• -Les Lactab ne doivent pas être mâchés, et ne doivent être divisés qu'au niveau de la rainure de fractionnement au dosage à 75 mg/650 mg. Ils doivent être avalés entiers avec suffisamment de liquide, indépendamment des repas.
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être utilisé chez les patients nécessitant une association de tramadol et de paracétamol. Le dosage doit être adapté à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle du patient.
• -La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie.
• -La dose totale de 8 Lactab à 37.5 mg/325 mg ou 4 Lactab à 75 mg/650 mg (ce qui correspond à 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg de paracétamol) par jour ne doit pas être dépassée. Un intervalle entre deux prises ne doit pas être inférieur à 4-6 heures.
• -Adultes et adolescents de plus de 16 ans
• -Toutes les 4 à 6 heures une dose unitaire de 37.5 mg/325 mg à 75 mg/650 mg pour atténuer les douleurs, au besoin jusqu'à la dose maximale de 8 Lactab à 37.5 mg/325 mg ou 4 Lactab à 75 mg/650 mg (ce qui corresponds à 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg de paracétamol) par jour.
• -Enfants et adolescents de moins de 16 ans
• -L'efficacité et la sécurité de Tramadol-Paracetamol-Mepha n'ayant pas été prouvées chez des enfants en dessous de 16 ans, le médicament ne doit pas être administré à ce groupe de patients.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique
• -L'élimination du tramadol est ralentie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique, donc la durée d'action du tramadol peut être prolongée. Le cas échéant, on augmentera individuellement les intervalles entre les doses en fonction de la réapparition de la douleur.
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha contenant du paracétamol, ne doit pas être administré aux patients présentent une insuffisance hépatique grave.
• -Patients sous hémodialyse
• -Dû à son grand volume de distribution, le tramadol n'est éliminé que très lentement du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. C'est pourquoi, en règle générale, une nouvelle administration n'est pas nécessaire pour le maintien de l'analgésie chez les patients dialysés.
• +Les Lactab ne doivent pas être mâchés, et ne doivent être divisés qu'au niveau de la rainure de fractionnement au dosage de 75 mg/650 mg. Ils doivent être avalés entiers avec suffisamment de liquide, indépendamment des repas.
• +Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être utilisé chez les patients nécessitant une association de tramadol et de paracétamol. Le dosage doit être adapté à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle du patient. La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie.
• +La dose maximale de 8 Lactab à 37.5 mg/325 mg ou 4 Lactab à 75 mg/650 mg (ce qui correspond à 300 mg de tramadol et 2600 mg de paracétamol) par jour ne doit pas être dépassée. Un intervalle entre deux prises ne doit pas être inférieur à 4-6 heures.
• +Adultes et adolescents de plus de 16 ans:
• +Une dose unitaire de 37.5 mg/325 mg à 75 mg/650 mg toutes les 4 à 6 heures pour soulager les douleurs, au besoin jusqu'à la dose maximale de 8 Lactab à 37.5 mg/325 mg ou 4 Lactab à 75 mg/650 mg (correspondant à 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg de paracétamol) par jour.
• +Enfants et adolescents de moins de 16 ans.
• +La sécurité et l'efficacité de Tramadol-Paracetamol-Mepha chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans n'ont à ce jour pas encore été examinées. Il n'est donc pas recommandé d'administrer ce traitement chez ce groupe de patients.
• +Patients souffrant de maladies rénales ou hépatiques
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique, l'élimination du tramadol est retardée et la durée d'action du tramadol peut donc être prolongée. Le cas échéant, l'intervalle entre les doses pourra être prolongé en fonction de la réapparition des états douloureux.
• +En raison de la présence de paracétamol, Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être administré aux patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique.
• +Patients sous dialyse
• +En raison de son grand volume de distribution, le tramadol est éliminé très lentement du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. C'est pourquoi, en règle générale, il n'est pas nécessaire de procéder à une nouvelle administration pour maintenir l'analgésie chez les patients sous dialyse.
• -Il n'est généralement pas nécessaire d'adapter la dose chez des patients âgés de 75 ans ou moins sans insuffisance hépatique ou rénale cliniquement manifeste. L'élimination peut être ralentie chez les patients de plus de 75 ans, même s'ils n'ont pas d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement manifeste. En conséquence, on doit augmenter individuellement les intervalles entre les doses, si nécessaire.
