• -Principe actif: dexlansoprazole.
• -Excipients: Color: Indigotinum (E 132); excip. par capsule.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules à libération modifiée de 30 mg ou 60 mg de dexlansoprazole.
• -Les capsules à libération modifiée de 30 mg sont opaques, bleues et grises. Inscriptions «TAP» et «30» sur la capsule à libération modifiée.
• -Les capsules à libération modifiée de 60 mg sont opaques, bleues. Inscriptions «TAP» et «60» sur la capsule à libération modifiée.
• +Principes actifs
• +Dexlansoprazole.
• +Excipients
• +Color: Indigotinum (E 132); excip. pro capsula.
• +
• -Dexilant est indiqué chez les adultes et les adolescents de 12 à 17 ans pour:
• +Dexilant est indiqué chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans pour:
• +·le traitement de courte durée des brûlures d'estomac et des régurgitations acides associées au reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique non érosif.
• -Posologie chez l'adulte
• -Guérison de l'œsophagite érosive
• -La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Le traitement peut être prolongé à la même dose pendant 4 semaines supplémentaires chez les patients qui ne sont pas complètement guéris après cette période.
• -Traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie et soulagement des brûlures d'estomac
• -Chez l'adulte ayant besoin d'une inhibition prolongée de la sécrétion d'acide, la dose recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant jusqu'à 6 mois.
• -Posologie chez les enfants et adolescents
• -Adolescents de 12 à 17 ans:
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• -Chez l'adolescent ayant besoin d'une inhibition prolongée de la sécrétion d'acide, la dose recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant jusqu'à 4 mois.
• -Enfants âgés de moins de 12 ans
• -La sécurité et l'efficacité de Dexilant n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans. Il n'y a pas de données disponibles.
• -Instructions spéciales pour la posologie:
• -Sujets âgés
• -Dans l'ensemble, aucune différence en matière de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes; de même, aucune différence cliniquement pertinente n'a été relevée concernant les concentrations plasmatiques de dexlansoprazole. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Une dose quotidienne maximale de 30 mg doit être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Si une suppression prolongée de la production d'acide est nécessaire, la dose recommandée est de 30 mg une fois par jour.
• +Durée du traitement:
• +·Adultes: jusqu'à 6 mois.
• +·adolescents à partir de 12 ans: jusqu'à 4 mois
• +Traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique non érosif
• +Après exclusion d'une œsophagite, la dose recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant 4 semaines maximum. En cas de persistance des symptômes au bout de 4 semaines, d'autres examens sont indiqués.
• -Les capsules à libération modifiée doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être administrées avec ou sans nourriture (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Les capsules à libération modifiée peuvent aussi être ouvertes et les granulés être mélangés avec une cuillerée à soupe de compote de pommes. Une fois le mélange préparé, le médicament doit être administré immédiatement.
• +Les capsules à libération modifiée doivent être avalées entières avec du liquide et peuvent être administrées avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les capsules peuvent aussi être ouvertes et les granulés être mélangés avec une cuillerée à soupe de compote de pommes. Une fois le mélange préparé, le médicament doit être administré immédiatement.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants âgés de moins de 12 ans
• +La sécurité et l'efficacité de Dexilant n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans. Par conséquent, une utilisation dans cette catégorie d'âge n'est pas recommandée.
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité ne diffèrent pas fondamentalement entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Une dose quotidienne maximale de 30 mg ne doit pas être dépassée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Affections gastriques malignes
• +Affections malignes de l'estomac et de l'œsophage
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, le dexlansoprazole doit être utilisé avec prudence (voir rubriques «Posologie / Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Une diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause, y compris l'administration d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que le dexlansoprazole, augmente le nombre de bactéries gastriques normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement par des IPP peut entraîner un risque légèrement accru d'infections gastro-intestinales, telles que les infections à Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.
• -Traitement de longue durée
• -En raison du peu de données de sécurité disponibles pour les patients traités pendant plus d'un an, il est recommandé d'effectuer un suivi régulier du traitement et une analyse minutieuse des risques et bénéfices chez ces patients.
• -
• +Une diminution de l'acidité gastrique augmente le nombre de bactéries gastriques physiologiquement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement par d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut ainsi entraîner un risque légèrement accru d'infections gastro-intestinales, telles que les infections par exemple de Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.
• -Des cas d'hypomagnésémie sévère ont été rapportés chez des patients traités par des IPP (inhibiteurs de la pompe à protons) comme le dexlansoprazole pendant au moins 3 mois, mais dans la plupart des cas pendant un an. Des symptômes sévères d'hypomagnésémie tels que fatigue, tétanie, délire, crampes, vertiges et arythmie ventriculaire peuvent survenir. Ils peuvent se déclarer de manière insidieuse et passer inaperçus. Chez la plupart des patients concernés, l'hypomagnésémie s'est améliorée après un apport en magnésium et à l'arrêt du traitement par IPP.
• -Chez les patients qui suivront probablement un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec de la digoxine ou des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (p.ex. diurétiques), la mesure du taux de magnésium doit être envisagée avant le traitement par IPP et doit être régulière pendant celui-ci (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Fractures
• -Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent légèrement augmenter le risque de fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, surtout chez les personnes âgées ou celles qui présentent d'autres facteurs de risque, en particulier lorsqu'ils sont utilisés à fortes doses et pendant une longue période (>1 an). Des études d'observation indiquent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque général de fractures de 10 à 40%. Cette hausse peut en partie être imputable à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être traités selon les directives cliniques actuelles et recevoir un apport suffisant en calcium et vitamine D.
• +Des cas d'hypomagnésémie sévère ont été rapportés chez des patients traités par des IPP comme le dexlansoprazole pendant au moins 3 mois (mais dans la plupart des cas pendant un an). Des manifestations sévères d'hypomagnésémie telles que fatigue, vertiges, crampes, tétanie, délire et arythmies ventriculaires peuvent survenir. Elles peuvent se déclarer de manière insidieuse et passer inaperçues. Chez la plupart des patients concernés, l'hypomagnésémie s'est améliorée après l'arrêt de l'IPP et un apport en magnésium.
• +Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d'association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (p.ex. des diurétiques), une surveillance des taux de magnésium doit être envisagée avant d'instaurer le traitement par IPP, puis régulièrement pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Fractures
• +Les IPP's peuvent légèrement augmenter le risque de fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, en particulier chez les patients âgés ou en presence d'autres facteurs de risque, notamment lorsqu'ils sont utilisés à fortes doses et pendant une longue période (> 1 an). Des études d'observation indiquent que les IPP's peuvent augmenter le risque général de fractures de 10 à 40%. Cette hausse peut en partie être imputable à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être traités selon les directives cliniques actuelles et recevoir un apport suffisant en calcium et vitamine D.
• +Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)
• +Les IPP's sont associés à de très rares cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS). Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager l'arrêt de Dexilant. La survenue d'un LECS après un traitement par un IPP peut augmenter le risque de LECS lors de la prise d'autres IPP's.
