 25 mg d’alogliptine par rapport à ceux recevant le placebo. Jusqu’à la semaine 26, un nombre de patients significativement plus élevé (p<0.001) sous alogliptine 25 mg (44.4%) a atteint le taux cible d’HbA1c de ≤7.0% que sous placebo (18.3%). De même, au cours de l’étude, un nombre moins élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (8.2%) ont eu besoin d’un traitement supplémentaire du fait d’une hyperglycémie que dans le groupe placebo (24.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo (66.3%) que dans le groupe alogliptine 25 mg (57.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable qui a conduit à l’arrêt du traitement était identique dans les deux groupes.
• -L’association alogliptine (12.5 mg ou 25 mg) et metformine a été comparée à l’association glipizide et metformine lors d’une étude de non-infériorité à trois bras de 104 semaines. La dose de glipizide a pu être titrée jusqu’à 20 mg/jour dans les 20 premières semaines de l’étude. La dose moyenne de glipizide était de 5.2 mg/jour. N=2 639 patients ont participé à l’étude.. L’âge moyen était d’env. 55 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était d’environ 5.5 ans. Au début de l’étude, la dose moyenne de metformine était d’environ 1 830 mg. En moyenne, la valeur initiale d’HbA1c de la population de l’étude était de 7.6%. L’adjonction de 12.5 mg ou 25 mg d’alogliptine une fois par jour au traitement par la metformine a entraîné une baisse de la valeur d’HbA1c identifiable tout au long de l’étude. Dans l’analyse per protocole (LOCF), celle-ci était de -0.68% (alogliptine 12.5 mg), -0.72% (alogliptine 25 mg) et -0.59% (glipizide). La non-infériorité de l’alogliptine (12.5 mg et 25 mg) par rapport à la glipizide a ainsi été démontrée.
• -La variation moyenne de la glycémie à jeun entre le début de l’étude et la semaine 104 s’élevait à -0.9 mg/dl (alogliptine 12.5 mg), -3.2 mg/dl (alogliptine 25 mg) et +5.4 mg/dl (glipizide).
• -Le nombre de patients qui avaient atteint une valeur d’HbA1c ≤7% à la semaine 104 était de 45.6% (alogliptine 12.5 mg), 48.5% (alogliptine 25 mg), et 42.8% (glipizide).
• -La proportion de patients qui ont signalé un effet indésirable (sévère) ou un effet indésirable qui a conduit à une interruption de l’étude était comparable dans tous les groupes.
• +L'association alogliptine et metformine a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 527 patients. L'âge moyen était de 55 ans environ; le diabète de type 2 était installé depuis env. 6 ans en moyenne. Au total, la dose de metformine moyenne au début de l'étude était d'environ 1'850 mg. La valeur initiale moyenne d'HbA1c était d'environ 8% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, on a observé une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c (tableau 1) et de la glycémie à jeun moyenne chez les patients recevant 25 mg d'alogliptine par rapport à ceux recevant le placebo. Jusqu'à la semaine 26, un nombre de patients significativement plus élevé (p<0.001) sous alogliptine 25 mg (44.4%) a atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% que sous placebo (18.3%). De même, au cours de l'étude, un nombre moins élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (8.2%) ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (24.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo (66.3%) que dans le groupe alogliptine 25 mg (57.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable qui a conduit à l'arrêt du traitement était identique dans les deux groupes.
• +L'association alogliptine (12.5 mg ou 25 mg) et metformine a été comparée à l'association glipizide et metformine lors d'une étude de non-infériorité à trois bras de 104 semaines. La dose de glipizide a pu être titrée jusqu'à 20 mg/jour dans les 20 premières semaines de l'étude. La dose moyenne de glipizide était de 5.2 mg/jour. N=2'639 patients ont participé à l'étude. L'âge moyen était d'env. 55 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était d'environ 5.5 ans. Au début de l'étude, la dose moyenne de metformine était d'environ 1'830 mg. En moyenne, la valeur initiale d'HbA1c de la population de l'étude était de 7.6%. L'adjonction de 12.5 mg ou 25 mg d'alogliptine une fois par jour au traitement par la metformine a entraîné une baisse de la valeur d'HbA1c identifiable tout au long de l'étude. Dans l'analyse per protocole (LOCF), celle-ci était de -0.68% (alogliptine 12.5 mg), -0.72% (alogliptine 25 mg) et -0.59% (glipizide). La non-infériorité de l'alogliptine (12.5 mg et 25 mg) par rapport à la glipizide a ainsi été démontrée.
• +La variation moyenne de la glycémie à jeun entre le début de l'étude et la semaine 104 s'élevait à -0.9 mg/dl (alogliptine 12.5 mg), -3.2 mg/dl (alogliptine 25 mg) et +5.4 mg/dl (glipizide).
• +Le nombre de patients qui avaient atteint une valeur d'HbA1c ≤7% à la semaine 104 était de 45.6% (alogliptine 12.5 mg), 48.5% (alogliptine 25 mg), et 42.8% (glipizide).
• +La proportion de patients qui ont signalé un effet indésirable (sévère) ou un effet indésirable qui a conduit à une interruption de l'étude était comparable dans tous les groupes.