• +En règle générale, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients âgés de moins de 75 ans sans insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, y compris chez ceux qui ne présentent pas d'altération cliniquement avérée des fonctions hépatique ou rénale, l'élimination peut être ralentie. Par conséquent, l'intervalle entre les doses doit être augmenté en fonction des besoins du patient, si nécessaire.
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est absolument nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Si, vu le genre et la gravité de la maladie, un traitement analgésique prolongé avec Tramadol-Paracetamol-Mepha s'avère nécessaire, il faut contrôler minutieusement et régulièrement (au besoin en interrompant le traitement pendant une courte période) si et dans quelle mesure le traitement est encore nécessaire.
• +Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit en aucun cas être administré plus longtemps que nécessaire (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Si la nature et la gravité de la maladie requièrent un traitement analgésique à long terme avec Tramadol-Paracetamol-Mepha, une surveillance attentive et régulière (au besoin avec des pauses dans le traitement) doit être mise en place afin de déterminer si, et dans quelle mesure, le traitement est encore nécessaire.
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha est contre-indiqué en cas de
• -·hypersensibilité au tramadol, au paracétamol et aux substances apparentées (p.ex. propacétamol) ou à l'un des excipients,
• -·intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux antalgiques centraux, aux opioïdes ou aux autres psychotropes,
• -·patients qui prennent ou ont pris dans les 14 jours précédents des inhibiteurs de la MAO (monoamine oxydase) sélectifs ou non-sélectifs (sélégiline incluse) (voir rubrique «Interactions»),
• -·troubles hépatiques graves/une hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active,
• +Tramadol-Paracetamol-Mepha est contre-indiqué dans les cas suivants
• +·hypersensibilité au tramadol, au paracétamol ou à des substances apparentées (p.ex. propacétamol) ou à l'un des excipients,
• +·intoxications aiguës à l'alcool, aux somnifères, aux antalgiques à effet central, aux opioïdes ou aux psychotropes,
• +·chez les patients qui prennent ou qui ont pris au cours des 14 derniers jours des inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de la MAO (monoamine oxydase, y compris la sélégiline), (voir la rubrique «Interactions»),
• +·troubles graves de la fonction hépatique/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active,
• -·épilepsie non suffisamment contrôlée par thérapie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·épilepsie non contrôlée par thérapie (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La dose journalière maximale de 8 Lactab de Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être dépassée. Pour éviter tout surdosage accidentel, il faut indiquer aux patients de ne pas dépasser la dose recommandée et de s'abstenir de prendre simultanément toute autre préparation contenant du paracétamol (même en vente libre) ou du chlorhydrate de tramadol, sans avis médical.
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha ne peut pas être utilisé en cas de troubles hépatiques graves (voir rubrique «Contre-indications»). Le danger d'un surdosage au paracétamol est plus élevé chez les patients avec foie non cirrhotique lésé par l'alcool. En cas de troubles modérés, il faut considérer soigneusement une prolongation de l'intervalle de dosage.
• +La dose journalière maximale de 8 Lactab de Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout surdosage accidentel, les patients doivent être informés de la dose maximale recommandée à ne pas dépasser et de s'abstenir de prendre simultanément sans avis médical toute autre préparation contenant du paracétamol (même en vente libre) ou du chlorhydrate de tramadol.
• +Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être utilisé en cas de troubles hépatiques graves (voir rubrique «Contre-indications»). Le risque d'un surdosage au paracétamol est plus élevé chez les patients dont le foie non cirrhotique est lésé par l'alcool. En cas de troubles modérés, il faut soigneusement envisager une prolongation de l'intervalle entre les prises.
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha ne devra être utilisé qu'avec une précaution particulière chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes, un traumatisme crânien, un état de choc, des troubles de la conscience sans cause évidente, des troubles du centre respiratoire ou de la fonction respiratoire ou au cours d'états s'accompagnant d'une élévation de la pression intracrânienne.
• -Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée. Des convulsions ont été rapportées en outre chez des patients avec une telle prédisposition ainsi que chez des patients traités par des médicaments abaissant le seuil convulsif comme les inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine (ISRS), et ceux du recapture de la-sérotonine-noradrénaline (ISRN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antalgiques centraux ou anesthétiques locaux (voir rubrique «Interactions»). Les patients épileptiques contrôlés par traitement ou les patients souffrant d'épilepsie ou susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de dépression respiratoire. Une dépression respiratoire peut survenir lorsque de fortes doses de tramadol sont utilisées avec des anesthésiques ou de l'alcool. De tels cas doivent être traités comme un surdosage de tramadol.