• +Néphrite interstitielle
• +Des cas de néphrite interstitielle aiguë ont été rapportés durant l'utilisation d'IPP qui doivent probablement être interprétés comme une réaction d'hypersensibilité. Si une néphrite interstitielle se manifeste, il faut arrêter la préparation.
• +
• -Chez certains patients, une augmentation des taux sériques de méthotrexate a été rapportée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons et de méthotrexate. Une interruption temporaire du traitement par le dexlansoprazole peut être envisagée chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate.
• +Chez certains patients, une augmentation des taux sériques de méthotrexate a été rapportée lors de l'administration concomitante d'IPP et de méthotrexate. Une interruption temporaire du traitement par le dexlansoprazole peut être envisagée chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate.
• +Traitement de longue durée
• +On ne dispose que de données limitées sur le traitement d'une durée de plus d'un an. Par conséquent, une analyse rigoureuse du rapport risque/bénéfice et un contrôle régulier du traitement seront effectués.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, le dexlansoprazole doit être utilisé avec prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +
• -Au cours du traitement par des médicaments antiacides, la gastrine sérique augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide. De la même manière, la chromogranine A (CgA) augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide. Cette augmentation du taux de CgA peut interférer avec les analyses réalisées lors de tumeurs neuroendocriniennes. Des données de la littérature mentionnent que tout traitement par un IPP doit être interrompu 5 à 14 jours avant un dosage de la CgA réalisé dans le cadre du bilan ou du contrôle de l'évolution de tumeurs neuroendocriniennes, car les taux de CgA accrus suite au traitement se normalisent en l'espace de 5 à 14 jours – ou plus dans de rares cas. Le dosage doit être répété si les taux de CgA sont encore trop élevés après ce délai.
• -Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)
• -Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à de très rares cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS). Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager l'arrêt de Dexilant. La survenue d'un LECS après un traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS lors de la prise d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• -
• +Au cours du traitement par des médicaments antiacides, la gastrine sérique et la chromogranine A (CgA) augmentez en réponse à la diminution de la sécrétion acide. Cette augmentation du taux de CgA peut interférer avec les analyses réalisées lors de tumeurs neuroendocriniennes. Des données de la littérature mentionnent que tout traitement par un IPP doit être interrompu 5 à 14 jours avant un dosage de la CgA réalisé dans le cadre du bilan ou du contrôle de l'évolution de tumeurs neuroendocriniennes, car les taux de CgA accrus suite au traitement se normalisent en l'espace de 5 à 14 jours – ou plus dans de rares cas. Le dosage doit être répété si les taux de CgA sont encore trop élevés après ce délai.
• -Les études sur les interactions médicamenteuses ont été exclusivement menées auprès d'une population d'adultes.
• +Les études sur les interactions ont été exclusivement menées auprès d'une population d'adultes.
• -Médicaments qui inhibent le CYP2C19
• +CYP2C19 inhibiteurs
• -Médicaments qui induisent le CYP2C19 et le CYP3A4
• +Les CYP2C19 et les CYP3A4 inducteurs
• -Le dexlansoprazole est susceptible d'interférer avec l'absorption de médicaments, dont la biodisponibilité dépend fortement du pH gastrique.
• -Inhibiteurs des protéases du VIH
• -La prise concomitante de dexlansoprazole et d'inhibiteurs de protéases du VIH dont l'absorption est dépendante d'un faible pH gastrique (tels que l'atazanavir et le nelfinavir) n'est pas recommandée, car ceci diminue nettement leur biodisponibilité.
• -Une étude a montré que l'administration concomitante de lansoprazole et d'atazanavir à des volontaires sains entraîne une réduction considérable de la disponibilité à l'atazanavir. Des effets similaires pourraient se produire avec le dexlansoprazole.
• -Kétoconazole et itraconazole
• -L'absorption gastro-intestinale du kétoconazole et de l'itraconazole est augmentée par la présence d'acide gastrique. L'administration de dexlansoprazole est susceptible d'entraîner des concentrations subthérapeutiques de kétoconazole et d'itraconazole. Il convient donc d'éviter cette association.
• -Digoxine
• -L'administration concomitante de dexlansoprazole et de digoxine est susceptible de provoquer une hausse des concentrations plasmatiques de digoxine. C'est pourquoi les concentrations plasmatiques de digoxine doivent être surveillées lors de l'instauration et de l'arrêt du traitement par le dexlansoprazole et la dose de digoxine doit être ajustée si nécessaire.
• +Le dexlansoprazole est susceptible d'interférer avec l'absorption de médicaments, dont la biodisponibilité dépend fortement du pH gastrique. Ceci est particulièrement vrai pour:
• +·Inhibiteurs des protéases du VIH: La prise concomitante de dexlansoprazole et d'inhibiteurs de protéases du VIH dont l'absorption est dépendante d'un faible pH gastrique (tels que l'atazanavir et le nelfinavir) n'est pas recommandée, car ceci diminue nettement leur biodisponibilité. Dans une étude, l'administration concomitante de lansoprazole et d'atazanavir à des volontaires sains entraîne une réduction considérable de la disponibilité à l'atazanavir. Des effets similaires pourraient se produire avec le dexlansoprazole.
• +·Azole antifongique: L'absorption gastro-intestinale de l'itraconazole et du posaconazole est augmentée par la présence d'acide gastrique. L'administration de dexlansoprazole est susceptible d'entraîner des concentrations subthérapeutiques d'itraconazole et de posaconazole. Il convient donc d'éviter cette association.
• +·Erlotinib: La résorption de l'erlotinib au niveau du tractus gastro-intestinal est augmentée en présence d'acide gastrique. L'administration de dexlansoprazole peut, par conséquent, entraîner des concentrations inférieures au seuil thérapeutique d'erlotinib et l'association au dexlansoprazole doit être évitée.
• +·Digoxine: L'administration concomitante de dexlansoprazole et de digoxine peut entraîner une résorption accrue de la digoxine et entraîner ainsi des taux plasmatiques accrus de digoxine. C'est pourquoi les concentrations plasmatiques de digoxine doivent être surveillées lors de l'instauration et de l'arrêt du traitement par le dexlansoprazole et la dose de digoxine doit être ajustée si nécessaire.
• -Des études in vitro ont montré que Dexilant n'inhibe probablement pas les isoformes CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 et 3A4. Par conséquent, aucune interaction cliniquement pertinente avec des médicaments métabolisés par ces enzymes du CYP ne devrait se produire. De plus, des études in vivo ont montré que Dexilant ne modifie pas la pharmacocinétique de doses uniques de phénytoïne (substrats du CYP2C9) ou de théophylline (substrat du CYP1A2) administrées simultanément. Les génotypes du CYP1A2 des sujets n'ont pas été déterminés dans l'étude d'interaction avec la théophylline. Bien que les études in vitro aient indiqué que Dexilant pourrait inhiber le CYP2C19, une étude d'interactions in vivo réalisée principalement sur les métaboliseurs rapides et intermédiaires du CYP2C19 a montré que Dexilant ne modifie pas la pharmacocinétique du diazépam (substrat du CYP2C19).