• -L’association d’alogliptine et d’un sulfamide hypoglycémiant a fait l’objet d’une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 500 patients. L’âge moyen était d’environ 56 ans; le diabète de type 2 était installé depuis 7.7 ans en moyenne. Globalement, la dose moyenne de glibenclamide au début de l’étude était de 12 mg. Dans le groupe alogliptine 25 mg, la valeur initiale moyenne d’HbA1c était de 8.1 %. Le critère d’efficacité primaire de l’étude était la variation de l’HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les principaux critères secondaires d’efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d’une valeur d’HbA1c de ≤7.0 % à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution statistiquement significative des taux moyens d’HbA1c par rapport aux valeurs initiales a été constatée (tableau 1). La variation moyenne de la glycémie à jeun entre les valeurs de base et la semaine 26 était plus marquée sous alogliptine 25 mg (-0.46 mmol/l) que sous placebo (-0.12 mmol/l). Comparativement au placebo (18.2%), un nombre plus élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (34.8 %; p=0.002) ont atteint le taux cible d’HbA1c de ≤7.0 % à la semaine 26. Au cours de l’étude, moins de patients sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d’un traitement supplémentaire du fait d’une hyperglycémie que dans le groupe placebo (15.7 % vs. 28.3 %). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable ou un effet indésirable sévère était plus élevé dans le groupe alogliptine 25 mg (63.1 % et 5.6 %) que dans le groupe placebo (53.5 % et 2.0 %). Le pourcentage de patients qui ont rapporté un effet indésirable entraînant l’arrêt de l’étude était comparable dans les deux groupes.
• -Alogliptine en association avec l’insuline (avec ou sans metformine)
• -L’association de l’alogliptine et de l’insuline, avec ou sans metformine, a fait l’objet d’une étude de 26 semaines contre placebo chez 390 patients. En moyenne, les patients étaient âgés de 55 ans, le diabète de type 2 était installé en moyenne depuis 12.5 ans. La dose initiale moyenne d’insuline était de 56,5 UI. Le taux moyen d’HbA1c au début de l’étude était de 9.3 % dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d’efficacité primaire de l’étude était la variation de l’HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26.
• -Les principaux critères secondaires d’efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d’une valeur d’HbA1c de ≤7.0 % à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution significative par rapport aux valeurs initiales a été relevée dans le groupe alogliptine 25 mg pour le taux moyen d’HbA1c (tableau 1) et pour la glycémie à jeun (p=0,030) par rapport au placebo. Un plus grand nombre de patients (7.8 %) sous alogliptine 25 mg ont atteint le taux cible d’HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26 que sous placebo (0.8 %). De même, au cours de l’étude, un nombre significativement moins élevé de patients (19.4 %) sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d’un traitement supplémentaire du fait d’une hypoglycémie que dans le groupe placebo (40.0 %). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe alogliptine 25 mg (73.6 % vs. 66.7 %), tandis qu’une proportion comparable dans les deux groupes a rapporté un effet indésirable sévère ou entraînant l’arrêt de l’étude.
• -Tableau 2: Variation de l’HbA1c (%) par rapport aux valeurs initiales avec 12.5 mg resp. 25 mg d’alogliptine dans une étude contrôlée avec un comparateur actif (EPP, LOCF)
• -Étude EPP patients(n) Valeur initiale moyenne d’HbA1c (%)(écart type) Variation moyenne des moindres carrés de l’HbAc1 (%) par rapport aux valeurs initiales(erreur type) Variation moyenne des moindres carrés de l’HbAc1 corrigée pour traitement par rapport aux valeurs initiales (%) (IC unilatéral à 98.75%)
• +L'association d'alogliptine et d'un sulfamide hypoglycémiant a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 500 patients. L'âge moyen était d'environ 56 ans; le diabète de type 2 était installé depuis 7.7 ans en moyenne. Globalement, la dose moyenne de glibenclamide au début de l'étude était de 12 mg. Dans le groupe alogliptine 25 mg, la valeur initiale moyenne d'HbA1c était de 8.1%. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution statistiquement significative des taux moyens d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales a été constatée (tableau 1). La variation moyenne de la glycémie à jeun entre les valeurs de base et la semaine 26 était plus marquée sous alogliptine 25 mg (-0.46 mmol/l) que sous placebo (-0.12 mmol/l). Comparativement au placebo (18.2%), un nombre plus élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (34.8%; p=0.002) ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au cours de l'étude, moins de patients sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (15.7% vs. 28.3%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable ou un effet indésirable sévère était plus élevé dans le groupe alogliptine 25 mg (63.1% et 5.6%) que dans le groupe placebo (53.5% et 2.0%). Le pourcentage de patients qui ont rapporté un effet indésirable entraînant l'arrêt de l'étude était comparable dans les deux groupes.
• +Alogliptine en association avec l'insuline (avec ou sans metformine)
• +L'association de l'alogliptine et de l'insuline, avec ou sans metformine, a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo chez 390 patients. En moyenne, les patients étaient âgés de 55 ans, le diabète de type 2 était installé en moyenne depuis 12.5 ans. La dose initiale moyenne d'insuline était de 56,5 UI. Le taux moyen d'HbA1c au début de l'étude était de 9.3% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26.
• +Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution significative par rapport aux valeurs initiales a été relevée dans le groupe alogliptine 25 mg pour le taux moyen d'HbA1c (tableau 1) et pour la glycémie à jeun (p=0,030) par rapport au placebo. Un plus grand nombre de patients (7.8%) sous alogliptine 25 mg ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26 que sous placebo (0.8%). De même, au cours de l'étude, un nombre significativement moins élevé de patients (19.4%) sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hypoglycémie que dans le groupe placebo (40.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe alogliptine 25 mg (73.6% vs. 66.7%), tandis qu'une proportion comparable dans les deux groupes a rapporté un effet indésirable sévère ou entraînant l'arrêt de l'étude.
