• -Principes actifs: Fluticasoni-17 furoas, Vilanterolum (ut Vilanteroli trifenatas).
• +Principes actifs: Fluticasoni-17 furoas, vilanterolum (ut Vilanteroli trifenatas).
• -Poudre à inhaler en doses unitaires
• +Poudre pour inhalation en récipient unidose.
• -Traitement symptomatique de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez les patients présentant un VEMS <70% et ayant subi ≥2 exacerbations au cours des 12 derniers mois.
• +Traitement symptomatique de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez les patients présentant un VEMS <70% et ayant subi ≥2 exacerbations au cours des 12 derniers mois.
• -Relvar Ellipta est administré une fois par jour, toujours à la même heure.
• -Les patients doivent être instruits de rincer leur bouche à l'eau – sans avaler l'eau de rinçage – après l'inhalation. Ces rinçages permettent de prévenir le développement d'une candidose buccale et d'éviter les irritations de la gorge.
• +Relvar Ellipta est administré une fois par jour, toujours à la même heure de la journée.
• +Les patients doivent être instruits de se rincer la bouche à l'eau – sans avaler l'eau de rinçage – après l'inhalation. Ces rinçages permettent de prévenir le développement d'une candidose buccale et d'éviter les irritations de la gorge.
• -Une amélioration de la fonction pulmonaire est généralement constatable en l'espace de 15 minutes après l'inhalation de Relvar Ellipta. Les patients doivent toutefois être prévenus qu'un contrôle durable de leurs symptômes d'asthme exige l'administration quotidienne régulière et que le traitement doit être poursuivi même si une absence de symptômes a été atteinte.
• -Si des symptômes d'asthme apparaissent entre deux administrations du médicament, il convient d'utiliser un agoniste bêta-2-adrénergique à courte durée d'action pour atteindre un soulagement immédiat des symptômes.
• -Chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui ont besoin d'une dose faible à moyenne d'un corticostéroïde inhalé en association avec un agoniste bêta-2-adrénergique à longue durée d'action, Relvar Ellipta doit être prescrit à la dose initiale de 92/22 µg. Lorsqu'un patient n'atteint pas un contrôle suffisant sous Relvar Ellipta 92/22, on peut envisager une augmentation de la dose à 184/22 µg.
• -Les patients doivent continuer à être régulièrement évalués par le médecin afin de recevoir toujours le dosage optimal de furoate de fluticasone/vilantérol. La posologie ne doit être modifiée que sur prescription médicale. On choisira toujours la plus faible dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes. Le médecin prescripteur doit songer que dans le traitement de l'asthme, les effets d'une administration de furoate de fluticasone (FF) 92 µg une fois par jour correspondent environ à ceux d'une administration de propionate de fluticasone (PF) 250 µg deux fois par jour et que 184 µg de FF une fois par jour correspondent environ à 500 µg de PF deux fois par jour.
• +Une amélioration de la fonction pulmonaire est généralement constatable en l'espace de 15 minutes après l'inhalation de Relvar Ellipta. Les patients doivent toutefois être prévenus qu'un contrôle durable de leurs symptômes d'asthme exige une administration quotidienne régulière et que le traitement doit être poursuivi même si les symptômes ont disparu.
• +Si des symptômes de l'asthme apparaissent entre deux administrations du médicament, il convient d'utiliser un agoniste bêta-2-adrénergique à courte durée d'action pour atteindre un soulagement immédiat des symptômes.
• +Chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui ont besoin d'une dose faible à moyenne d'un corticostéroïde inhalé en association avec un agoniste bêta-2-adrénergique à longue durée d'action, Relvar Ellipta doit être prescrit à la dose initiale de 92/22 µg. Lorsqu'un patient n'atteint pas un contrôle suffisant sous Relvar Ellipta 92/22, on peut envisager une augmentation de la dose de 184/22 µg.
• +Les patients doivent continuer à être régulièrement évalués par le médecin afin de recevoir toujours le dosage optimal de furoate de fluticasone/vilantérol. La posologie ne doit être modifiée que sur prescription médicale. On choisira toujours la plus faible dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes. Le médecin prescripteur doit songer que dans le traitement de l'asthme, les effets d'une administration de furoate de fluticasone (FF) 92 µg une fois par jour sont comparables environ à ceux d'une administration de propionate de fluticasone (PF) 250 µg deux fois par jour et que FF 184 µg une fois par jour est comparable environ à PF 500 µg deux fois par jour.
• -La sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta n'ont pas encore été étudiées suffisamment chez les enfants de moins de 12 ans.
• +La sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta n'ont pas encore été suffisamment étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.
• -Relvar Ellipta ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes d'asthme aigus ou des exacerbations aiguës de la BPCO. Ces situations exigent l'utilisation d'un bronchodilatateur à courte durée d'action. Lorsque l'utilisation d''un bronchodilatateur à courte durée d'action est de plus en plus souvent nécessaire pour soulager les symptômes, cela indique une réduction du contrôle des symptômes et exige une réévaluation du patient en question par son médecin.
• -Les patients doivent être instruits de ne pas interrompre leur traitement par Relvar Ellipta sans surveillance médicale, étant donné que l'arrêt d'administration du médicament peut entraîner la réapparition des symptômes.
• +Relvar Ellipta ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme ou des exacerbations aiguës de la BPCO. Ces situations exigent l'utilisation d'un bronchodilatateur à courte durée d'action. Lorsque l'utilisation d'un bronchodilatateur à courte durée d'action est de plus en plus souvent nécessaire pour soulager les symptômes, cela indique une réduction du contrôle des symptômes et exige une réévaluation des patients concernés par le médecin.
• +Les patients doivent être instruits de ne pas interrompre leur traitement par Relvar Ellipta sans surveillance médicale, étant donné que l'arrêt du médicament peut entraîner la réapparition des symptômes.
• -Les médicaments sympathomimétiques tels que Relvar Ellipta peuvent provoquer des effets cardiovasculaires tels que des arythmies cardiaques (p.ex. tachycardie supraventriculaire et extrasystoles). De plus, on a rapporté sous agonistes bêta-2-adrénergiques comme Relvar Ellipta une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond par un agoniste bêta-2-adrénergique comme Relvar Ellipta, les patients atteints de BPCO devraient être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires. Par mesure de précaution, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec vérification d'un éventuel allongement du QTc.
• +Les médicaments sympathomimétiques tels que Relvar Ellipta peuvent provoquer des effets cardiovasculaires tels que des arythmies cardiaques (p.ex. tachycardie supraventriculaire et extrasystoles). De plus, on a rapporté sous agonistes bêta-2-adrénergiques comme Relvar Ellipta une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond par un agoniste bêta-2-adrénergique comme Relvar Ellipta, les patients atteints de BPCO devraient être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires. Par mesure de précaution, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec recherche d'un éventuel allongement du QTc.
• -Tous les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, surtout lors de la prescription au long cours d'une dose élevée. La probabilité d'une survenue de tels effets reste cependant plus faible qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles englobent une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une réduction de la densité osseuse, ainsi qu’une cataracte et un glaucome, ou des maladies rares telles qu’une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC). Rarement, les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des troubles psychiques, y compris une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez les enfants).