• +Des études in vitro ont montré que dexlansoprazole n'inhibe probablement pas les isoformes CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 et 3A4. Par conséquent, aucune interaction cliniquement pertinente avec des médicaments métabolisés par ces enzymes du CYP ne devrait se produire. De plus, des études in vivo ont montré que dexlansoprazole ne modifie pas la pharmacocinétique de doses uniques de phénytoïne (substrats du CYP2C9) ou de théophylline (substrat du CYP1A2) administrées simultanément. Les génotypes du CYP1A2 des sujets n'ont pas été déterminés dans l'étude d'interaction avec la théophylline. Bien que les études in vitro aient indiqué que dexlansoprazole pourrait inhiber le CYP2C19, une étude d'interactions in vivo réalisée principalement sur les métaboliseurs rapides et intermédiaires du CYP2C19 a montré que dexlansoprazole ne modifie pas la pharmacocinétique du diazépam (substrat du CYP2C19).
• -L'administration concomitante de dexlansoprazole peut augmenter la concentration plasmatique de tacrolimus (un substrat du CYP3A et de glycoprotéine P [P-gp]), particulièrement chez des patients transplantés métaboliseurs intermédiaires ou lents du CYP2C19. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de tacrolimus lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement concomitant par le dexlansoprazole.
• -Warfarine
• -Lors d'une étude, la coadministration de Dexilant et de warfarine n'a pas révélé de différences significatives dans la pharmacocinétique de la warfarine ou l'International Normalised Ratio (INR) comparativement à l'administration de la warfarine avec un placebo. Néanmoins, une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine a été rapportée chez des patients recevant simultanément des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de la warfarine. Chez les patients traités simultanément par des IPP et de la warfarine, il pourrait donc être indiqué de surveiller l'INR et le temps de prothrombine, afin de détecter une augmentation de ceux-ci.
• -Acénocoumarol et phenprocoumone
• -
• +L'administration concomitante de dexlansoprazole, en particulier chez les patients ayant subi une transplantation et qui sont des métaboliseurs intermédiaires ou lents du CYP2C19, peut augmenter la concentration plasmatique de tacrolimus (un substrat du CYP3A et de la glycoprotéine P [P-gp]). Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de tacrolimus lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement concomitant par le dexlansoprazole.
• +Antagonistes de la vitamine K
• +Lors d'une étude, la coadministration de dexlansoprazole et de warfarine n'a pas révélé de différences significatives dans la pharmacocinétique de la warfarine ou l'International Normalised Ratio (INR) comparativement à l'administration de la warfarine avec un placebo. Néanmoins, une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine a été rapportée chez des patients recevant simultanément des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de la warfarine. Chez les patients traités simultanément par des IPP et de la warfarine, il pourrait donc être indiqué de surveiller l'INR et le temps de prothrombine, afin de détecter une augmentation de ceux-ci.
• -Une étude a montré que l'administration concomitante de dexlansoprazole (60 mg une fois par jour) et de clopidogrel (75 mg) à des sujets sains induisait une diminution de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel (diminution d'env. 9% de l'ASC et de 27% de la Cmax). L'administration concomitante de dexlansoprazole n'a pas eu d'effet clinique sur la pharmacodynamique du clopidogrel. Aucun ajustement posologique du clopidogrel n'est nécessaire lors de l'administration d'une dose autorisée de Dexilant.
• +Lors d'une étude, l'administration concomitante de dexlansoprazole (60 mg une fois par jour) et de clopidogrel (75 mg) à des sujets sains mener à une diminution de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel (diminution d'env. 9% de l'ASC et de 27% de la Cmax). L'administration concomitante de dexlansoprazole n'a pas eu d'effet clinique sur la pharmacodynamique du clopidogrel. Aucun ajustement posologique du clopidogrel n'est nécessaire lors de l'administration d'une dose autorisée de dexlansoprazole.
• -Des rapports de cas, des études de pharmacocinétique publiées et des analyses rétrospectives indiquent que l'administration concomitante de méthotrexate (principalement à des doses élevées; voir l'information professionnelle du méthotrexate) et d'inhibiteurs de la pompe à protons pourrait augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l'hydroxyméthotrexate, et en prolonger la présence dans le sang. Toutefois, aucune étude formelle d'interactions entre de fortes doses de méthotrexate et des inhibiteurs de la pompe à protons n'a été menée.
• +Des rapports de cas, des études de pharmacocinétique publiées et des analyses rétrospectives indiquent que l'administration concomitante de méthotrexate (principalement à des doses élevées; voir l'information professionnelle du méthotrexate) et d'IPP's pourrait augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l'hydroxyméthotrexate, et en prolonger la présence dans le sang. Toutefois, aucune étude formelle d'interactions entre de fortes doses de méthotrexate et des IPP's n'a été menée.
• -Il a été observé que le lansoprazole inhibe in vitro la protéine de transport P-gp. Des effets similaires pourraient se produire avec le dexlansoprazole. La pertinence clinique de ce phénomène n'est pas connue.
• +Une inhibition de la protéine de transport glycoprotéine P (P-gp) par le lansoprazole a été observée in vitro. On peut s'attendre à un effet similaire avec le dexlansoprazole. La pertinence clinique en est inconnue.
• -Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été démontrée entre le dexlansoprazole et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, bien qu'aucune étude formelle d'interactions n'ait été menée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Aucune cliniquement significative interaction n'a été démontrée entre le dexlansoprazole et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, bien qu'aucune étude formelle d'interactions n'ait été menée.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'existe pas ou peu de données concernant l'emploi du dexlansoprazole chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont montré un effet nocif sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Dexilant ne doit pas être administré pendant la grossesse.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du dexlansoprazole chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs relatifs à une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Par mesure de précaution, Dexilant ne doit pas être administré pendant la grossesse.
• -Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. C'est pourquoi il convient de renoncer à l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Dexilant.
• +Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. C'est pourquoi il convient de renoncer à l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Dexilant.
• +Fertilité
• +Des études menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune altération de la fertilité après l'administration de lansoprazole (voir «Données précliniques»). Il faut s'attendre à des résultats similaires avec le dexlansoprazole.
• +
• -Résumé du profil de sécurité
• -Adultes:
• -Plusieurs études cliniques ont évalué la sécurité de Dexilant aux doses de 30, 60 ou 90 mg chez des patients traités pendant une période maximale d'un an. Dans ces études cliniques, les effets indésirables associés au traitement par Dexilant étaient majoritairement d'intensité légère à modérée, et l'incidence générale était comparable à celle observée sous placebo et lansoprazole. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés incluaient une diarrhée, des douleurs abdominales, des céphalées, des nausées, un inconfort abdominal, des flatulences et une constipation. L'incidence de ces effets indésirables était indépendante du sexe et de l'âge des patients.