• +Tableau 2: Variation de l'HbA1c (%) par rapport aux valeurs initiales avec 12.5 mg resp. 25 mg d'alogliptine dans une étude contrôlée avec un comparateur actif (EPP, LOCF)
• +Étude EPP patients (n) Valeur initiale moyenne d'HbA1c (%) (écart type) Variation moyenne des moindres carrés de l'HbA1c (%) par rapport aux valeurs initiales (erreur type) Variation moyenne des moindres carrés de l'HbA1c corrigée pour traitement par rapport aux valeurs initiales (%) (IC unilatéral à 98.75%)
• -Alogliptine 25 mg une fois par jour avec metformine vs SH & metformine, variation à la semaine 104 382 7.61 (0.526) -0.72 (0.037) -0.13**(-infinity; -0.006)
• -EPP = effectif per protocol* = les différences LS moyennes et les limites supérieures correspondantes d’IC unilatéral à 98,75% sont utilisées pour la comparaison de non-infériorité ou de supériorité de la réponse moyenne du groupe alogliptine 25 mg par rapport au groupe de titration du glipizide.** Non-infériorité et supériorité statistiquement démontrée
• +Alogliptine 25 mg une fois par jour avec metformine vs SH & metformine, variation à la semaine 104 382 7.61 (0.526) -0.72 (0.037) -0.13** (-infinity; -0.006)
• +EPP = effectif per protocol
• +* = les différences LS moyennes et les limites supérieures correspondantes d'IC unilatéral à 98,75% sont utilisées pour la comparaison de non-infériorité ou de supériorité de la réponse moyenne du groupe alogliptine 25 mg par rapport au groupe de titration du glipizide.
• +** Non-infériorité et supériorité statistiquement démontrée
• -Une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5’380 patients pour examiner l’effet de l’alogliptine sur le nombre de «Major Acute Cardiac Events» (MACE) par rapport au placebo.
• -Le délai jusqu’à la première survenue d’un événement (associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) a été évalué chez des patients ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu (15-90 jours avant randomisation). Au début de l’étude, l’âge moyen était de 61 ans; l’ancienneté moyenne du diabète de type 2 était d’env. 9.2 ans et la valeur moyenne d’HbA1c était de 8 %. Les patients inclus présentaient un risque accru d’événement cardiovasculaire avec des antécédents d’infarctus du myocarde (88 %), d’insuffisance cardiaque congestive (27.9 %), d’angor instable (31.1 %), d’accident vasculaire cérébral (7.2 %), d’hypertension (83.1 %), de dyslipidémie (57.2 %) et d’insuffisance rénale (modérée: 26.2 %; sévère et terminale: 2.9 %).
• -Aucun risque accru de développement d’un événement cardiovasculaire (MACE) n’a été observé dans le groupe alogliptine par rapport au groupe placebo [hazard ratio: 0.96; IC unilatéral à 99 %: 0-1.16]. Dans le groupe alogliptine, 11.3 % des patients ont présenté un MACE contre 11.8 % des patients dans le groupe placebo.
• -Des décès d’origine cardiovasculaire se sont produits chez 112 patients (4.1%) dans le groupe alogliptine contre 130 patients (4.9 %) dans le groupe placebo [hazard ratio = 0.851; IC bilatéral à 95 %: 0.662, 1.096].
• -Efficacité de l’alogliptine 25 mg 1 fois/j versus alogliptine 12.5 mg 2 fois/j
• -Lors d’une étude de 26 semaines, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 784 patients insuffisamment contrôlés par la seule mise en place d’un programme alimentaire et d’exercice physique (taux initial moyen d’HbA1c =8,4 %) ont été randomisés dans l’un des sept groupes thérapeutiques suivants: placebo; metformine 500 mg ou metformine 1000 mg deux fois par jour; alogliptine 12.5 mg deux fois par jour ou alogliptine 25 mg une fois par jour; alogliptine 12.5 mg associée à metformine 500 mg ou à metformine 1000 mg deux fois par jour. Les résultats ont montré une efficacité comparable entre l’administration d’alogliptine 12.5 mg deux fois par jour et l’administration d’alogliptine 25 mg une fois par jour en ce qui concerne la baisse de l’HbA1c (différence entre les bras de traitement: -0.04; IC à 95 % -0.30, 0.22).
• -Efficacité de l’association d’alogliptine 12.5 mg + metformine (500 mg et 1000 mg) 2 fois par jour en comparaison au traitement par ces substances en monothérapie
• -Une réduction statistiquement et cliniquement significative de l’HbA1c a été obtenue lors de l’administration deux fois par jour d’alogliptine 12.5 mg + metformine 500 mg et d’alogliptine 12.5 mg + metformine 1000 mg par rapport à l’administration seule de metformine (-0.57; IC à 95 % -0.87, -0.27 et -0.44; IC à 95 % -0.73, -0.16) ou d’alogliptine (-0.67, IC à 95 % -0.96, -0.37 et -1.00, IC à 95 % -1.29, -0.71). Après correction par rapport au placebo, l’effet thérapeutique de l’administration biquotidienne d’alogliptine 12.5 mg + metformine 500 mg et d’alogliptine 12.5 mg + metformine 1000 mg sur la réduction de l’HbA1c a été estimé à -1.37 (IC à 95 % -1.63, -1.11) et -1.70 (IC à 95 % -1.96, -1.45).