• -Troubles visuels:Des troubles visuels peuvent apparaître dans le cadre d’une utilisation systémique ou topique de corticostéroïdes. Si un patient se présente avec des symptômes tels qu’une vue floue ou d’autres troubles visuels, on envisagera de l’adresser à un ophtalmologue pour une évaluation des causes possibles; celles-ci peuvent inclure entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que p.ex. une CRSC, qui ont été rapportées après l’utilisation systémique ou topique de corticostéroïdes.
• +L'administration simultanée de Relvar avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.
• +Tous les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des effets systémiques, surtout lors de la prescription au long cours d'une dose élevée. La probabilité d'une survenue de tels effets reste cependant plus faible qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles englobent une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une réduction de la densité minérale osseuse, ainsi qu'une cataracte et un glaucome, ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC). Rarement, les corticostéroïdes inhalés peuvent provoquer des troubles psychiques, y compris une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez les enfants).
• +Troubles visuels:
• +Des troubles visuels peuvent apparaître lors de l'utilisation systémique ou topique de corticostéroïdes. Si un patient se présente avec des symptômes tels qu'une vue floue ou d'autres troubles visuels, on envisagera de l'adresser à un ophtalmologue pour une évaluation des causes possibles; celles-ci incluent entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles qu'une CRSC qui ont été rapportées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.
• -La prudence est de rigueur lors d'une association de Relvar Ellipta avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, ritonavir), car cela pourrait entraîner une plus grande exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol, et ainsi accroître éventuellement le risque d'effets indésirables (cf. «Pharmacocinétique»).
• +L'administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou médicaments contenant du cobicistat) peut accroître l'exposition aux corticostéroïdes et au vilantérol, et ainsi augmenter le risque d'effets indésirables, notamment ceux liés aux corticostéroïdes systémiques. L'administration simultanée doit être évitée à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Comme pour d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques, il existe théoriquement un risque d'interaction pharmacodynamique entre le vilantérol (contenu dans Relvar Ellipta) et les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTC. Une telle interaction pourrait accroître le risque éventuel d'arythmies ventriculaires. Ces médicaments englobent par exemple certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), les phénothiazines, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration supplémentaire de substances sympathomimétiques peut renforcer les effets indésirables cardiovasculaires. Si Relvar Ellipta est administré à des patients sous inhibiteurs de la MAO ou sous antidépresseurs tricycliques, la prudence est de rigueur parce que les effets des stimulateurs bêta-2-adrénergiques sur le système cardiovasculaire peuvent alors être renforcés.
• +Comme pour d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques, il existe théoriquement un risque d'interaction pharmacodynamique entre le vilantérol (contenu dans Relvar Ellipta) et les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTC. Une telle interaction pourrait accroître le risque éventuel d'arythmies ventriculaires. Ces médicaments englobent par exemple certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), les phénothiazines, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration supplémentaire de substances sympathomimétiques peut renforcer les effets indésirables cardiovasculaires. Si Relvar Ellipta est administré à des patients sous inhibiteurs de la MAO ou sous antidépresseurs tricycliques, la prudence est de rigueur parce que les effets des bêta-2-stimulants sur le système cardiovasculaire peuvent alors être renforcés.
• -Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction après l'administration d'agonistes bêta-2-adrénergiques et de corticostéroïdes (cf. «Données précliniques»).
• -Relvar Ellipta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Des expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction après l'administration d'agonistes bêta-2-adrénergiques et de corticostéroïdes (cf. «Données précliniques»).
• +Relvar Ellipta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Fréquents: pneumonie*, infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, symptômes grippaux, candidose oro-pharyngée.
• -Système nerveux
• +Fréquents: pneumonie*, infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, symptômes grippaux, candidose oropharyngée.
• +Affections du système nerveux
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires
• -Fréquents: douleurs oro-pharyngées, sinusite, pharyngite, rhinite, toux, enrouement.
• +Fréquents: douleurs oropharyngées, sinusite, pharyngite, rhinite, toux, enrouement.
• -Expériences post-commercialisation:
• +Données post-commercialisation:
• -Description d’effets indésirables sélectionnés
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• -Dans deux études de 12 mois totalisant 3255 patients atteints de BPCO (VEMS moyen après l’administration d’un bronchodilatateur de 45% de la valeur prédite, écart type de 13%) qui avaient subi une exacerbation au cours de l’année précédente, l’incidence de pneumonies était plus élevée chez les patients traités par une association de furoate de fluticasone (FF aux dosages de 46, 92 et 184 µg) et de vilantérol (VI) 22 µg que chez les patients traités uniquement par VI 22 µg (6% à 7% sous FF/VI versus 3% sous VI seul). Une pneumonie exigeant une hospitalisation a été observée chez 3% des patients sous FF/VI (tous les dosages) et chez <1% des patients sous VI seul. Neuf cas de pneumonie à issue fatale ont été rapportés dans le cadre de ces études. Sept de ces cas se sont produits sous FF/VI 184/22, un sous FF/VI 92/22 et un après la fin du traitement par VI seul.
• -Dans l’étude multicentrique, randomisée, SUMMIT (HZC113782) visant à évaluer la mortalité globale, 16'568 participants ont été traités par FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 ou un placebo, en plus de bronchodilatateurs à la demande, pendant en moyenne 1,7 an. Les participants souffraient de BPCO modérée (VEMS moyen après l’administration d’un bronchodilatateur de 60% de la valeur prédite, ET 6%). Comme la plupart des patients avaient eu <2 exacerbations dans les 12 derniers mois (groupe de risque B selon la classification GOLD), il n’est que partiellement possible d’extrapoler les résultats concernant la survie et la sécurité à la population cible autorisée en Suisse (groupe de risque D selon la classification de GOLD).
• +Dans deux études de 12 mois totalisant 3255 patients atteints de BPCO (VEMS moyen après l'administration d'un bronchodilatateur de 45% de la valeur prédite, écart type de 13%) qui avaient subi une exacerbation de la BPCO au cours de l'année précédente, l'incidence des pneumonies était plus élevée chez les patients traités par l'association de furoate de fluticasone (FF aux dosages de 46, 92 et 184 µg) et de vilantérol (VI) 22 µg que chez les patients traités uniquement par VI 22 µg (6% à 7% sous FF/VI versus 3% sous VI seul). Une pneumonie exigeant une hospitalisation a été observée chez 3% des patients sous FF/VI (tous les dosages) et chez <1% des patients sous VI seul. Neuf cas de pneumonie à issue fatale ont été rapportés dans le cadre de ces études. Sept de ces cas se sont produits sous FF/VI 184/22, un sous FF/VI 92/22 et un après la fin du traitement par VI seul.
• +Dans l'étude multicentrique, randomisée, SUMMIT (HZC113782) visant à évaluer la mortalité globale, 16 568 participants ont été traités par FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 ou un placebo, en plus de bronchodilatateurs à la demande, pendant en moyenne 1,7 an. Les participants souffraient de BPCO modérée (VEMS moyen après l'administration d'un bronchodilatateur de 60% de la valeur prédite, ET 6%). Comme la plupart des patients avaient eu <2 exacerbations dans les 12 derniers mois (groupe de risque B selon la classification GOLD), il n'est que partiellement possible d'extrapoler les résultats concernant la survie et la sécurité à la population cible autorisée en Suisse (groupe de risque D selon la classification de GOLD).