• -Troubles respiratoires liés au sommeil
• -
• +Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une dépendance aux opiacés, un traumatisme crânien, un état de choc, des troubles de la conscience d'origine indéterminée, des troubles du centre respiratoire ou de la fonction respiratoire, ou au cours d'états accompagnés d'une élévation de la pression intracrânienne.
• +Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions peut augmenter en cas d'administration de doses supérieures à la dose journalière maximale recommandée. Des cas de convulsions ont également été rapportées chez des patients prédisposés et chez des patients traités avec des médicaments qui abaissent le seuil convulsif, notamment avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des analgésiques à action centrale ou des anesthésiques locaux (voir la rubrique «Interactions»). Les patients dont l'épilepsie est contrôlée par un traitement ou les patients souffrant d'épilepsie ou sujets à des convulsions ne doivent être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.
• +Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avec d'autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir les rubriques «Interactions», «Effets indésirables» et «Surdosage»).
• +Si un traitement concomitant avec d'autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d'observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l'instauration du traitement et les augmentations de dose.
• +Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l'état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
• +En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apporte généralement une amélioration rapide.
• +Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de dépression respiratoire. Une dépression respiratoire peut se produire si le tramadol est utilisé à forte dose avec des anesthésiques ou de l'alcool. De tels cas doivent être traités comme un surdosage de tramadol.
• -Le tramadol possède un faible potentiel de dépendance. En cas d'utilisation prolongée, une tolérance, une dépendance physique et psychique peuvent se manifester. Chez les patients qui présentent une tendance à l'abus de médicaments ou à la dépendance, le traitement par Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être limité à une durée brève et avoir lieu uniquement sous contrôle médical (voir aussi rubrique «Effets indésirables»).
• -Ce médicament doit être administré avec une précaution particulière aux patients présentant une hypersensibilité aux opioïdes.
• -Le tramadol n'est pas approprié comme traitement de substitution pour les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien que le tramadol soit un agoniste morphinique, il ne peut pas supprimer un syndrome de sevrage lié à la morphine.
• -Des rechutes ont été observées sous tramadol chez des patients présentant des antécédents de dépendance aux opioïdes.
• -Des signes de sevrage peuvent survenir lors de l'arrêt soudain d'un traitement par Tramadol-Paracetamol-Mepha (voir rubrique «Effets indésirables»). L'expérience clinique à ce sujet montre que les symptômes de sevrage peuvent être atténués par une réduction progressive de la dose administrée.
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha contenant du paracétamol, doit être utilisé avec prudence:
• -·lors d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/ml);
• -·d'insuffisance hépatique;
• -·lors d'anémie hémolytique en cas de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (maladie génétique);
• -·lors de l'utilisation simultanée de médicaments ayant un potentiel hépatotoxique ou inducteur des enzymes hépatiques.
• -·Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (cf. «Surdosage»).
• -·Le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes des réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
• -·La prudence est recommandée en cas de consommation exagérée d'alcool. L'alcool peut augmenter la toxicité hépatique du paracétamol, notamment s'il existe une carence alimentaire associée. Dans ce cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà entraîner des lésions hépatiques.
• -·Le patient doit être averti que les antalgiques ne doivent pas être pris pendant une longue période et de façon régulière sans prescription médicale. Toute douleur prolongée nécessite un examen médical.
• -·La prise prolongée d'antalgiques et notamment l'association de plusieurs substances anti-douleur, peut entraîner des lésions rénales persistantes avec risque d'insuffisance rénale (néphropathie aux antalgiques).
• -·Le patient doit être averti que des céphalées peuvent survenir lors de la prise chronique d'antalgiques; ces céphalées peuvent conduire à une nouvelle prise d'antalgiques et ainsi à l'entretien des céphalées (appelées céphalées liées à la prise d'antalgiques).
• -·Chez les patients présentant un statut de déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'administration du paracétamol peut renforcer le risque d'une acidose métabolique.