• +Une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5'380 patients pour examiner l'effet de l'alogliptine sur le nombre de «Major Acute Cardiac Events» (MACE) par rapport au placebo.
• +Le délai jusqu'à la première survenue d'un événement (associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) a été évalué chez des patients ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu (15-90 jours avant randomisation). Au début de l'étude, l'âge moyen était de 61 ans; l'ancienneté moyenne du diabète de type 2 était d'env. 9.2 ans et la valeur moyenne d'HbA1c était de 8%. Les patients inclus présentaient un risque accru d'événement cardiovasculaire avec des antécédents d'infarctus du myocarde (88%), d'insuffisance cardiaque congestive (27.9%), d'angor instable (31.1%), d'accident vasculaire cérébral (7.2%), d'hypertension (83.1%), de dyslipidémie (57.2%) et d'insuffisance rénale (modérée: 26.2%; sévère et terminale: 2.9%).
• +Aucun risque accru de développement d'un événement cardiovasculaire (MACE) n'a été observé dans le groupe alogliptine par rapport au groupe placebo [hazard ratio: 0.96; IC unilatéral à 99%: 0-1.16]. Dans le groupe alogliptine, 11.3% des patients ont présenté un MACE contre 11.8% des patients dans le groupe placebo.
• +Des décès d'origine cardiovasculaire se sont produits chez 112 patients (4.1%) dans le groupe alogliptine contre 130 patients (4.9%) dans le groupe placebo [hazard ratio = 0.851; IC bilatéral à 95%: 0.662, 1.096].
• +Efficacité de l'alogliptine 25 mg 1 fois/j versus alogliptine 12.5 mg 2 fois/j
• +Lors d'une étude de 26 semaines, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 784 patients insuffisamment contrôlés par la seule mise en place d'un programme alimentaire et d'exercice physique (taux initial moyen d'HbA1c = 8,4%) ont été randomisés dans l'un des sept groupes thérapeutiques suivants: placebo; metformine 500 mg ou metformine 1000 mg deux fois par jour; alogliptine 12.5 mg deux fois par jour ou alogliptine 25 mg une fois par jour; alogliptine 12.5 mg associée à metformine 500 mg ou à metformine 1000 mg deux fois par jour. Les résultats ont montré une efficacité comparable entre l'administration d'alogliptine 12.5 mg deux fois par jour et l'administration d'alogliptine 25 mg une fois par jour en ce qui concerne la baisse de l'HbA1c (différence entre les bras de traitement: -0.04; IC à 95% -0.30, 0.22).
• +Efficacité de l'association d'alogliptine 12.5 mg + metformine (500 mg et 1000 mg) 2 fois par jour en comparaison au traitement par ces substances en monothérapie
• +Une réduction statistiquement et cliniquement significative de l'HbA1c a été obtenue lors de l'administration deux fois par jour d'alogliptine 12.5 mg + metformine 500 mg et d'alogliptine 12.5 mg + metformine 1000 mg par rapport à l'administration seule de metformine (-0.57; IC à 95% -0.87, -0.27 et -0.44; IC à 95% -0.73, -0.16) ou d'alogliptine (-0.67, IC à 95% -0.96, -0.37 et -1.00, IC à 95% -1.29, -0.71). Après correction par rapport au placebo, l'effet thérapeutique de l'administration biquotidienne d'alogliptine 12.5 mg + metformine 500 mg et d'alogliptine 12.5 mg + metformine 1000 mg sur la réduction de l'HbA1c a été estimé à -1.37 (IC à 95% -1.63, -1.11) et -1.70 (IC à 95% -1.96, -1.45).
• -Des études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains ont montré que Vipdomet comprimés pelliculés était bioéquivalent à des doses correspondantes d’alogliptine et de metformine administrées dans des comprimés séparés.
• -L’administration simultanée de 100 mg d’alogliptine une fois par jour et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine deux fois par jour pendant 6 jours à des sujets sains n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’alogliptine ou de la metformine.
• -L’administration de Vipdomet en même temps que des aliments n’a entraîné aucune modification de l’exposition totale (ASC) à l’alogliptine ou à la metformine. Les pics plasmatiques moyens d’alogliptine et de metformine étaient néanmoins inférieurs de 13 % et de 28 % lorsque Vipdomet était pris en même temps que des aliments. Aucune modification du temps jusqu’au pic plasmatique (tmax) n’a été constatée pour l’alogliptine, le tmax de la metformine a en revanche été atteint avec 1.5 heure de retard. Ces modifications ne sont toutefois pas pertinentes sur le plan clinique (voir plus loin).
• -Vipdomet doit être pris deux fois par jour au moment des repas afin de réduire les effets indésirables de la metformine sur le tube digestif (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -La pharmacocinétique de Vipdomet n’est pas encore établie chez les patients < 18. On ne dispose donc pas de données (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Le paragraphe suivant présente les propriétés pharmacocinétiques des différents composants de Vipdomet (alogliptine/metformine) telles qu’elles figurent dans les informations professionnelles respectives.
• +Des études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains ont montré que Vipdomet comprimés pelliculés était bioéquivalent à des doses correspondantes d'alogliptine et de metformine administrées dans des comprimés séparés.
• +L'administration simultanée de 100 mg d'alogliptine une fois par jour et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine deux fois par jour pendant 6 jours à des sujets sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine ou de la metformine.