• -Evénements au cours du traitement Nombre (%) de patients [taux d’événements pour 1000 traitements-années]
• +Evénements au cours du traitement Nombre (%) de patients [taux d'événements pour 1000 traitements-années]
• -Décès à la suite d’une pneumonie 13 (<1) [1,8] 10 (<1) [1,5] 6 (<1) [0,9] 9 (<1) [1,4]
• +Décès à la suite d'une pneumonie 13 (<1) [1,8] 10 (<1) [1,5] 6 (<1) [0,9] 9 (<1) [1,4]
• -Dans une analyse intégrée des données de 11 études sur l’asthme (7034 patients), on a observé sous FF/VI 92/22 une incidence de pneumonies similaire à celle sous placebo (après correction en fonction de l’exposition, considérant les faibles nombres de cas et le nombre limité de patients sous placebo) (9,6/1000 années-patients sous FF/VI, 8,0/1000 années-patients sous placebo). L’incidence de pneumonies était plus élevée sous FF/VI 184/22 (18,4/1000 années-patients) que sous FF/VI 92/22 µg. Pour les deux doses, une hospitalisation n’a été nécessaire que dans peu de cas de pneumonie. Aucune différence concernant l’incidence d’événements sévères n’a été constatée entre les deux doses.
• +Dans une analyse intégrée des données de 11 études sur l'asthme (7034 patients), on a observé sous FF/VI 92/22 une incidence de pneumonies similaire à celle sous placebo (après correction en fonction de l'exposition, considérant les faibles nombres de cas et le nombre limité de patients sous placebo) (9,6/1000 années-patients sous FF/VI, 8,0/1000 années-patients sous placebo). L'incidence des pneumonies était plus élevée sous FF/VI 184/22 (18,4/1000 années-patients) que sous FF/VI 92/22 µg. Sous les deux doses, une hospitalisation n'a été nécessaire que dans peu de cas de pneumonie. Aucune différence concernant l'incidence d'événements sévères n'a été constatée entre les deux doses.
• -Dans deux études réitérées de 12 mois totalisant 3255 patients atteints de BPCO, l’incidence totale de fractures osseuses a été faible dans tous les groupes de traitement. Elle était plus élevée dans les groupes sous FF/VI (2%) que dans le groupe sous VI 22 µg (<1%). Bien que les groupes sous FF/VI aient présenté plus de fractures que le groupe sous VI 22 µg, les fractures typiquement associées aux corticostéroïdes (p.ex. fractures vertébrales comprimant la moelle épinière/thoraco-lombaires, fractures de la hanche et de l’acétabulum) ont été observées chez <1% des patients sous FF/VI et sous VI.
• -Les fractures observées dans l‘étude SUMMIT (description, cf. ci-dessus) figurent dans le tableau suivant:
• -Evénements au cours du traitement Nombre (%) de patients [taux d’événements pour 1000 traitements-années]
• +Dans deux études réitérées de 12 mois totalisant 3255 patients atteints de BPCO, l'incidence totale des fractures osseuses a été faible dans tous les groupes de traitement. Elle était plus élevée dans les groupes sous FF/VI (2%) que dans le groupe sous VI 22 µg (<1%). Bien que les groupes sous FF/VI aient présenté plus de fractures que le groupe sous VI 22 µg, les fractures typiquement associées aux corticostéroïdes (p.ex. fractures vertébrales comprimant la moelle épinière/thoraco-lombaires, fractures de la hanche et de l'acétabulum) ont été observées chez <1% des patients sous FF/VI et sous VI.
• +Les fractures observées dans l'étude SUMMIT (description, cf. ci-dessus) figurent dans le tableau suivant:
• +Evénements au cours du traitement Nombre (%) de patients [taux d'événements pour 1000 traitements-années]
• -Fractures fréquemment associées à l‘utilisation de CSI 23 (<1) [3,4] 24 (<1) [3,9] 17 (<1) [2,4] 13 (<1) [2,1]
• +Fractures fréquemment associées à l'utilisation de CSI 23 (<1) [3,4] 24 (<1) [3,9] 17 (<1) [2,4] 13 (<1) [2,1]
• -Dans une analyse intégrée des données de 11 études sur l’asthme (7034 patients), des fractures ont été observées avec une incidence <1% et étaient généralement associées à un traumatisme.
• +Dans une analyse intégrée des données de 11 études sur l'asthme (7034 patients), des fractures ont été observées avec une incidence <1% et étaient généralement associées à un traumatisme.
• -Un surdosage de Relvar Ellipta peut causer des signes et symptômes correspondant aux effets de chacun des deux composants ou aux effets observés lors d'un surdosage d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques (p.ex. effets de classe connus des corticostéroïdes inhalés) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Un surdosage de Relvar Ellipta peut causer des signes et symptômes correspondant aux effets de chacun des deux composants ou aux effets observés lors d'un surdosage d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques ainsi qu'aux. effets de classe connus des corticostéroïdes inhalés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Aucun traitement spécifique n'est disponible pour le cas d'un surdosage de Relvar Ellipta. Lors d'un surdosage, le patient doit recevoir le traitement de soutien approprié dans son cas et être surveillé en conséquence.
• +Aucun traitement spécifique n'est disponible pour le cas d'un surdosage de Relvar Ellipta. Lors d'un surdosage, le patient doit recevoir le traitement de soutien approprié à son cas et être surveillé en conséquence.
• -Trois études randomisées de phase III (HZA106827, HZA106829 et HZA106837), réalisées en double aveugle et de durées différentes, ont examiné la sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta (furoate de fluticasone/vilantérol, FF/VI) chez des patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant. Tous les participants avaient utilisé un CSI (corticostéroïde inhalé) avec ou sans LABA pendant au moins 12 semaines avant la visite 1. Tous les participants de l'étude HZA106837 avaient subi au moins une exacerbation ayant exigé un traitement par des corticostéroïdes oraux au cours de l'année précédant la visite 1. L'étude HZA106827 était une étude de 12 semaines pour évaluer l'efficacité de l'association FF/VI 92/22 µg (n= 201) et du FF 92 seul (n= 205) versus placebo (n= 203) dans le cadre d'une administration une fois par jour. L'étude HZA106829 était une étude de 24 semaines pour évaluer l'efficacité de l'association FF/VI 184/22 µg (n= 197) et du FF 184 seul (n= 194) administrés une fois par jour versus propionate de fluticasone 500 µg (PF 500) administré deux fois par jour (n= 195).