• -On a rapporté dans une étude que le tramadol avait entraîné des souvenirs intra-opératoires plus importants lorsque associé à de l'enfluran et du protoxyde d'azote pour une anesthésie générale. Jusqu'à disponibilité de données complémentaires, il faut éviter l'utilisation du tramadol lors d'une sédation.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par Lactab, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Les analgésiques opioïdes peuvent parfois provoquer une insuffisance surrénale réversible qui nécessite une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes d'une insuffisance surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure, par ex., de fortes douleurs abdominales, des nausées et des vomissements, une baisse de la pression artérielle, une fatigue extrême, une diminution de l'appétit et une perte de poids.
• +Les risques potentiels de dépendance au tramadol sont assez faibles. En cas d'utilisation prolongée, une tolérance, une dépendance psychique et physique peuvent se développer. Chez les patients qui présentent une tendance à l'abus de médicaments ou à la dépendance, le traitement par Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être limité à une courte durée et avoir lieu uniquement sous contrôle médical (voir aussi rubrique «Effets indésirables»).
• +Le médicament doit être administré avec précaution chez les patients sensibles aux opioïdes.
• +Le tramadol n'est pas approprié comme traitement de substitution pour les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien que le tramadol soit un agoniste opioïde, il ne peut pas supprimer un syndrome de sevrage lié à la morphine.
• +Des rechutes sous tramadol ont été observées chez des patients ayant déjà eu une dépendance aux opioïdes.
• +Lors de l'arrêt brutal de Tramadol-Paracetamol-Mepha, des symptômes de sevrage peuvent apparaître (voir rubrique «Effets indésirables»). L'expérience clinique montre que les symptômes de sevrage peuvent être atténués par une réduction progressive de la dose administrée.
• +De plus, comme Tramadol-Paracetamol-Mepha contient du paracétamol, la prudence est de mise:
• +·en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min);
• +·en cas d'insuffisance hépatique;
• +·en cas d'anémie hémolytique due à un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (maladie génétique);
• +·en cas d'utilisation simultanée de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou inducteurs des enzymes hépatiques.
• +·Des doses plus élevées que la posologie recommandée comportent un risque de lésions hépatiques très graves. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après un surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale peut généralement être observée après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit commencer dès que possible (voir «Surdosage»).
• +·Le paracétamol peut provoquer des réactions cutanées graves telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes de réactions cutanées graves et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès l'apparition des premières réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
• +·En cas de surconsommation d'alcool, car l'alcool peut augmenter la toxicité hépatique du paracétamol, notamment en cas de jeûne alimentaire concomitant. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà entraîner des lésions hépatiques.
• +·Le patient doit être informé du fait que les analgésiques ne doivent pas être pris régulièrement sur une longue période sans prescription médicale. Toute douleur persistante nécessite un examen médical.
• +·La prise d'analgésiques sur le long terme et en particulier l'association de plusieurs principes actifs avec un effet analgésique, peut entraîner des lésions rénales durables avec un risque d'insuffisance rénale (néphropathie aux analgésiques).
• +·Le patient doit être averti que la prise chronique d'antalgiques peut provoquer des céphalées. Ces céphalées peuvent conduire à une nouvelle prise d'antalgiques et donc à l'entretien des céphalées (ce qu'on appelle les céphalées induites par la prise d'antalgiques).
• +·Lorsque le paracétamol est administré en association avec la flucloxacilline, car il existe un risque légèrement accru d'acidose métabolique avec trou anionique (HAGMA). Les patients qui présentent un haut risque de HAGMA sont notamment ceux qui souffrent d'insuffisance rénale sévère, de sepsis ou de malnutrition, en particulier lorsque les doses quotidiennes maximales de paracétamol sont administrées.
• +·Après administration simultanée de paracétamol et de flucloxacilline. Une surveillance étroite est recommandée afin de détecter l'apparition de déséquilibres acido-basiques, en particulier une acidose métabolique avec une augmentation du déficit anionique. Il convient également de procéder à un test urinaire pour détecter la présence de 5-oxoproline.
• +·Chez les patients présentant une diminution de la réserve de glutathion (due entre autres à la malnutrition, à une grossesse, à une maladie du foie, à une septicémie/infection, à une maladie rénale, à l'abus d'alcool), car la prise de paracétamol peut augmenter le risque de lésions hépatiques qui peuvent également entraîner une acidose métabolique.
• +Une étude a rapporté que le tramadol avait entraîné une augmentation des souvenirs peropératoires au cours d'une anesthésie générale avec de l'enflurane et du protoxyde d'azote. Jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles, l'utilisation du tramadol pendant une anesthésie peu profonde doit être évitée.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par Lactab, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Interactions liées au tramadol
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être administré en même temps que les inhibiteurs de la MAO sélectifs et non sélectifs (sélégiline incluse), ni au cours des deux semaines qui suivent leur arrêt, parce que le risque de syndromes sérotoninergiques ne peut pas être exclu.