• +L'administration de Vipdomet en même temps que des aliments n'a entraîné aucune modification de l'exposition totale (ASC) à l'alogliptine ou à la metformine. Les pics plasmatiques moyens d'alogliptine et de metformine étaient néanmoins inférieurs de 13% et de 28% lorsque Vipdomet était pris en même temps que des aliments. Aucune modification du temps jusqu'au pic plasmatique (tmax) n'a été constatée pour l'alogliptine, le tmax de la metformine a en revanche été atteint avec 1.5 heure de retard. Ces modifications ne sont toutefois pas pertinentes sur le plan clinique (voir plus loin).
• +Vipdomet doit être pris deux fois par jour au moment des repas afin de réduire les effets indésirables de la metformine sur le tube digestif (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique de Vipdomet n'est pas encore établie chez les patients <18. On ne dispose donc pas de données (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le paragraphe suivant présente les propriétés pharmacocinétiques des différents composants de Vipdomet (alogliptine/metformine) telles qu'elles figurent dans les informations professionnelles respectives.
• -La pharmacocinétique de l’alogliptine a été étudiée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2, les résultats ont toutefois été similaires.
• +La pharmacocinétique de l'alogliptine a été étudiée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2, les résultats ont toutefois été similaires.
• -La biodisponibilité absolue de l’alogliptine est d’environ 100 %.
• -L’administration avec un repas riche en graisses n’a pas entraîné de modification de l’exposition totale ou du pic d’exposition à l’alogliptine. En conséquence, l’alogliptine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
• -Après administration orale d’une dose unique allant jusqu’à 800 mg à des sujets sains, l’alogliptine a été absorbée sans difficulté. Les pics de concentration plasmatique ont été atteints 1 à 2 heures (Tmax médian) après la prise.
• -Aucune accumulation cliniquement significative n’a été observée après administration de plusieurs doses chez les sujets sains, ni chez les patients atteints de diabète de type 2.
• -L’exposition totale et le pic d’exposition à l’alogliptine ont augmenté proportionnellement à la dose pour des doses uniques allant jusqu’à 100 mg d’alogliptine. Le coefficient de variation inter-sujet de l’ASC de l’alogliptine était peu élevé (17 %).
• +La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est d'environ 100%.
• +L'administration avec un repas riche en graisses n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale ou du pic d'exposition à l'alogliptine. En conséquence, l'alogliptine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
• +Après administration orale d'une dose unique allant jusqu'à 800 mg à des sujets sains, l'alogliptine a été absorbée sans difficulté. Les pics de concentration plasmatique ont été atteints 1 à 2 heures (Tmax médian) après la prise.
• +Aucune accumulation cliniquement significative n'a été observée après administration de plusieurs doses chez les sujets sains, ni chez les patients atteints de diabète de type 2.
• +L'exposition totale et le pic d'exposition à l'alogliptine ont augmenté proportionnellement à la dose pour des doses uniques allant jusqu'à 100 mg d'alogliptine. Le coefficient de variation inter-sujet de l'ASC de l'alogliptine était peu élevé (17%).
• -Après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 12.5 mg d’alogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la phase d’élimination terminale était de 417 l, ce qui indique une bonne distribution du médicament dans les tissus.
• -La fraction de l’alogliptine liée aux protéines plasmatiques est de 20-30 %.
• +Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 12.5 mg d'alogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la phase d'élimination terminale était de 417 l, ce qui indique une bonne distribution du médicament dans les tissus.
• +La fraction de l'alogliptine liée aux protéines plasmatiques est de 20-30%.
• -L’alogliptine ne subit pas de métabolisme important; 60 à 71 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
• -Deux métabolites mineurs ont été détectés après administration d’une dose orale de [14C] alogliptine: l’alogliptine Ndéméthylée, M-I (< 1% de la molécule mère), et l’alogliptine N-acétylée, M-II (< 6% de la molécule mère). M-I est un métabolite actif et, comme l’alogliptine, un inhibiteur hautement sélectif de la DPP-4; M-II ne montre aucune activité inhibitrice de la DPP-4 ou des autres enzymes liées à la DPP. Des données issues d’expériences in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l’alogliptine.
• -Les résultats d’études in vitro indiquent qu’aux concentrations obtenues avec la dose de 25 mg recommandée, l’alogliptine n’est ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
• -L’alogliptine existe principalement comme (R)-énantiomère (> 99 %) et ne subit, in vivo, qu’une conversion chirale faible ou nulle en (S)-énantiomère. Le (S)-énantiomère n’est pas détectable aux doses thérapeutiques.
• +L'alogliptine ne subit pas de métabolisme important; 60 à 71% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
• +Deux métabolites mineurs ont été détectés après administration d'une dose orale de [14C] alogliptine: l'alogliptine Ndéméthylée, M-I (<1% de la molécule mère), et l'alogliptine N-acétylée, M-II (<6% de la molécule mère). M-I est un métabolite actif et, comme l'alogliptine, un inhibiteur hautement sélectif de la DPP-4; M-II ne montre aucune activité inhibitrice de la DPP-4 ou des autres enzymes liées à la DPP. Des données issues d'expériences in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l'alogliptine.
• +Les résultats d'études in vitro indiquent qu'aux concentrations obtenues avec la dose de 25 mg recommandée, l'alogliptine n'est ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
• +L'alogliptine existe principalement comme (R)-énantiomère (>99%) et ne subit, in vivo, qu'une conversion chirale faible ou nulle en (S)-énantiomère. Le (S)-énantiomère n'est pas détectable aux doses thérapeutiques.