• -Les études HZA106827/HZA106829 ont examiné chez tous les participants, en tant que critères co-primaires, les variations du VEMS au moment des concentrations sanguines minimales (peu avant l'administration du bronchodilatateur ou de la médication de l'étude) dans le cadre des visites à la clinique du début de l'étude jusqu'à la fin de la phase de traitement, ainsi que, chez un sous-groupe de participants, la valeur moyenne pondérée de la série de mesures du VEMS de 0 à 24 heures après l'administration à la fin de la phase de traitement. Les variations (en %) des tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours pendant la phase de traitement versus valeurs initiales étaient un critère secondaire ayant permis une discrimination statistique suffisante. Les résultats des critères primaires et secondaires les plus importants de ces études sont présentés en aperçu dans le tableau 1.
• -Tableau 1: Résultats des critères primaires et secondaires les plus importants des études HZA106827 et HZA106829
• +Trois études randomisées de phase III (HZA106827, HZA106829 et HZA106837), réalisées en double aveugle et de durées différentes, ont examiné la sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta (furoate de fluticasone/vilantérol, FF/VI) chez des patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant. Tous les participants avaient utilisé un CSI (corticostéroïde inhalé) avec ou sans LABA pendant au moins 12 semaines avant la visite 1. Tous les participants de l'étude HZA106837 avaient subi au moins une exacerbation ayant exigé un traitement par des corticostéroïdes oraux au cours de l'année précédant la visite 1. L'étude HZA106827 était une étude de 12 semaines pour évaluer l'efficacité de l'association FF/VI 92/22 µg (n = 201) et du FF 92 seul (n = 205) versus placebo (n = 203) dans le cadre d'une administration une fois par jour. L'étude HZA106829 était une étude de 24 semaines pour évaluer l'efficacité de l'association FF/VI 184/22 µg (n = 197) et du FF 184 seul (n = 194) administrés une fois par jour versus propionate de fluticasone 500 µg (PF 500) administré deux fois par jour (n = 195).
• +Les études HZA106827/HZA106829 ont examiné chez tous les participants, en tant que critères co-primaires, les variations du VEMS au moment des concentrations sanguines minimales (peu avant l'administration du bronchodilatateur ou de la médication de l'étude) dans le cadre des visites à la clinique du début de l'étude jusqu'à la fin de la phase de traitement, ainsi que, chez un sous-groupe de participants, la valeur moyenne pondérée de la série de mesures du VEMS de 0 à 24 heures après l'administration à la fin de la phase de traitement. Les variations (en %) des tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours pendant la phase de traitement versus valeurs initiales étaient un critère secondaire ayant permis une discrimination statistique suffisante. Les résultats des critères primaires et des critères secondaires les plus importants de ces études sont résumés dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Résultats des critères primaires et des critères secondaires les plus importants des études HZA106827 et HZA106829
• -Dans l'étude HZA106837, la durée de traitement était variable (au moins 24 semaines, au maximum 76 semaines; la majorité des patients ont reçu au moins 52 semaines de traitement). Les patients de l'étude HZA106837 ont été randomisés pour recevoir soit l'association FF/VI 92/22 (n= 1009), soit du FF 92 (n= 1010) une fois par jour. Le critère primaire de l'étude HZA106837 était le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation sévère de l'asthme. Une exacerbation sévère de l'asthme était définie comme une aggravation des symptômes d'asthme ayant exigé une utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins trois jours, une hospitalisation ou une visite aux urgences pour un traitement systémique de l'asthme. Les variations moyennes corrigées du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale versus valeurs initiales ont également été analysées en tant que critère secondaire.
• -Dans l'étude HZA106837, le risque d'une exacerbation sévère de l'asthme était réduit de 20% sous FF/VI 92/22 versus FF 92 seul (hazard ratio de 0,795; p= 0,036; IC à 95%: 0,642; 0,985). La fréquence des exacerbations sévères de l'asthme par patient et par année était de 0,19 (~ 1 cas tous les 5 ans) sous FF 92 seul et de 0,14 (~ 1 cas tous les 7 ans) sous FF/VI 92/22. Le rapport des taux d'exacerbation entre le FF/VI 92/22 et le FF 92 était de 0,755 (IC à 95%: 0,603; 0,945). La fréquence des exacerbations sévères de l'asthme était donc réduite de 25% sous FF/VI 92/22 versus FF 92 (p= 0,014). Les effets bronchodilatateurs de Relvar Ellipta – persistants sur 24 heures – sont restés identiques, sans signes d'une perte d'efficacité (tachyphylaxie) jusqu'à la fin de la période de traitement d'un an. En comparaison avec le FF 92 seul, on a observé sous FF/VI 92/22 une amélioration homogène de 83 ml à 95 ml des valeurs du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale dans les semaines 12, 36 et 52 ainsi qu'à la fin de l'observation (p <0,001; IC à 95%: 52; 126 ml à la fin de l'observation). À la fin du traitement, 40% des patients sous FF/VI 92/22 présentaient un bon contrôle des symptômes (ACQ7 ≤0,75), par rapport à 36% des patients sous FF 92 (p <0,001; IC à 95%: 1,23; 1,82).
• +Dans l'étude HZA106837, la durée de traitement était variable (au moins 24 semaines à au maximum 76 semaines; la majorité des patients ont reçu au moins 52 semaines de traitement). Les patients de l'étude HZA106837 ont été randomisés pour recevoir soit l'association FF/VI 92/22 (n = 1009), soit du FF 92 (n = 1010) une fois par jour. Le critère primaire de l'étude HZA106837 était le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation sévère de l'asthme. Une exacerbation sévère de l'asthme était définie comme une aggravation des symptômes d'asthme ayant exigé une utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins trois jours, une hospitalisation ou une visite aux urgences pour un traitement systémique de l'asthme. Les variations moyennes corrigées du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale versus valeurs initiales ont également été analysées en tant que critère secondaire.
• +Dans l'étude HZA106837, le risque d'une exacerbation sévère de l'asthme était réduit de 20% sous FF/VI 92/22 versus FF 92 seul (hazard ratio de 0,795; p = 0,036; IC à 95%: 0,642; 0,985). La fréquence des exacerbations sévères de l'asthme par patient et par année était de 0,19 (environ 1 cas tous les 5 ans) sous FF 92 seul et de 0,14 (environ 1 cas tous les 7 ans) sous FF/VI 92/22. Le rapport des taux d'exacerbation entre le FF/VI 92/22 et le FF 92 était de 0,755 (IC à 95%: 0,603; 0,945). La fréquence des exacerbations sévères de l'asthme était donc réduite de 25% sous FF/VI 92/22 versus FF 92 (p = 0,014). Les effets bronchodilatateurs de Relvar Ellipta – persistants sur 24 heures – sont restés identiques, sans signes d'une perte d'efficacité (tachyphylaxie) jusqu'à la fin de la période de traitement d'un an. En comparaison avec le FF 92 seul, on a observé sous FF/VI 92/22 une amélioration homogène de 83 ml à 95 ml des valeurs du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale dans les semaines 12, 36 et 52 ainsi qu'à la fin de l'observation (p <0,001; IC à 95%: 52; 126 ml à la fin de l'observation). À la fin du traitement, 40% des patients sous FF/VI 92/22 présentaient un bon contrôle des symptômes (ACQ7 ≤0,75), par rapport à 36% des patients sous FF 92 (p <0,001; IC à 95%: 1,23; 1,82).