• -Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (ISRN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits abaissant le seuil épileptogène (comme le bupropion, la mirtazapine et le tétrahydrocannabinol).
• -L'utilisation concomitante du tramadol avec des médicaments sérotoninergiques tels que ISRS, ISNR, IMAO (voir rubrique «Contre-indications»), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entrainer une toxicité sérotoninergique.
• -Des symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent être:
• -·Myoclonies
• -·Clonus inductible ou oculaire accompagné d'agitation ou de diaphorèse
• -·Tremblements et hyperréflexie
• -·Hypertonie et température corporelle >38°C et clonus inductible ou oculaire.
• -L'arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement médicamenteux dépend du type et de la sévérité des symptômes.
• -Il faut s'attendre à une accentuation réciproque des effets centraux, en cas d'administration simultanée de Tramadol-Paracetamol-Mepha avec d'autres médicaments ayant un effet dépresseur sur le SNC, par ex. autres opioïdes (dont antitussifs et traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, somnifères, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène, ainsi que l'alcool.
• -Risque majoré de dépression respiratoire par prise des autres opioïdes, pouvant être fatale en cas de surdosage.
• -Lors de la prise simultanée de Tramadol-Paracetamol-Mepha et de dérivés coumariniques (comme par exemple la warfarine), il faut, contrôler régulièrement le temps de Quick en raison de notifications d'une augmentation de l'INR et des hémorragies cutanées et ecchymotiques.
• -Les médicaments connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine peuvent inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études.
• -Des études d'interactions effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains montrent que la prise simultanée d'un inhibiteur du CYP2D6 comme la fluoxétine, la paroxétine et l'amitriptyline peut entraîner une certaine inhibition du métabolisme du tramadol.
• -L'administration simultanée ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) n'entraîne aucune interaction cliniquement significative sur la base des études pharmacocinétiques disponibles.
• -La prise simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut diminuer l'efficacité antalgique et la durée d'action.
• -Dans un nombre limité d'études, l'administration pré- et postopératoire de l'antiémétique ondansétron, un antagoniste 5-HT3, a augmenté le besoin de tramadol chez les patients souffrant de douleurs postopératoires.
• -Interactions liées au paracétamol
• -Les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine qui augmentent l'hépatotoxicité du paracétamol.
• -Les produits qui ralentissent la vidange gastrique (comme par exemple la propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
• -Cholestyramine: la cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• -Les produits qui accélèrent la vidange gastrique (comme par exemple le métoclopramide, la dompéridone) augmentent la vitesse de résorption.
• -La demi-vie d'élimination du chloramphénicol est quintuplée par le paracétamol.
• -Le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et augmente la formation de métabolites hépatotoxiques.
• +Interactions dues à la présence de tramadol:
• +Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être pris en même temps que des inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de la MAO (y compris la sélégiline) ou dans les 2 semaines suivant leur arrêt, car le risque de survenue d'un syndrome sérotoninergique ne peut pas être exclu.
• +Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (comme le bupropion, la mirtazapine et le tétrahydrocannabinol).
• +Le traitement concomitant avec du tramadol et des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS, IRSN, IMAO (voir rubrique «Contre-indications»), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine, peut entrainer un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortel, (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Il faut s'attendre à un renforcement mutuel des effets centraux en cas d'administration simultanée de Tramadol-Paracetamol-Mepha et d'autres médicaments ayant un effet dépresseur central, par exemple d'autres opioïdes (y compris les antitussifs et les traitements de substitution), des barbituriques, des benzodiazépines, d'autres anxiolytiques, des somnifères, des antidépresseurs à effet sédatif, des antihistaminiques à effet sédatif, des neuroleptiques, des antihypertenseurs centraux, du thalidomide, du baclofène et de l'alcool.
• +En outre, l'administration d'autres opioïdes peut augmenter le risque de dépression respiratoire, qui peut être fatale en cas de surdosage.
• +En raison de rapports faisant état de valeurs élevées de l'INR (International Normalised Ratio) accompagnées d'hémorragies et d'ecchymoses, si cela est médicalement indiqué, le taux de prothrombine doit être régulièrement contrôlé en cas d'utilisation concomitante du Tramadol-Paracetamol-Mepha et de dérivés de la coumarine (par exemple la warfarine).