• -Liste des effets indésirables
• -Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et après la mise sur le marché de Dexilant (30 mg, 60 mg ou 90 mg) sont énumérés ci-dessous en utilisant les termes préférés MedDRA et sont classés par systèmes d'organes et par fréquence absolue.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
• +La sécurité d'emploi du dexlansoprazole aux doses de 30, 60 ou 90 mg a été évaluée dans des études cliniques menées sur des patients traités pendant un an maximum. Lors de ces études cliniques, l'incidence globale des effets indésirables de Dexilant a été similaire à celle observée avec le placebo et le lansoprazole. Elle n'a pas été affectée de manière pertinente par le sexe ou l'âge.
• +L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques de phase III était la diarrhée (à l'exception de la diarrhée infectieuse). L'apparition des diarrhées et des douleurs abdominales a été indépendante de la durée de l'exposition. Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques étaient des douleurs abdominales, des céphalées, des nausées, une gêne abdominale, des flatulences et de la constipation.
• +Au total, 2,4% des patients ont arrêté prématurément le traitement par le dexlansoprazole en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents (≥0,5%) entraînant un arrêt prématuré du traitement étaient la diarrhée et les douleurs abdominales.
• +Les effets indésirables rapportés avec Dexilant (30 mg, 60 mg ou 90 mg) lors des études cliniques et/ou après sa commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (basée principalement sur les rapports spontanés émanant des données issues de la surveillance postérieure à la mise sur le marché, la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections
• +Rares: candidose (du tractus gastro-intestinal).
• -Fréquence inconnue: anémie hémolytique auto-immune1,2, purpura thrombopénique idiopathique2.
• +Fréquence inconnue: anémie hémolytique auto-immune (au bout d'environ 4 à 7 mois de traitement par 60 mg de dexlansoprazole), purpura thrombopénique idiopathique.
• -Fréquence inconnue: réaction anaphylactique2, hypersensibilité1,2, syndrome de Stevens-Johnson2, nécrolyse épidermique toxique2, choc anaphylactique2.
• +Fréquence inconnue: hypersensibilité, réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
• -Fréquence inconnue: hypomagnésémie2.
• +Occasionels: modifications de l'appétit.
• +Fréquence inconnue: hypomagnésémie.
• -Rares: convulsions, paresthésies.
• +Rares: paresthésies, convulsions.
• -Fréquence inconnue: vision floue2.
• +Fréquence inconnue: vision floue.
• -Fréquence inconnue: surdité2.
• +Fréquence inconnue: surdité.
• -Fréquents: diarrhée1, douleurs abdominales1, nausées, inconfort abdominal, flatulences, constipation, polypes bénins sur les glandes du fundus.
• +Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales, nausées, inconfort abdominal, flatulences, constipation, polypes bénins sur les glandes du fundus.
• -Rares: candidose.
• -Occasionnels: test de la fonction hépatique anormal.
• -Fréquence inconnue: hépatite médicamenteuse2.
• +Occasionnels: anormal test de la fonction hépatique
• +Fréquence inconnue: hépatite médicamenteuse.
• -Occasionnels: urticaire, prurit, éruption.
• +Occasionnels: éruption, prurit, urticaire.
• +Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.
• -Occasionnels: fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale.
• +Occasionnels: fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale
• -Occasionnels: asthénie, modifications de l'appétit.
• -1 Voir rubrique «Description d'effets indésirables sélectionnés».
• -2 Effets indésirables observés durant la surveillance post-commercialisation du dexlansoprazole (ces effets étant déclarés sur une base volontaire par une population de taille indéterminée, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence sur la base des données disponibles).
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• -Diarrhée et douleurs abdominales
• -L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques de phase III était la diarrhée (à l'exception de la diarrhée infectieuse), le plus souvent non sévère. Globalement, peu de participants (2,4%) ont interrompu précocement le traitement par le dexlansoprazole pour cause d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents (≥0,5%) ayant conduit à l'arrêt précoce du traitement incluaient la diarrhée ainsi que des douleurs gastro-intestinales et abdominales.
• -Le premier épisode de diarrhée et de douleurs abdominales était indépendant de la durée d'exposition; la majorité de ces événements était d'intensité légère à modérée.
• -Hypersensibilité
• -Des cas de réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportés après la mise sur le marché. . Les réactions d'hypersensibilité étaient plus fréquentes chez les femmes (74%). La majorité des cas sévères a été bien contrôlée à l'aide de stéroïdes et/ou d'antihistaminiques et à l'arrêt du médicament. Quelques cas de réactions sévères de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés.
• -Anémie hémolytique
• -Au cours de la période post-commercialisation, de rares cas d'anémie hémolytique sévère ont été signalés dans les quatre à sept mois suivant l'instauration du traitement par 60 mg de dexlansoprazole.
• -Enfants et adolescents
• -Le profil de sécurité pour les adolescents de 12 à 17 ans est comparable à celui des adultes. Dans des études cliniques portant sur 166 patients adolescents, les troubles abdominaux étaient le seul effet indésirable ayant été observé chez plus d'un patient. Les autres effets indésirables apparus respectivement chez un patient étaient une diarrhée, une urticaire, une sécheresse buccale et des céphalées.
• +Occasionnels: asthénie.
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Les réactions d'hypersensibilité étaient plus fréquentes chez les femmes (74%). Après l'autorisation de mise sur le marché, de rares cas de réactions d'hypersensibilité et de réactions cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) ou syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés. La plupart du temps, les cas sévères ont également pu être maîtrisés en arrêtant le médicament et en instaurant une thérapie par antihistaminiques et/ou stéroïdes.
• +Sécurité dans la population pédiatrique
• +Le profil de sécurité chez les adolescents à partir de l'âge de 12 ans a été examiné dans des études cliniques auprès de 166 patients et était semblable à celui des adultes.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les effets d'un surdosage de dexlansoprazole chez l'être humain ne sont pas connus (bien que sa toxicité aiguë soit sans doute faible) et l'on ne peut dès lors pas donner d'instructions de traitement.
• -Des formes sévères d'hypertension associées à l'administration de deux doses quotidiennes de 60 mg de Dexilant ont été rapportées. Les effets indésirables sans gravité observés lors de la prise de deux doses quotidiennes de 60 mg de Dexilant incluaient des bouffées de chaleur, des contusions, des douleurs oropharyngées et une perte de poids.
• +Des effets indésirables tels que hypertension, bouffées de chaleur, hématomes, douleurs oro-pharyngées et perte de poids liés à des doses de 60 mg de Dexilant deux fois par jour ont été rapportés.
• +Traitement
• -Code ATC: A02BC06
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +A02BC06
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -L'activité antisécrétoire du Dexilant a été évaluée chez des sujets sains ayant pris 60 mg de dexlansoprazole ou 30 mg de lansoprazole une fois par jour pendant 5 jours. La valeur moyenne du pH gastrique s'élevait à 4,55 pour le Dexilant et à 4,13 pour le lansoprazole. Le pourcentage moyen de temps sur 24 heures durant lequel le pH gastrique s'est maintenu au-dessus de 4 était de 71% (17 heures) sous Dexilant et de 60% (14 heures) sous lansoprazole.