• -Dans une étude de 24 semaines (HZA113091) auprès de patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant, une amélioration de la fonction pulmonaire versus valeurs initiales a été atteinte aussi bien sous FF/VI 92/22 une fois par jour (en soirée) que sous PF/Sal 250/50 µg deux fois par jour. Les augmentations moyennes corrigées de la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 24 heures versus valeurs initiales, de 341 ml (FF/VI 92/22) et de 377 ml (PF/Sal 250/50), ont reflété une amélioration globale de la fonction pulmonaire sur 24 heures sous chacun des deux traitements. La différence moyenne corrigée entre les traitements, de 37 ml, n'était pas statistiquement significative (p= 0,162). Pour la valeur du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale, les patients du groupe sous FF/VI ont atteint une variation moyenne de 281 ml versus valeur initiale et les patients du groupe sous PF/Sal ont atteint une variation de 300 ml (la différence de la valeur moyenne ajustée entre les groupes, de 19 ml (IC à 95%-: -0,073; 0,034), n'était pas statistiquement significative (p= 0,485)).
• +Dans une étude de 24 semaines (HZA113091) auprès de patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant, une amélioration de la fonction pulmonaire versus valeurs initiales a été atteinte aussi bien sous FF/VI 92/22 une fois par jour (en soirée) que sous PF/Sal 250/50 µg deux fois par jour. Les augmentations moyennes corrigées de la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 24 heures versus valeurs initiales, de 341 ml (FF/VI 92/22) et de 377 ml (PF/Sal 250/50), ont reflété une amélioration globale de la fonction pulmonaire sur 24 heures sous chacun des deux traitements. La différence moyenne corrigée entre les traitements, de 37 ml, n'était pas statistiquement significative (p = 0,162). Pour la valeur du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale, les patients du groupe sous FF/VI ont atteint une variation moyenne de 281 ml versus valeur initiale et les patients du groupe sous PF/Sal ont atteint une variation de 300 ml (la différence de la valeur moyenne ajustée entre les groupes, de 19 ml (IC à 95%-: -0,073; 0,034), n'était pas statistiquement significative (p = 0,485)).
• -Une étude de 24 semaines (FFA112059), randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, a examiné la sécurité et l'efficacité du FF 92 administré une fois par jour (n= 114) et le PF 250 administré deux fois par jour (n= 114) versus placebo (n= 115) chez des patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant. Tous les participants devaient avoir été traités depuis au moins 4 semaines par un CSI à dose fixe lors de la visite 1 (examen préliminaire); l'utilisation d'un LABA était interdite dans les 4 semaines précédant la visite 1. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la variation du VEMS mesuré dans le cadre des visites cliniques au moment de la concentration sanguine minimale (avant l'administration du bronchodilatateur et de la dose) entre le début de l'étude et la fin de la phase de traitement. Les variations (en %) des tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours pendant la phase de traitement de 24 semaines versus valeurs initiales étaient un critère secondaire ayant permis une discrimination statistique suffisante. Lors de l'évaluation au bout de 24 semaines, le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale de FF et de PF était augmenté de 146 ml (IC à 95%: 36; 257 ml; p= 0,009) et de 145 ml (IC à 95%: 33; 257 ml; p= 0,011) respectivement par rapport au placebo. Aussi bien le FF que le PF ont permis une augmentation du pourcentage de tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours. Les augmentations étaient de 14,8% (IC à 95%: 6,9; 22,7; p <0,001) et de 17,9% (IC à 95%: 10,0; 25,7; p <0,001) respectivement par rapport au placebo.
• +Une étude de 24 semaines (FFA112059), randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, a examiné la sécurité et l'efficacité du FF 92 administré une fois par jour (n = 114) et du PF 250 administré deux fois par jour (n = 114) versus placebo (n = 115) chez des patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant. Tous les participants devaient avoir été traités depuis au moins 4 semaines par un CSI à dose fixe lors de la visite 1 (examen préliminaire); l'utilisation d'un LABA était interdite dans les 4 semaines précédant la visite 1. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la variation du VEMS mesuré dans le cadre des visites cliniques au moment de la concentration sanguine minimale (avant l'administration du bronchodilatateur et de la dose) entre le début de l'étude et la fin de la phase de traitement. Les variations (en %) des tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours pendant la phase de traitement de 24 semaines versus valeurs initiales étaient un critère secondaire ayant permis une discrimination statistique suffisante. Lors de l'évaluation au bout de 24 semaines, le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale était augmenté respectivement de 146 ml sous FF (IC à 95%: 36; 257 ml; p = 0,009) et de 145 ml sous PF (IC à 95%: 33; 257 ml; p = 0,011) par rapport au placebo. Aussi bien le FF que le PF ont permis une augmentation du pourcentage de tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours. Les augmentations étaient respectivement de 14,8% (IC à 95%: 6,9; 22,7; p <0,001) et de 17,9% (IC à 95%: 10,0; 25,7; p <0,001) par rapport au placebo.
• -Les études HZC112206 et HZC112207 étaient des études de 24 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, par groupes parallèles, pour examiner les effets de l'association FF/VI versus chacune des monosubstances et versus placebo. Dans HZC112206, l'efficacité des associations FF/VI 46/22 (n= 206) et FF/VI 92/22 (n= 206) a été comparée avec celle du FF 92 (n= 206), du VI 22 (n= 205) et d'un placebo (n= 207), toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour. Dans HZC112207, l'efficacité des associations FF/VI 92/22 (n= 204) et FF/VI 184/22 (n= 205) a été comparée avec celle du FF 92 (n= 204), du FF 184 (n= 203), du VI 22 (n = 203) et du placebo (n= 205), toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour.
• +Les études HZC112206 et HZC112207 étaient des études de 24 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, en groupes parallèles, pour examiner les effets de l'association FF/VI versus chacune des monosubstances et versus placebo. Dans HZC112206, l'efficacité des associations FF/VI 46/22 (n = 206) et FF/VI 92/22 (n = 206) a été comparée avec celle du FF 92 (n = 206), du VI 22 (n = 205) et d'un placebo (n = 207), toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour. Dans HZC112207, l'efficacité des associations FF/VI 92/22 (n = 204) et FF/VI 184/22 (n = 205) a été comparée avec celle du FF 92 (n = 204), du FF 184 (n = 203), du VI 22 (n = 203) et du placebo (n = 205), toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour.
• -Une analyse intégrée des données des deux études a montré des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire sous FF/VI 92/22. Lors de l'évaluation effectuée le jour 169, on a constaté une augmentation du VEMS moyen corrigé au moment de la concentration sanguine minimale chez les patients sous FF/VI 92/22 et sous VI seul. Cette augmentation était de 129 ml (IC à 95%: 91; 167 ml; p <0,001) sous FF/VI 92/22 et de 83 ml (IC à 95%: 46; 121 ml; p <0,001) sous VI seul versus placebo. En comparaison avec le VI, l'association FF/VI 92/22 a permis une augmentation de 46 ml du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale (IC à 95%: 8; 83 ml; p= 0,017). Le jour 168, on a constaté une augmentation du VEMS pondéré moyen corrigé sur 0 à 4 heures de 193 ml (IC à 95%: 156; 230 ml; p <0,001) sous FF/VI 92/22 et de 145 ml (IC à 95%: 108; 181 ml; p <0,001) sous VI seul versus placebo. En comparaison avec le FF seul, le FF/VI 92/22 a permis une augmentation de 148 ml du VEMS pondéré moyen corrigé sur 0 à 4 heures (IC à 95%: 112; 184 ml; p <0,001).