• -La dose journalière recommandée de 25 mg d’alogliptine a été éliminée avec une demi-vie terminale moyenne (T1/2) d’environ 21 heures.
• -Après administration d’une dose orale de [14C]alogliptine, 76 % de la radioactivité totale ont été éliminés dans les urines. Une excrétion tubulaire rénale active d’une certaine ampleur participe à ce processus. Un total de 13 % de la radioactivité a été mis en évidence dans les fèces.
• -Les résultats d’essais in vitro correspondants indiquent que l’alogliptine n’est ni un substrat ni un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2.
• +La dose journalière recommandée de 25 mg d'alogliptine a été éliminée avec une demi-vie terminale moyenne (T½) d'environ 21 heures.
• +Après administration d'une dose orale de [14C]-alogliptine, 76% de la radioactivité totale ont été éliminés dans les urines. Une excrétion tubulaire rénale active d'une certaine ampleur participe à ce processus. Un total de 13% de la radioactivité a été mis en évidence dans les fèces.
• +Les résultats d'essais in vitro correspondants indiquent que l'alogliptine n'est ni un substrat ni un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2.
• -L’exposition totale (ASC(0-inf)) à l’alogliptine après administration d’une dose unique était similaire à l’exposition pendant un intervalle de doses (ASC(0-24)) après 6 jours d’administration quotidienne. Ce résultat indique une cinétique linéaire de l’alogliptine après administrations multiples.
• +L'exposition totale (ASC(0-inf)) à l'alogliptine après administration d'une dose unique était similaire à l'exposition pendant un intervalle de doses (ASC(0-24)) après 6 jours d'administration quotidienne. Ce résultat indique une cinétique linéaire de l'alogliptine après administrations multiples.
• -Après administration orale de metformine, le pic plasmatique (Cmax) est atteint en près de 2.5 heures (tmax). La biodisponibilité absolue d’un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d’environ 50 à 60 % chez le sujet sain. Après une prise orale, la part non absorbée retrouvée dans les fèces s’élevait à 20-30 %.
• -Après une administration orale, l’absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l’absorption de la metformine soit non linéaire.
• -Avec les posologies et schémas d’administration recommandés, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, le pic plasmatique (Cmax) de metformine n’a pas dépassé 4 µg/ml, même avec les doses maximales.
• -La nourriture diminue et ralentit légèrement l’absorption de la metformine. Après administration orale d’un comprimé de 850 mg de chlorhydrate de metformine, le pic plasmatique était inférieur de 40 %, l’ASC de 25% et le temps jusqu’au pic plasmatique (tmax) était prolongé de 35 minutes. La portée clinique de ces résultats est inconnue.
• +Après administration orale de metformine, le pic plasmatique (Cmax) est atteint en près de 2.5 heures (tmax). La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ 50 à 60% chez le sujet sain. Après une prise orale, la part non absorbée retrouvée dans les fèces s'élevait à 20-30%.
• +Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.
• +Avec les posologies et schémas d'administration recommandés, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, le pic plasmatique (Cmax) de metformine n'a pas dépassé 4 µg/ml, même avec les doses maximales.
• +La nourriture diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration orale d'un comprimé de 850 mg de chlorhydrate de metformine, le pic plasmatique était inférieur de 40%, l'ASC de 25% et le temps jusqu'au pic plasmatique (tmax) était prolongé de 35 minutes. La portée clinique de ces résultats est inconnue.
• -La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n’a été identifié chez l’homme.
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
• -La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui permet de conclure que cette substance est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d’élimination terminale est d’environ 6,5 heures.
• -En cas d’atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, ce qui conduit à un allongement de la demi-vie d’élimination et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
• +La clairance rénale de la metformine est >400 ml/min, ce qui permet de conclure que cette substance est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
• +En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, ce qui conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
• -Une dose unique de 50 mg d’alogliptine a été administrée à 4 groupes de patients présentant des degrés divers d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine (ClCr) selon la formule de Cockcroft-Gault): légère (ClCr = > 50 à ≤ 80 ml/min), modérée (ClCr = ≥ 30 à ≤ 50 ml/min), sévère (ClCr = 1 < 30 ml/min) et insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse.
• -Une augmentation de l’ASC de l’alogliptine d’un facteur d’environ 1.7 a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. Toutefois, la distribution des valeurs de l’ASC de l’alogliptine se situant dans la même fourchette chez ces patients et chez les sujets témoins, aucun ajustement posologique de l’alogliptine n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d’insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse, une augmentation de l’exposition systémique à l’alogliptine de facteurs d’environ 2 et 4 a respectivement été observée. (Les patients présentant une insuffisance rénale terminale ont subi une hémodialyse immédiatement après l’administration de l’alogliptine. Sur la base des concentrations moyennes des dialysats, 7% environ du médicament ont été éliminés au cours d’une séance d’hémodialyse de 3 heures.) En conséquence, pour parvenir à une exposition systémique à l’alogliptine similaire à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, des doses inférieures d’alogliptine doivent être utilisées chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d’insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucune différence significative n’a été constatée concernant le métabolite actif M-I de l’alogliptine (< 1% de la molécule mère) par rapport aux sujets témoins. L’exposition totale au métabolite M-I était 2 à 3 fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère. Les valeurs d’ASC pour M-I/alogliptine étaient cependant similaires chez les sujets témoins et les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou terminale.