• +L'activité antisécrétoire du dexlansoprazole a été évaluée chez des sujets sains ayant pris 60 mg de dexlansoprazole ou 30 mg de lansoprazole une fois par jour pendant 5 jours. La valeur moyenne du pH gastrique s'élevait à 4,55 pour le dexlansoprazole et à 4,13 pour le lansoprazole. Sous dexlansoprazole, le pH gastrique s'est maintenu pendant 71% de la journée (17 heures) et sous lansoprazole pendant 60% de la journée (14 heures) au-delà de 4.
• -Les effets de Dexilant sur les concentrations sériques de gastrine ont été évalués chez des patients lors d'études cliniques menées sur une période maximale de 12 mois. Durant le traitement par des doses de Dexilant de 30 mg et 60 mg, les concentrations sériques moyennes de gastrine à jeun ont augmenté par rapport à la valeur initiale. Chez les patients traités pendant plus de 6 mois, les taux sériques moyens de gastrine sérique à jeun ont augmenté durant les 3 premiers mois environ de traitement, puis sont demeurés stables durant le reste du traitement.
• -Dans le mois suivant l'arrêt du traitement, les taux sériques moyens de gastrine sérique sont retournés aux niveaux antérieurs au traitement.
• +Les effets de dexlansoprazole sur les concentrations sériques de gastrine ont été évalués chez des patients lors d'études cliniques menées sur une période maximale de 12 mois. Durant le traitement par des doses de dexlansoprazole de 30 mg et 60 mg, les concentrations sériques moyennes de gastrine à jeun ont augmenté par rapport à la valeur initiale. Chez les patients traités pendant plus de 6 mois, les taux sériques moyens de gastrine sérique à jeun ont augmenté durant les 3 premiers mois environ de traitement, puis sont demeurés stables durant le reste du traitement.
• +Dans le mois suivant la fin du traitement, les taux sériques moyens de gastrine sérique sont retournés aux niveaux antérieurs au traitement.
• -Une étude visant à évaluer le potentiel de Dexilant à prolonger l'intervalle QT/QTc a été menée auprès d'adultes sains. Des doses de 90 mg ou de 300 mg de Dexilant n'ont pas retardé la repolarisation cardiaque par rapport au placebo. Le groupe contrôle positif (moxifloxacine) a présenté des intervalles QT/QTc maximum et pondérés dans le temps statistiquement plus élevés comparativement au placebo.
• +Dans une étude contrôlée contre placebo et moxifloxacine menée pour évaluer la capacité éventuelle du dexlansoprazole à allonger l'intervalle QT/QTc, des doses de Dexilant de 90 mg ou 300 mg n'ont pas retardé la repolarisation cardiaque.
• -Le pourcentage de patients dont l'œsophagite érosive a été guérie après 4 semaines (critères d'efficacité secondaire) ou 8 semaines de traitement (critère d'efficacité primaire) est représenté ci-dessous dans le tableau 1. La non-infériorité a été démontrée dans les deux études.
• -Tableau 1
• -Taux de guérison de l'œsophagite érosive*: tous grades confondus
• +Le pourcentage de patients dont l'œsophagite érosive a été guérie après 4 semaines (critères d'efficacité secondaire) ou 8 semaines de traitement (critère d'efficacité primaire) est représenté ci-dessous dans le tableau 1. La non-infériorité de dexlansoprazole par rapport au lansoprazole a été démontrée dans les deux études.
• +Tableau 1 - Taux de guérison de l'œsophagite érosive*: tous grades confondus
• -648 Lansoprazole 30 mg 65,4 84,6
• +648 Lansoprazole 30 mg 65,4 84,6
• -656 Lansoprazole 30 mg 64,8 79,0
• +656 Lansoprazole 30 mg 64,8 79,0
• -Les taux de guérison obtenus après 8 semaines de traitement chez les patients qui souffraient d'œsophagite érosive modérée à sévère sont présentés dans le tableau 2.
• -Tableau 2
• -Taux de guérison de l'œsophagite érosive*: œsophagite érosive modérée à sévère
• -Etude Nombre de patients (N) Groupe de traitement (dose quotidienne) Semaine 8 % de guérison
• -1 194 Dexilant 60 mg 77,8
• -190 Lansoprazole 30 mg 78,9
• -2 182 Dexilant 60 mg 79,7‡
• -200 Lansoprazole 30 mg 65,0
• -
• -* Sur la base de l'analyse des taux bruts. Les patients dont la guérison de leur œsophagite érosive n'a pas été documentée par endoscopie et qui ont arrêté l'étude prématurément ont été considérés comme «non guéris».
• -‡ Statistiquement significatif par rapport au lansoprazole (p=0,002).
• -La dose de 90 mg de Dexilant a été étudiée et n'a pas présenté de bénéfice clinique supplémentaire par rapport à la dose de 60 mg de Dexilant.
• +La dose de 90 mg de Dexilant a été étudiée également et n'a pas présenté toutefois de bénéfice clinique supplémentaire par rapport à la dose de 60 mg de Dexilant.
• -Selon l'analyse par la méthode des taux bruts, Dexilant 30 mg a entraîné à 6 mois des taux statistiquement plus élevés de maintien de la guérison de l'œsophagite érosive comparativement au placebo (Tableau 3).
• -Tableau 3
• -Taux de maintien de la guérison* de l'œsophagite érosive à 6 mois
• -Nombre de patients (N) Groupe de traitement (prise quotidienne) Taux de maintien (en %)
• +Selon l'analyse par la méthode des taux bruts, Dexilant 30 mg a entraîné à 6 mois des taux statistiquement plus élevés de maintien de la guérison de l'œsophagite érosive comparativement au placebo (Tableau 2).
• +Tableau 2 - Taux de maintien de la guérison* de l'œsophagite érosive à 6 mois
• +Nombre de patients (N) Groupe de traitement (prise quotidienne) Semaine 8 % de guérison
• -Durant la période de traitement, Dexilant 30 mg a permis d'obtenir un pourcentage statistiquement supérieur de soulagement des brûlures d'estomac (Tableau 4).
• -Tableau 4
• -Pourcentages médians de nuits et de périodes de 24 heures sans brûlures d'estomac dans l'étude sur le traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie
• +Durant la période de traitement, Dexilant 30 mg a permis d'obtenir un pourcentage statistiquement supérieur de soulagement des brûlures d'estomac (Tableau 3).