• +Une analyse intégrée des données des deux études a montré des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire sous FF/VI 92/22. Lors de l'évaluation effectuée le jour 169, on a constaté une augmentation du VEMS moyen corrigé au moment de la concentration sanguine minimale chez les patients sous FF/VI 92/22 et sous VI seul. Cette augmentation était de 129 ml (IC à 95%: 91; 167 ml; p <0,001) sous FF/VI 92/22 et de 83 ml (IC à 95%: 46; 121 ml; p <0,001) sous VI seul versus placebo. En comparaison avec le VI, l'association FF/VI 92/22 a permis une augmentation de 46 ml du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale (IC à 95%: 8; 83 ml; p = 0,017). Le jour 168, on a constaté une augmentation de la valeur moyenne pondérée du VEMS de 0 à 4 heures de 193 ml (IC à 95%: 156; 230 ml; p <0,001) sous FF/VI 92/22 et de 145 ml (IC à 95%: 108; 181 ml; p <0,001) sous VI seul versus placebo. En comparaison avec le FF seul, le FF/VI 92/22 a permis une augmentation de 148 ml de la valeur moyenne pondérée du VEMS de 0 à 4 heures (IC à 95%: 112; 184 ml; p <0,001).
• -Les études HZC102970 et HZC102871 étaient deux études de 52 semaines, randomisées, en double aveugle, par groupes parallèles, pour examiner les effets des associations FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 et FF/VI 46/22 versus VI 22, toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour, sur le nombre annuel d'exacerbations modérées à sévères chez des patients atteints de BPCO qui avaient des antécédents de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, un rapport VEMS/CVF maximal de 0,70 après administration de salbutamol, un VEMS maximal de 70% de la valeur prédite après administration de salbutamol et ≥1 antécédent documenté d'exacerbation de la BPCO – ayant exigé l'administration d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes oraux ou une hospitalisation – dans les 12 mois ayant précédé la visite 1. Le critère primaire était le nombre d'exacerbations modérées ou sévères survenues en l'espace d'un an. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes exigeant un traitement par des corticostéroïdes oraux et/ou des antibiotiques ou une hospitalisation. Les deux études avaient prévu une phase préalable de 4 semaines (phase de «run-in») pendant laquelle tous les participants ont été traités en ouvert par PF/Sal 250/50 deux fois par jour pour obtenir une standardisation de la pharmacothérapie contre la BPCO et stabiliser la maladie avant la randomisation pour le traitement en aveugle de 52 semaines de l'étude. Avant la phase de run-in, les participants ont cessé l'administration de tout médicament utilisé jusque-là pour le traitement de la BPCO à l'exception des bronchodilatateurs à courte durée d'action. L'administration concomitante de bronchodilatateurs inhalés à longue durée d'action (agonistes bêta-2-adrénergiques ou anticholinergiques), d'associations d'ipratropium/salbutamol, d'agonistes bêta-2-adrénergiques oraux ou de théophylline était interdite pendant la phase de traitement. Les corticostéroïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement aigu des exacerbations de la BPCO en respectant des directives d'utilisation spécifiques. En tant que médication de secours, les participants aux deux études ont utilisé du salbutamol pendant toute la durée de leur participation.
• -Les résultats de ces deux études, présentés en aperçu dans le tableau 2, montrent que le traitement par FF/VI 92/22 administré une fois par jour a permis d'atteindre un plus faible taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de la BPCO que le traitement par VI (p ≤0,024).
• +Les études HZC102970 et HZC102871 étaient deux études de 52 semaines, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, pour examiner les effets des associations FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 et FF/VI 46/22 versus VI 22, toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour, sur le nombre annuel d'exacerbations modérées à sévères chez des patients atteints de BPCO qui avaient des antécédents de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, un rapport VEMS/CVF maximal de 0,70 après administration de salbutamol, un VEMS maximal de 70% de la valeur prédite après administration de salbutamol et ≥1 antécédent documenté d'exacerbation de la BPCO – ayant exigé l'administration d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes oraux ou une hospitalisation – dans les 12 mois ayant précédé la visite 1. Le critère primaire était le nombre d'exacerbations modérées ou sévères survenues en l'espace d'un an. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes exigeant un traitement par des corticostéroïdes oraux et/ou des antibiotiques ou une hospitalisation. Les deux études avaient prévu une phase préalable de 4 semaines (phase de «run-in») pendant laquelle tous les participants ont été traités en ouvert par PF/Sal 250/50 deux fois par jour pour obtenir une standardisation de la pharmacothérapie contre la BPCO et stabiliser la maladie avant la randomisation pour le traitement en aveugle de 52 semaines de l'étude. Avant la phase de run-in, les participants ont cessé l'administration de tout médicament utilisé jusque-là pour le traitement de la BPCO à l'exception des bronchodilatateurs à courte durée d'action. L'administration concomitante de bronchodilatateurs inhalés à longue durée d'action (agonistes bêta-2-adrénergiques ou anticholinergiques), d'associations d'ipratropium/salbutamol, d'agonistes bêta-2-adrénergiques oraux ou de théophylline était interdite pendant la phase de traitement. Les corticostéroïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement aigu des exacerbations de la BPCO en respectant des directives d'utilisation spécifiques. En tant que médication de secours, les participants aux deux études ont utilisé du salbutamol pendant toute la durée de leur participation.
• +Les résultats de ces deux études, résumés dans le tableau 2, montrent que le traitement par FF/VI 92/22 administré une fois par jour a permis d'atteindre un plus faible taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de la BPCO que le traitement par VI (p ≤0,024).