• -Compte tenu du fait que Vipdomet contient de la metformine, il ne doit pas être administré à des patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère ni d’insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Une dose unique de 50 mg d'alogliptine a été administrée à 4 groupes de patients présentant des degrés divers d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine (ClCr) selon la formule de Cockcroft-Gault): légère (ClCr = >50 à ≤80 ml/min), modérée (ClCr = ≥30 à ≤50 ml/min), sévère (ClCr = 1 <30 ml/min) et insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse.
• +Une augmentation de l'ASC de l'alogliptine d'un facteur d'environ 1.7 a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Toutefois, la distribution des valeurs de l'ASC de l'alogliptine se situant dans la même fourchette chez ces patients et chez les sujets témoins, aucun ajustement posologique de l'alogliptine et de Vipdomet n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse, une augmentation de l'exposition systémique à l'alogliptine de facteurs d'environ 2 et 4 a respectivement été observée. (Les patients présentant une insuffisance rénale terminale ont subi une hémodialyse immédiatement après l'administration de l'alogliptine. Sur la base des concentrations moyennes des dialysats, 7% environ du médicament ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 heures.) En conséquence, pour parvenir à une exposition systémique à l'alogliptine similaire à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, des doses inférieures d'alogliptine doivent être utilisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucune différence significative n'a été constatée concernant le métabolite actif M-I de l'alogliptine (<1% de la molécule mère) par rapport aux sujets témoins. L'exposition totale au métabolite M-I était 2 à 3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. Les valeurs d'ASC pour M-I/alogliptine étaient cependant similaires chez les sujets témoins et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale.
• +Compte tenu du fait que Vipdomet contient de la metformine, il ne doit pas être administré à des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère ni d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L’exposition totale à l’alogliptine était inférieure d’environ 10 % et le pic d’exposition d’environ 8 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets témoins sains. L’importance de ces réductions n’a pas été considérée comme cliniquement significative. En conséquence, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child-Pugh de 5 à 9). L’alogliptine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).
• -Compte tenu du fait que Vipdomet contient de la metformine, il ne doit pas être administré à des patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L'exposition totale à l'alogliptine était inférieure d'environ 10% et le pic d'exposition d'environ 8% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets témoins sains. L'importance de ces réductions n'a pas été considérée comme cliniquement significative. En conséquence, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child-Pugh de 5 à 9). L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).
• +Compte tenu du fait que Vipdomet contient de la metformine, il ne doit pas être administré à des patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L’âge (≥ 65 ans), le sexe, l’origine ethnique (populations caucasiennes, noires et asiatiques) et le poids n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’alogliptine. Aucun ajustement posologique de l’alogliptine et de Vipdomet n’est nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L'âge (≥65 ans), le sexe, l'origine ethnique (populations caucasiennes, noires et asiatiques) et le poids n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine. Aucun ajustement posologique de l'alogliptine n'est nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La pharmacocinétique de l’alogliptine n’est pas encore établie chez les patients < 18. On ne dispose donc pas de données (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et plus haut).
• +La pharmacocinétique de l'alogliptine n'est pas encore établie chez les patients <18. On ne dispose donc pas de données (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et plus haut).
• -Des études sur l’animal d’une durée allant jusqu’à 13 semaines ont été réalisées sur les substances présentes dans Vipdomet.
• -Le traitement concomitant par alogliptine et metformine n’a entraîné aucune nouvelle toxicité et aucun effet n’a été observé sur la toxicocinétique des deux substances.
• -Suite à l’administration simultanée de 100 mg/kg/jour d’alogliptine et de 150 mg/kg/jour de metformine à des rates gravides, aucune anomalie fœtale liée au traitement ne s’est produite. Ces doses ont donné lieu à des marges d’exposition estimées à 28 ou 29 fois la valeur obtenue avec la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 25 mg/jour d’alogliptine et de 2 à 2,5 fois celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l’homme pour la metformine de 2000 mg/jour. A des doses considérablement plus élevées de metformine (500 mg/kg/jour), administrées en même temps que la même dose de 100 mg/kg/jour d’alogliptine, 5 fœtus anormaux ont été compté dans 2 portées (4 fœtus de la même portée). Cette combinaison a donné lieu à des marges d’exposition estimées à 20 fois la valeur obtenue avec la dose maximale recommandée chez l’homme pour l’alogliptine et à 5 à 6 fois celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l’homme pour la metformine.
• -Les données suivantes sont issues d’études effectuées individuellement avec l’alogliptine ou la metformine.
• +Des études sur l'animal d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été réalisées sur les substances présentes dans Vipdomet.
• +Le traitement concomitant par alogliptine et metformine n'a entraîné aucune nouvelle toxicité et aucun effet n'a été observé sur la toxicocinétique des deux substances.
• +Suite à l'administration simultanée de 100 mg/kg/jour d'alogliptine et de 150 mg/kg/jour de metformine à des rates gravides, aucune anomalie fœtale liée au traitement ne s'est produite. Ces doses ont donné lieu à des marges d'exposition estimées à 28 ou 29 fois la valeur obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 25 mg/jour d'alogliptine et de 2 à 2,5 fois celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme pour la metformine de 2000 mg/jour. A des doses considérablement plus élevées de metformine (500 mg/kg/jour), administrées en même temps que la même dose de 100 mg/kg/jour d'alogliptine, 5 fœtus anormaux ont été compté dans 2 portées (4 fœtus de la même portée). Cette combinaison a donné lieu à des marges d'exposition estimées à 20 fois la valeur obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme pour l'alogliptine et à 5 à 6 fois celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme pour la metformine.