• +Tableau 3 - Pourcentages médians de nuits et de périodes de 24 heures sans brûlures d'estomac dans l'étude sur le traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie
• -Enfants et adolescents
• -Guérison de l'œsophagite érosive, traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie et soulagement des brûlures d'estomac
• -Dans une étude multicentrique de 24 semaines, 62 adolescents avec antécédents documentés d'un reflux gastro-œsophagien pendant au moins 3 moins et présentant une œsophagite érosive confirmée par endoscopie ont été traités pendant 8 semaines avec Dexilant 60 mg une fois par jour afin d'en évaluer la sécurité et l'efficacité. Les patients étaient âgés de 12 à 17 ans (âge moyen: 15 ans) et 61% étaient du sexe masculin. Sur la base de la classification de Los Angeles, 96,8% des patients avec œsophagite érosive présentaient une œsophagite érosive légère (grades A et B) et 3,2% des patients une œsophagite érosive modérée à sévère (grades C et D). Au cours du traitement de 8 semaines, le taux de guérison de l'œsophagite érosive chez ces adolescents était de 87,9%, un taux comparable à celui des adultes. L'évaluation de l'efficacité dans l'étude TAK-390MR_207 était basée sur l'observation de l'ensemble de la population de l'étude. Celle-ci ne comprenait qu'un petit nombre de patients adolescents avec œsophagite érosive modérée à sévère.
• +Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique non érosif
• +L'efficacité du dexlansoprazole dans le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique non érosif a été examinée dans deux études randomisées, menées en double aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques, ayant chacune une durée de traitement de 4 semaines. Une œsophagite érosive a été exclue chez tous les patients avant le début de l'étude.
• +Dans l'étude principale, 947 patients ont été inclus, mentionnant comme symptôme principal des brûlures d'estomac permanentes depuis au moins 6 mois. Les patients ont reçu une fois par jour du Dexilant 30 mg, du Dexilant 60 mg ou un placebo. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de jours pendant le traitement au cours desquels aucune brûlure d'estomac n'était observée ni pendant la journée ni pendant la nuit. L'évaluation a eu lieu par la tenue d'un journal électronique. Dexilant 30 mg était significativement supérieur au placebo avec en moyenne 50,3% versus 25,0% jours sans brûlures d'estomac (p<0,0001). En ce qui concerne le pourcentage moyen des nuits sans brûlures d'estomac, Dexilant 30 mg était également significativement supérieur au placebo (67,6% contre 47,1%). Aucun bénéfice clinique supplémentaire n'a été observé pour Dexilant 60 mg par rapport à Dexilant 30 mg.
• +Ont été inclus dans l'étude de soutien 305 patients atteints de brûlures d'estomac nocturnes et de troubles du sommeil y inhérents; ils ont reçu du Dexilant 30 mg ou un placebo. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de nuits sans brûlures d'estomac pendant 4 semaines, évalué au moyen de la tenue d'un journal. Avec 60,1% versus 37,5% en moyenne, le pourcentage moyen des nuits sans brûlures d'estomac était significativement plus élevé pour Dexilant 30 mg que pour le placebo (p<0,001).
• +Population pédiatrique
• +Cicatrisation de l'œsophagite érosive, thérapie d'entretien de l'œsophagite érosive cicatrisée et soulagement des brûlures d'estomac
• +Dans une étude multicentrique de 24 semaines, 62 adolescents avec anamnèse documentés d'un reflux gastro-œsophagien pendant au moins 3 moins, présentant une œsophagite érosive confirmée par endoscopie ont été traités pendant 8 semaines avec Dexilant 60 mg une fois par jour afin. Les patients étaient âgés de 12 à 17 ans (âge moyen: 15 ans) et 61% étaient du sexe masculin. Sur la base de la classification de Los Angeles, 96,8% des patients avec œsophagite érosive présentaient avant le traitement une œsophagite érosive légère (grades A et B) et 3,2% des patients une œsophagite érosive modérée à sévère (grades C et D). Au cours du traitement jusqu'à 8 semaines, le taux de guérison de l'œsophagite érosive était de 87,9%, un taux comparable à celui des adultes.
• -Les résultats du traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie et du soulagement des brûlures d'estomac étaient comparables à ceux des adultes.
• +Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique non érosif
• +Dans une étude ouverte, non contrôlée, multicentrique, 104 adolescents de l'âge de 12 à <18 ans (âge moyen: 15 ans) atteints de RGO symptomatique non érosif ont été traités par Dexilant 30 mg une fois par jour pendant 4 semaines. 70% des patients étaient de sexe féminin. Les patients présentaient des symptômes de RGO documentés pour au moins 3 mois avant la sélection, des brûlures d'estomac documentées au moins 3 jours sur 7 pendant la sélection et ne présentaient pas d'érosions œsophagiennes à l'endoscopie. Le pourcentage moyen des jours où sous thérapie aucune brûlure d'estomac ne s'est manifestée ni durant la journée ni durant la nuit se situait à 47,1% et était ainsi comparable à celui observé chez les adultes.
• -La formulation de Dexilant emploie la technologie de double libération retardée (dual delayed release) qui entraîne un profil de concentration plasmatique en fonction du temps du dexlansoprazole comportant deux pics distincts: un premier pic apparaît 1 à 2 heures après l'administration du médicament, suivi d'un second pic observé après 4 à 5 heures (voir Figure).
• +En raison de la formule à double libération retardée de Dexilant (technologie dual delayed release), le profil concentration/temps du dexlansoprazole présente deux pics différents: un premier pic apparaît 1 à 2 heures après l'administration du médicament, suivi d'un second pic observé après 4 à 5 heures (voir Figure).
• -Après administration orale de 30 mg ou 60 mg de Dexilant à des sujets sains, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC de dexlansoprazole ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose. Les pics de concentrations plasmatiques ont été atteints en 4 à 6 heures.
• +Après administration orale de 30 mg ou 60 mg de Dexilant à des sujets sains, les moyennes de la Cmax et de l'ASC de dexlansoprazole ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose. Les pics de concentrations plasmatiques ont été atteints en 4 à 6 heures.
• -La liaison du dexlansoprazole aux protéines plasmatiques atteignait 96,1% à 98,8% chez des sujets sains, et était indépendante de la concentration entre 0,01 et 20 µg par ml. Le volume de distribution apparent (Vz/F) après administration de doses multiples à des patients atteints de RGO symptomatique était de 40,3 litres.
• +La liaison du dexlansoprazole aux protéines plasmatiques, qui s'élevait à 96,1% - 98,8% chez les volontaires sains, était indépendante de la concentration entre 0,01 et 20 µg/ml. Le volume de distribution apparent (Vz/F) après administration de doses multiples à des patients atteints de RGO symptomatique était de 40,3 litres.
• -Le dexlansoprazole est très fortement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs par oxydation, réduction et formation subséquente de conjugués de sulfate, de glucuronide et de glutathion. Des métabolites oxydatifs sont formés par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), notamment une hydroxylation principalement par le CYP2C19 et une oxydation en sulfone par le CYP3A4. Le CYP2C19 est une enzyme hépatique polymorphe qui présente trois phénotypes en ce qui concerne le métabolisme des substrats du CYP2C19: les métaboliseurs rapides (*1/*1), les métaboliseurs intermédiaires (*1/mutant) et les métaboliseurs lents (mutant/mutant). L'exposition systémique au dexlansoprazole est environ quatre fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Le dexlansoprazole est le principal composant circulant dans le plasma, quel que soit le statut de métaboliseur du CYP2C19. Chez les métaboliseurs intermédiaires et rapides du CYP2C19, les principaux métabolites plasmatiques sont le 5-hydroxy-dexlansoprazole et son glucuroconjugué, tandis que chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, le principal métabolite plasmatique est le dexlansoprazole sulfone.