• -Rapport vs VI 0,79 0,66 0,73
• -IC à 95% (0,64; 0,97) (0,54; 0,81) (0,63; 0,84)
• -Valeur p 0,024 <0,001 <0,001
• -% de réduction 21 34 27
• -IC à 95% (3; 36) (19; 46) (16; 37)
• +Rapport vs VI 0,79 0,66 0,73
• +IC à 95% (0,64; 0,97) (0,54; 0,81) (0,63; 0,84)
• +Valeur p 0,024 <0,001 <0,001
• +% de réduction 21 34 27
• +IC à 95% (3; 36) (19; 46) (16; 37)
• -Hazard ratio 0,80 0,72 0,76
• -(IC à 95%) (0,66; 0,99) (0,59; 0,89) (0,66; 0,88)
• -% de réduction du risque 20 28 24
• -Valeur p 0,036 0,002 p <0,001
• +Hazard ratio 0,80 0,72 0,76
• +(IC à 95%) (0,66; 0,99) (0,59; 0,89) (0,66; 0,88)
• +% de réduction du risque 20 28 24
• +Valeur p 0,036 0,002 p <0,001
• -Rapport vs VI 0,77 0,62 0,70
• -IC à 95% (0,60; 0,99) (0,49; 0,78) (0,59; 0,83)
• -Valeur p 0,041 <0,001 <0,001
• -% de réduction 23 38 30
• -IC à 95% (1; 40) (22; 51) (17; 41)
• +Rapport vs VI 0,77 0,62 0,70
• +IC à 95% (0,60; 0,99) (0,49; 0,78) (0,59; 0,83)
• +Valeur p 0,041 <0,001 <0,001
• +% de réduction 23 38 30
• +IC à 95% (1; 40) (22; 51) (17; 41)
• -Une analyse intégrée des données des études HZC102970 et HZC102871 a montré une amélioration de la valeur corrigée du VEMS moyen au moment du taux sanguin minimal à la semaine 52 sous FF/VI 92/22 versus VI 22 (42 ml; IC à 95%: 0,019; 0,064; p <0,001). Les effets bronchodilatateurs de l'association FF/VI – persistants sur 24 heures – sont restés identiques, sans signes d'une perte d'efficacité (tachyphylaxie) de la première administration jusqu'à la fin de la période de traitement d'un an.
• +Une analyse intégrée des données des études HZC102970 et HZC102871 a montré une amélioration de la valeur moyenne corrigée du VEMS au moment du taux sanguin minimal à la semaine 52 sous FF/VI 92/22 versus VI 22 (42 ml; IC à 95%: 0,019; 0,064; p <0,001). Les effets bronchodilatateurs de l'association FF/VI – persistants sur 24 heures – sont restés identiques, sans signes d'une perte d'efficacité (tachyphylaxie) de la première administration jusqu'à la fin de la période de traitement d'un an.
• -Dans une étude de 12 semaines (HZC113107) auprès de patients atteints de BPCO, une amélioration de la fonction pulmonaire versus valeurs initiales a été atteinte aussi bien sous FF/VI 92/22 une fois par jour (le matin) que sous PF/Sal 500/50 µg deux fois par jour. Les augmentations moyennes corrigées de la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 24 heures versus valeurs initiales, de 130 ml (FF/VI) et de 108 ml (PF/Sal), ont reflété une amélioration globale de la fonction pulmonaire sur 24 heures sous chacun des deux traitements. La différence moyenne corrigée de 22 ml entre les deux traitements (IC à 95%: -18; 63 ml) n'était pas statistiquement significative (p= 0,282).
• +Dans une étude de 12 semaines (HZC113107) auprès de patients atteints de BPCO, une amélioration de la fonction pulmonaire versus valeurs initiales a été atteinte aussi bien sous FF/VI 92/22 une fois par jour (le matin) que sous PF/Sal 500/50 µg deux fois par jour. Les augmentations moyennes corrigées de la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 24 heures versus valeurs initiales, de 130 ml (FF/VI) et de 108 ml (PF/Sal), ont reflété une amélioration globale de la fonction pulmonaire sur 24 heures sous chacun des deux traitements. La différence moyenne corrigée de 22 ml entre les deux traitements (IC à 95%: -18; 63 ml) n'était pas statistiquement significative (p = 0,282).
• -La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone (FF) et du vilantérol (VI) administrés simultanément par inhalation de l'association FF/VI était en moyenne de 15,2% et de 27,3% respectivement. La biodisponibilité orale du FF et du VI était faible, en moyenne de 1,26% et de <2% respectivement. En raison de cette faible biodisponibilité orale, l'exposition systémique au FF et au VI après leur administration par inhalation est due essentiellement à la résorption de la partie de la dose parvenue dans les poumons.
• +La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone (FF) et du vilantérol (VI) administrés simultanément par inhalation de l'association FF/VI était en moyenne de 15,2% et de 27,3% respectivement. La biodisponibilité orale du FF et du VI était faible, en moyenne de 1,26% et de <2% respectivement. En raison de cette faible biodisponibilité orale, l'exposition systémique au FF et au VI après leur administration par inhalation est due essentiellement à la résorption de la partie de la dose administrée parvenue dans les poumons.
• -Le FF et le VI ont présenté tous deux une faible association aux globules rouges. Des essais in vitro ont démontré une forte liaison aux protéines plasmatiques, atteignant en moyenne >99,6% pour le FF et 93,9% pour le VI dans le plasma humain. Aucune réduction de la liaison aux protéines plasmatique n'a été constatée in vitro chez les participants présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Le FF et le VI ont présenté tous deux une faible association aux globules rouges. Des essais in vitro ont démontré une forte liaison aux protéines plasmatiques, atteignant en moyenne >99,6% pour le FF et 93,9% pour le VI dans le plasma humain. Aucune réduction de la liaison aux protéines plasmatiques n'a été constatée in vitro chez les participants présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• -Les données in-vitro permettent de conclure que la métabolisation du FF et du VI s'effectue essentiellement par des voies réactionnelles dépendant du CYP3A4.
• +Les données in vitro permettent de conclure que la métabolisation du FF et du VI s'effectue essentiellement par des voies réactionnelles dépendant du CYP3A4.
• -Une étude auprès de volontaires sains a été effectuée pour examiner les interactions au niveau du CYP3A4 entre l'association FF/VI-184/22 et le kétoconazole (400 mg) – un inhibiteur puissant du CYP3A4 – lors d'administrations répétées. La co-administration a conduit à une augmentation de 36% de l'AUC(0-24) moyenne et de 33% de la Cmax moyenne du FF. L'augmentation de l'exposition au FF a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures. La co-administration a conduit à une augmentation de 65% de l'AUC(0-t) moyenne et de 22% de la Cmax moyenne du VI. L'augmentation de l'exposition au VI n'a pas été associée à une augmentation des effets agonistes bêta-adrénergiques systémiques sur la fréquence cardiaque, les concentrations sanguines de potassium ou l'intervalle QTcF.
• +Une étude auprès de volontaires sains a été effectuée pour examiner les interactions au niveau du CYP3A4 entre l'association FF/VI-184 /22 et le kétoconazole (400 mg) – un inhibiteur puissant du CYP3A4 – lors d'administrations répétées. La co-administration a conduit à une augmentation de 36% de l'AUC(0-24) moyenne et de 33% de la Cmax moyenne du FF. L'augmentation de l'exposition au FF a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures. La co-administration a conduit à une augmentation de 65% de l'AUC(0-t) moyenne et de 22% de la Cmax moyenne du VI. L'augmentation de l'exposition au VI n'a pas été associée à une augmentation des effets agonistes bêta-adrénergiques systémiques sur la fréquence cardiaque, les concentrations sanguines de potassium ou l'intervalle QTcF.
• -Le VI administré par voie orale a été éliminé essentiellement sous forme de métabolites; chez l'être humain, ~70% d'une dose orale radiomarquée ont été retrouvés dans les urines et 30% dans les selles. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du VI administré par inhalation de FF/VI a été de 2,5 heures en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du vilantérol, déterminée à la suite d'inhalations répétées de doses de 25 µg de vilantérol, est de 16,0 heures chez les patients asthmatiques et de 21,3 heures chez les patients atteints de BPCO.