• +Les données suivantes sont issues d'études effectuées individuellement avec l'alogliptine ou la metformine.
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portant sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• -Dans des études de toxicité de doses répétées (d’une durée respective de 26 et 39 semaines) menées chez le rat et le chien, la dose associée à l’absence d’effets indésirables (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) a donné des marges d’exposition correspondant respectivement à environ 147 et 227 fois l’exposition chez l’homme après administration de la dose quotidienne maximale recommandée de 25 mg d’alogliptine.
• -D’après les résultats d’études conventionnelles de génotoxicité in vitro et in vivo, l’alogliptine est considérée comme étant non génotoxique.
• -Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité, des rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg/kg d’alogliptine pendant une durée de 2 ans. Aux doses de 75 mg/kg, aucune tumeur n’a été observée (exposition correspondant à environ 32 fois la dose clinique recommandée maximale de 25 mg). Une combinaison d’adénomes des cellules C de la glande thyroïde et de carcinomes était plus élevée chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, (exposition correspondant à 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).
• -Aucune tumeur n’a été observée chez des souris après administration de 50, 150 ou 300 mg/kg d’alogliptine pendant une durée de 2 ans (exposition d’environ 51 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).
• -Chez le rat, aucun effet indésirable de l’alogliptine n’a été constaté sur la fécondité, la fonction de reproduction ou le développement embryonnaire précoce. Les marges d’exposition obtenues chez les rats mâles et femelles avec les NOAEL correspondaient à environ 196 et 382 fois l’exposition chez l’homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d’alogliptine.
• -Chez le rat, l’alogliptine traverse la barrière placentaire.
• -L’alogliptine s’est révélée non tératogène chez le rat ou le lapin. Les marges d’exposition obtenues chez les rats et les lapins avec les NOAEL correspondaient à environ 180 et 149 fois l’exposition chez l’homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d’alogliptine. Des doses plus élevées d’alogliptine n’étaient pas tératogènes, mais ont entraîné une toxicité maternelle et été associées à un retard et/ou à une absence d’ossification et à une diminution du poids des fœtus.
• -Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, des expositions correspondant à environ 95 fois l’exposition chez l’homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d’alogliptine n’ont pas eu d’effet délétère sur le développement de l’embryon ni affecté la croissance et le développement de la progéniture. Des doses plus élevées d’alogliptine entraînant des expositions dépassant 200 fois l’exposition chez l’homme ont entraîné une réduction du poids de la progéniture, mais n’ont pas eu d’effet négatif sur le développement comportemental, la maturation ou le taux de réussite de la reproduction.
• -Des études sur des rates allaitantes indiquent que l’alogliptine est excrétée dans le lait.
• -Aucun effet lié à l’alogliptine n’a été observé chez les jeunes rats après administration de doses répétées pendant 4 et 8 semaines.
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portantes sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Dans des études de toxicité de doses répétées (d'une durée respective de 26 et 39 semaines) menées chez le rat et le chien, la dose associée à l'absence d'effets indésirables (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) a donné des marges d'exposition correspondant respectivement à environ 147 et 227 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose quotidienne maximale recommandée de 25 mg d'alogliptine.
• +D'après les résultats d'études conventionnelles de génotoxicité in vitro et in vivo, l'alogliptine est considérée comme étant non génotoxique.
• +Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité, des rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans. Aux doses de 75 mg/kg, aucune tumeur n'a été observée (exposition correspondant à environ 32 fois la dose clinique recommandée maximale de 25 mg). Une combinaison d'adénomes des cellules C de la glande thyroïde et de carcinomes était plus élevée chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, (exposition correspondant à 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).
• +Aucune tumeur n'a été observée chez des souris après administration de 50, 150 ou 300 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans (exposition d'environ 51 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).
• +Chez le rat, aucun effet indésirable de l'alogliptine n'a été constaté sur la fécondité, la fonction de reproduction ou le développement embryonnaire précoce. Les marges d'exposition obtenues chez les rats mâles et femelles avec les NOAEL correspondaient à environ 196 et 382 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine.
• +Chez le rat, l'alogliptine traverse la barrière placentaire.
• +L'alogliptine s'est révélée non tératogène chez le rat ou le lapin. Les marges d'exposition obtenues chez les rats et les lapins avec les NOAEL correspondaient à environ 180 et 149 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine. Des doses plus élevées d'alogliptine n'étaient pas tératogènes, mais ont entraîné une toxicité maternelle et été associées à un retard et/ou à une absence d'ossification et à une diminution du poids des fœtus.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, des expositions correspondant à environ 95 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine n'ont pas eu d'effet délétère sur le développement de l'embryon ni affecté la croissance et le développement de la progéniture. Des doses plus élevées d'alogliptine entraînant des expositions dépassant 200 fois l'exposition chez l'homme ont entraîné une réduction du poids de la progéniture, mais n'ont pas eu d'effet négatif sur le développement comportemental, la maturation ou le taux de réussite de la reproduction.
• +Des études sur des rates allaitantes indiquent que l'alogliptine est excrétée dans le lait.
• +Aucun effet lié à l'alogliptine n'a été observé chez les jeunes rats après administration de doses répétées pendant 4 et 8 semaines.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portant sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portantes sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -62966 (Swissmedic)
• +62966 (Swissmedic).
• -Takeda Pharma AG, Freienbach
• +Takeda Pharma AG, Freienbach.
• -Août 2015
• +Octobre 2017.