• +Le dexlansoprazole est très fortement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs par oxydation, réduction et formation subséquente de conjugués de sulfate, de glucuronide et de glutathion. Des métabolites oxydatifs sont formés par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), notamment une hydroxylation principalement par le CYP2C19 et une oxydation en sulfone par le CYP3A4. Chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, l'exposition systémique du dexlansoprazole était environ quatre fois plus élevée que chez les métaboliseurs rapides. Indépendamment du statut de métaboliseur CYP2C19, le dexlansoprazole est le composant le plus important circulant dans le plasma. Chez les métaboliseurs intermédiaires et rapides du CYP2C19, les principaux métabolites plasmatiques sont le 5-hydroxy-dexlansoprazole et son glucuroconjugué, tandis que chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, le principal métabolite plasmatique est le dexlansoprazole sulfone.
• -Après l'administration de Dexilant, le dexlansoprazole n'est pas éliminé dans l'urine sous forme inchangée.
• +Après administration orale de Dexilant, le dexlansoprazole n'est pas excrété dans l'urine sous forme inchangée.
• -Linéarité/Non-linéarité
• -Après administration de doses quotidiennes uniques et multiples de 30 à 120 mg de dexlansoprazole à des sujets sains, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC du dexlansoprazole ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose sur tout l'intervalle de doses. La pharmacocinétique du dexlansoprazole était indépendante de la dose et du temps, avec une demi-vie d'élimination terminale estimée d'environ 1 à 2 heures. C'est pourquoi on n'a pas ou quasiment pas observé d'accumulation de la substance après l'administration de doses de dexlansoprazole une fois par jour, ce qui s'est traduit, à l'état d'équilibre, par des valeurs de Cmax et d'ASC similaires après administration d'une dose unique ou de plusieurs doses une fois par jour.
• -Effets des aliments
• -Dexilant peut être pris indépendamment des repas et de leur planification. Dans le cadre d'études cliniques visant à mesurer les effets de la consommation d'aliments chez des sujets sains recevant Dexilant, l'augmentation de la Cmax a varié de 12% à 55% et l'augmentation de la valeur de l'ASC de 9% à 37% dans diverses conditions d'alimentation par rapport au jeûne. Cependant, aucune différence significative au niveau du pH intragastrique n'a été observée. Une autre étude a révélé que l'administration de 60 mg de Dexilant avant un petit-déjeuner, un déjeuner, un dîner ou une collation pendant la soirée n'avait pas d'effet sur l'exposition au dexlansoprazole ni d'effet cliniquement significatif sur le contrôle du pH intragastrique pendant 24 heures.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Après administration de doses quotidiennes uniques et multiples de 30 à 120 mg de dexlansoprazole à des sujets sains, les moyennes de la Cmax et de l'ASC du dexlansoprazole ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose sur tout l'intervalle de doses. La pharmacocinétique du dexlansoprazole était indépendante de la dose et du temps, avec une demi-vie d'élimination terminale estimée d'environ 1 à 2 heures. C'est pourquoi on n'a pas ou quasiment pas observé d'accumulation de la substance après l'administration de doses de dexlansoprazole une fois par jour, ce qui s'est traduit, à l'état d'équilibre, par des de Cmax et d'ASC similaires après administration d'une dose unique ou de plusieurs doses une fois par jour.
• +Influence des aliments
• +Lors des études cliniques sur l'effet de la nourriture menées chez des volontaires sains recevant Delixant, l'augmentation de la Cmax a été comprise entre 12% et 55 %, et l'augmentation de l'ASC a été comprise entre 9% et 37% chez les sujets non à jeun par rapport aux sujets à jeun. Cependant, aucune différence pertinente n'a été observée en termes de pH intragastrique. Une étude supplémentaire a montré que l'administration de 60 mg de Dexilant avant la prise d'un déjeuner, d'un repas de midi, d'un repas du soir ou d'une collation en soirée n'a pas eu d'effet sur l'exposition au dexlansoprazole ni d'effet cliniquement pertinent sur le contrôle du pH intragastrique sur 24 heures. Dexilant peut être administré indépendamment de l'absorption de nourriture.
• -Sujets âgés
• -Lors d'une étude réalisée auprès d'hommes et de femmes en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, la demi-vie d'élimination terminale du dexlansoprazole était statistiquement plus longue chez les personnes âgées que chez des sujets plus jeunes (respectivement de 2,23 heures et 1,5 heure). De plus, le dexlansoprazole a entraîné une exposition systémique (ASC) plus élevée chez les patients âgés (plus élevée de 34,5%) que chez les patients plus jeunes. Ces différences n'étaient pas cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique n'était nécessaire chez les patients gériatriques.
• -Insuffisance rénale
• -Le dexlansoprazole est très fortement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs et le principe actif inchangé n'est pas retrouvé dans les urines après une dose orale de dexlansoprazole. Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, mais aucune étude n'a été réalisée auprès de cette catégorie de patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance hépatique
• -Lors d'une étude menée auprès de patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, l'exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole lié et non lié a été près de deux fois supérieure dans le groupe avec insuffisance hépatique que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette différence d'exposition n'était pas due à une différence de liaison aux protéines entre les deux groupes. Aucun ajustement posologique de Dexilant n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Une dose de 30 mg de Dexilant doit être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Une étude multicentrique a évalué la pharmacocinétique du dexlansoprazole chez 36 patients âgés de 12 à 17 ans souffrant d'un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les patients ont été randomisés sur Dexilant 30 mg ou Dexilant 60 mg une fois par jour pendant 7 jours. La Cmax moyenne du dexlansoprazole chez les adolescents correspondait à 81 à 105% de la Cmax moyenne chez les adultes. La valeur ASC moyenne était de 78 à 88% de la valeur ASC moyenne de l'adulte et la clairance moyenne apparente CL/F était de 112 à 132% de la valeur CL/F moyenne de l'adulte. La pharmacocinétique chez les patients de 12 à 17 ans était dans l'ensemble comparable à celle observée chez les adultes sains.
• +Une étude a évalué la pharmacocinétique du dexlansoprazole chez 36 patients âgés de 12 à 17 ans souffrant d'un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les patients ont été randomisés sur Dexilant 30 mg ou Dexilant 60 mg une fois par jour pendant 7 jours. La Cmax moyenne du dexlansoprazole chez les adolescents correspondait à 81 à 105% de la Cmax moyenne chez les adultes. La valeur ASC moyenne était de 78 à 88% de la valeur ASC moyenne de l'adulte et la clairance moyenne apparente CL/F était de 112 à 132% de la valeur CL/F moyenne de l'adulte. La pharmacocinétique chez les patients de 12 à 17 ans était dans l'ensemble comparable à celle observée chez les adultes sains.