• +Le VI administré par voie orale a été éliminé essentiellement sous forme de métabolites; chez l'être humain, environ 70% d'une dose orale radiomarquée ont été retrouvés dans les urines et 30% dans les selles. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du VI administré par inhalation de FF/VI a été de 2,5 heures en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du vilantérol, déterminée à la suite d'inhalations répétées de doses de 25 µg de vilantérol, est de 16,0 heures chez les patients asthmatiques et de 21,3 heures chez les patients atteints de BPCO.
• -Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, les personnes avec une insuffisance hépatique (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au FF, pouvant aller d'après l'AUC(0-24) jusqu'au triple de l'exposition observée chez les personnes sans insuffisance hépatique. Chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au FF sous FF/VI 184/22 était associée à une réduction de 34% en moyenne des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique.
• -Aucune réduction du taux sérique de cortisol n'a été constatée sous la faible dose de FF/VI 92/22 chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, les personnes avec une insuffisance hépatique (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au FF, pouvant aller d'après l'AUC(0-24) jusqu'au triple de l'exposition observée chez les personnes sans insuffisance hépatique. Chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au FF sous FF/VI 184/22 était associée à une réduction de 34% en moyenne des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique. Aucune réduction du taux sérique de cortisol n'a été constatée sous la faible dose de FF/VI 92/22 chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• -Dans le traitement de l'asthme, les valeurs estimées de l'AUC(0-24) du furoate de fluticasone chez les personnes originaires d'Asie de l'est, du Japon et d'Asie du sud-est (12 à 13% des participants aux études) étaient en moyenne supérieures de 33% à 53% à celles chez les personnes d'autres origines ethniques. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. On doit s'attendre en moyenne à une augmentation de 220 à 287% de la Cmax du vilantérol, en présence d'une AUC(0-24) comparable, chez les personnes d'origine asiatique versus autres origines ethniques. Aucun indice n'a toutefois suggéré que cette Cmax accrue du vilantérol entraîne des effets cliniquement importants sur la fréquence cardiaque.
• -Parmi les patients atteints de BPCO, les personnes originaires d'Asie de l'est, du Japon et de l'Asie du sud-est (13 à 14% des participants) avaient des valeurs estimées de l'AUC(0-24) du FF qui étaient en moyenne supérieures de 23% à 30% à celles des Blancs. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'appartenance ethnique sur les valeurs estimées des paramètres pharmacocinétiques du VI n'a été constatable.
• -Sexe, poids et IMC des patients
• +Dans le traitement de l'asthme, les valeurs estimées de l'AUC(0-24) du furoate de fluticasone chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud-est (12 à 13% des participants aux études) étaient en moyenne supérieures de 33% à 53% à celles chez les personnes d'autres origines ethniques. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. On doit s'attendre en moyenne à une augmentation de 220 à 287% de la Cmax du vilantérol, en présence d'une AUC(0-24) comparable, chez les personnes d'origine asiatique versus autres origines ethniques. Aucun indice n'a toutefois suggéré que cette Cmax accrue du vilantérol entraîne des effets cliniquement importants sur la fréquence cardiaque.
• +Parmi les patients atteints de BPCO, les personnes originaires d'Asie de l'Est, du Japon et de l'Asie du Sud-est (13 à 14% des participants) avaient des valeurs estimées de l'AUC(0-24) du FF qui étaient en moyenne supérieures de 23% à 30% à celles des Blancs. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'appartenance ethnique sur les valeurs estimées des paramètres pharmacocinétiques du VI n'a été constatable.
• +Sexe, poids corporel et IMC
• -Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés dans les études précliniques sous furoate de fluticasone (FF) ou sous vilantérol (VI) correspondent aux effets caractéristiques de glucocorticoïdes et d'agonistes bêta-2-adrénergiques. L'administration de FF en association avec le VI n'a provoqué aucun nouvel effet toxique important.
• +Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés dans les études précliniques sous furoate de fluticasone (FF) ou sous vilantérol (VI) correspondent aux effets caractéristiques des glucocorticoïdes et des agonistes bêta-2-adrénergiques. L'administration de FF en association avec le VI n'a provoqué aucun nouvel effet toxique important.
• -Il ressort des études de génotoxicité que le VI ne présente pas de risques génotoxiques pour l'être humain. En accord avec les résultats obtenus pour d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques, les études avec administration de VI par inhalation pendant la vie entière ont constaté des effets prolifératifs sur l'appareil reproducteur chez des femelles de rats et de souris ainsi que sur l'hypophyse chez les rats. Aucune augmentation de l'incidence de cancers n'a été observée chez les rats et les souris lors d'expositions correspondant respectivement – d'après l'AUC – à 1,2 fois et à 30 fois l'exposition humaine à la dose recommandée.
• +Il ressort des études de génotoxicité que le VI ne présente pas de risques génotoxiques pour l'être humain. En accord avec les résultats obtenus pour d'autres agonistes bêta-2-adrénergiques, les études avec administration de VI par inhalation pendant la vie entière ont constaté des effets prolifératifs sur l'appareil reproducteur chez les rats et les souris femelles ainsi que sur l'hypophyse chez les rats. Aucune augmentation de l'incidence de cancers n'a été observée chez les rats et les souris lors d'expositions correspondant respectivement – d'après l'AUC – à 1,2 fois et à 30 fois l'exposition humaine à la dose recommandée.
• -Stabilité/Remarques concernant le stockage
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Conservation/Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Durée de conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines.
• -La date d’ouverture de la barquette de protection doit être inscrite sur l’étiquette de l’inhalateur, dès que celui-ci a été retiré de la barquette de protection.
• +Conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines
• +La date d'ouverture de la barquette de protection doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur, dès que celui-ci a été retiré de la barquette de protection.
• -L'inhalateur Ellipta est fourni avec un sachet de dessiccant dans une barquette en feuille laminées. La barquette protège l'inhalateur de l'humidité et ne doit donc être ouverte que juste avant la première utilisation. Une fois que l'emballage a été ouvert, le sachet de dessiccant doit être jeté.
• +L'inhalateur Ellipta est fourni avec un sachet dessiccant dans une barquette en feuille composite. La barquette protège l'inhalateur de l'humidité et ne doit donc être ouverte que juste avant la première utilisation. Une fois que l'emballage a été ouvert, le sachet dessiccant doit être jeté.
• -Le compteur des doses indique le nombre de doses encore contenues dans le dispositif. Lorsque le compteur de doses indique 05, il faut veiller à se procurer un nouvel inhalateur. Lorsque le compteur de doses présente un fond entièrement rouge, il faut passer au nouvel inhalateur.
• +Le compteur des doses indique le nombre de doses encore contenues dans le dispositif. Lorsque le compteur de doses indique 05, il faut se procurer un nouvel inhalateur. Lorsque le compteur de doses présente un fond entièrement rouge, il faut passer au nouvel inhalateur.
• -Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
• +Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant chacun 30 doses unitaires, B
• -Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
• +Emballage de 3 inhalateurs Ellipta contenant chacun 30 doses unitaires, B
• -Octobre 2018.
• +Janvier 2019.