• +Patients âgés
• +Lors d'une étude réalisée auprès d'hommes et de femmes en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, la demi-vie d'élimination terminale du dexlansoprazole était statistiquement plus longue chez les personnes âgées que chez des sujets plus jeunes (respectivement de 2,23 heures et 1,5 heure). De plus, le dexlansoprazole a entraîné une exposition systémique (ASC) plus élevée chez les patients âgés (plus élevée de 34,5%) que chez les patients plus jeunes. Ces différences n'étaient pas cliniquement significatives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique
• +Lors d'une étude menée auprès de patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, l'exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole lié et non lié a été près de deux fois plus élevé dans le groupe avec insuffisance hépatique que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Cette différence d'exposition n'était pas due à une différence de liaison aux protéines entre les deux groupes. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +Le dexlansoprazole est très fortement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs et le principe actif inchangé n'est pas retrouvé dans les urines après une dose orale de dexlansoprazole. Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, mais aucune étude n'a été réalisée auprès de cette catégorie de patients .
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe des patients.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe.
• -Dans des études de cancérogénicité conduites chez le rat, le lansoprazole a engendré une hyperplasie dose-dépendante des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes à cellules ECL, associées à une hypergastrinémie en rapport avec l'inhibition de la sécrétion acide. Une métaplasie intestinale, ainsi qu'une hyperplasie des cellules de Leydig et des tumeurs bénignes des cellules de Leydig dans les testicules ont également été observées. Après 18 mois de traitement, une atrophie rétinienne a été observée. Ceci n'a pas été constaté chez le singe, le chien et la souris.
• -Des études de cancérogénicité menées chez la souris ont mis en évidence une hyperplasie dose-dépendante des cellules ECL gastriques, des tumeurs hépatiques et des adénomes du rete testis.
• -La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Mutagénicité
• -Dans des études de reproduction menées sur des lapines ayant reçu par voie orale du dexlansoprazole ou du lansoprazole à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg, soit environ 9 fois la dose maximale recommandée de dexlansoprazole chez l'être humain en fonction de la surface corporelle (60 mg par jour), une augmentation significative de l'incidence des pertes post-implantatoires a été observée en présence de signes de toxicité maternelle. La dose minimale entraînant un effet observé (LOEL pour low observed effect level, absence de formation osseuse de l'astragale) de 3 mg/kg de dexlansoprazole est identique à la dose minimale entraînant un effet néfaste observé (NOAEL pour no-observed adverse effect level) chez les mères, suggérant chez cette espèce des effets même à des doses inférieures aux doses toxiques maternelles.
• +Carcinogénicité
• +Dans des études de cancérogénicité conduites chez le rat, le lansoprazole a engendré une hyperplasie dose-dépendante des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes à cellules ECL, associées à une hypergastrinémie en rapport avec l'inhibition de la sécrétion acide. Une métaplasie intestinale, ainsi qu'une hyperplasie des cellules de Leydig et des tumeurs bénignes des cellules de Leydig dans les testicules ont également été observées. Après 18 mois de traitement, une atrophie rétinienne a été observée. Ceci n'a pas été constaté chez le singe, le chien et la souris.
• +Des études de cancérogénicité menées chez la souris ont mis en évidence une hyperplasie dose-dépendante des cellules ECL gastriques, des tumeurs hépatiques et des adénomes du testis.
• +La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études de reproduction conduites chez des rates gestantes et des lapines gestantes avec des doses orales de lansoprazole (en fonction de la surface corporelle) 40 fois supérieures (rates), resp. 16 fois supérieures (lapines) à la dose recommandée chez l'homme n'ont mis en évidence aucune altération de la fertilité et aucun effet délétère sur le fœtus.
• +Une étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal a été effectuée au cours de laquelle des rates gestantes ont reçu du lansoprazole par voie orale à une posologie allant jusqu'à 100 mg/jour/kg pendant l'organogenèse jusqu'à la lactation. À la dose de 100 mg/kg/jour (correspondant à 1,8 fois la dose maximale de dexlansoprazole de 60 mg recommandée chez l'homme, reposant sur l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps [ASC] du dexlansoprazole), les effets suivants entre autres ont été constatés chez les mères: période de gestation prolongée, prise de poids corporel plus faible pendant la gestation et diminution de l'absoprtion de nourriture. Le nombre de mort-nés était accru à cette dose; il pourrait s'agir d'une conséquence de la toxicité maternelle. Les jeunes animaux dont la mère avait reçu 100 mg/kg/jour présentaient un poids corporel et un poids du fémur plus faibles ainsi qu'une réduction de la longueur du fémur et de la longueur cranio-caudale. À des doses de 30 et 100 mg/kg/jour, l'épaisseur de la plaque de croissance était altéré. Des effets sur les paramètres osseux ont été considérés comme la conséquence de l'augmentation du poids corporel.
• +Études menées sur de jeunes animaux
• +Cinq études menées sur de jeunes animaux avec le lansoprazole n'ont pas mis en évidence des différences entre les jeunes animaux et les animaux adultes dues au traitement.
• +Dans une autre étude d'une durée de 8 semaines menée sur des rats juvéniles, un épaississement des valvules cardiaques est survenu à une exposition au lansoprazole (ASC) environ 11 fois supérieure à celle attendue chez l'homme (envrion 5 fois supérieure à l'ASC du dexlansoprazole attendue chez l'homme). Au bout d'une phase de rétablissement de 4 semaines exempte de médicament, ces résultats se sont avérés réversibles ou présentaient au moins une tendance de réversibilité.
• +Dans une étude réalisée ensuite portant sur la sensibilité aux troubles du développement chez les animaux qui recevaient le médicament à partir du 14e jour après la naissance (âge équivalent à environ 1 an chez l'homme), les rats juvéniles à un âge inférieur au 21e jour après la naissance (âge équivalent à environ 2 ans chez l'homme) se sont avérés être plus sensibles au développement d'un épaississement des valvules cardiaques lors d'une exposition plus faible (environ 4 fois supérieure à l'ASC du lansoprazole attendue et 2 fois supérieure à l'ASC du dexlansoprazole attendue chez l'homme).
• +La pertinence de ces résultats pour les enfants de moins de 12 ans n'est pas connue. Les résultats de ces études ne sont pas pertinents pour les patients de 12 ans et plus.
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• -Dexilant 30 mg: boîtes de 14, 28 ou 98 capsules à libération modifiée. (B)
• -Dexilant 60 mg: boîtes de 14, 28 ou 56 capsules à libération modifiée. (B)
• +Dexilant 30 mg: boîtes de 14, 28 ou 98 capsules à libération modifiée.
• +Dexilant 60 mg: boîtes de 14, 28 ou 56 capsules à libération modifiée.
• -Mai 2018.
• +Septembre 2020.