• +Les substances inhibant le CYP 3A4, telles que le kétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber à la fois le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement celui du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études.
• +Des études d'interactions effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP2D6 tels que la fluoxétine, la paroxétine et l'amitriptyline peut entraîner une certaine inhibition du métabolisme du tramadol.
• +En cas d'administration simultanée ou préalable de cimétidine (inhibiteur enzymatique), il ne faut pas s'attendre à des interactions cliniquement significatives par rapport aux résultats pharmacocinétiques disponibles.
• +Une administration simultanée ou préalable de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut entraîner une diminution de l'effet analgésique et une réduction de la durée des effets.
• +Dans un nombre limité d'études, l'administration pré- et postopératoire de l'ondansétron, un antagoniste antiémétique 5-HT3 , a augmenté les besoins en tramadol chez les patients souffrant de douleurs postopératoires.
• +Interactions dues à la présence de paracétamol:
• +Les inducteurs enzymatiques tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine augmentent l'hépatotoxicité du paracétamol.
• +Les agents qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. la propanthéline) réduisent la vitesse de résorption.
• +La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• +La prudence est de mise en cas d'administration simultanée de paracétamol et de flucloxacilline, car une prise simultanée est associée à une légère augmentation du risque d'acidose métabolique avec un déficit anionique, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les produits qui accélèrent la vidange gastrique (par ex. le métoclopramide, la dompéridone) augmentent la vitesse de résorption.
• +La demi-vie d'élimination du chloramphénicol est multipliée par 5 par le paracétamol.
• +Le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et augmente la production de métabolites hépatotoxiques.
• -L'administration simultanée de paracétamol et de zidovudine augmente la tendance à la neutropénie.
• +L'administration simultanée de zidovudine et de paracétamol augmente la tendance à la neutropénie.
• -Ne pas utiliser le médicament pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'existe aucune étude contrôlée menée avec l'association tramadol/paracétamol chez la femme enceinte. La sécurité de l'utilisation au cours de la grossesse n'a pas été étudiée.
• -Il n'existe aucune étude humaine relative à un éventuel effet de Tramadol-Paracetamol-Mepha sur la croissance ultérieure, le développement et la maturation fonctionnelle de l'enfant.
• -En expérimentation animale chez le rat, l'association tramadol/paracétamol à des doses materno-toxiques s'est avérée être embryotoxique et foetotoxique mais pas tératogène (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Le médicament ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'existe pas d'études contrôlées menées sur l'association tramadol/paracétamol chez la femme enceinte. La sécurité de l'utilisation au cours de la grossesse n'a pas été étudiée.
• +Aucune étude humaine n'a été réalisée sur un éventuel effet du Tramadol-Paracetamol-Mepha sur la croissance, le développement et la maturation fonctionnelle ultérieurs de l'enfant.
• +L'association tramadol/paracétamol s'est révélée embryotoxique et foetotoxique chez le rat à des doses toxiques pour la mère, mais pas tératogène (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Le tramadol traverse la barrière placentaire. Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études sur animaux ont mis en évidence, à des doses très élevées materno-toxiques, des effets toxicologiques dans la reproduction, mais pas des effets tératogènes (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer des modifications de la fréquence respiratoire chez les nouveau-nés, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables.
• +Le tramadol franchit la barrière placentaire. Il n'existe pas de preuves suffisantes de l'innocuité du tramadol chez la femme enceinte. Dans les études sur les animaux, les effets toxicologiques sur la reproduction, sans être tératogènes, sont apparus à des doses toxiques très élevées pour la mère (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol n'influence pas la capacité de contraction de l'utérus. Le tramadol peut provoquer des modifications de la fréquence respiratoire chez les nouveau-nés, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables.
• -Après administration par voie orale immédiatement après la naissance de doses allant jusqu'à 400 mg, un nourrisson absorbe en moyenne 3% de la dose maternelle ajustée pour le poids.
• -Pour cette raison, le tramadol ne devrait pas être administré à des femmes qui allaitent ou l'allaitement devrait être interrompu pendant le traitement. Il n'est généralement pas nécessaire d'arrêter l'allaitement après une administration unique de tramadol.
• +Immédiatement après la naissance, un nourrisson allaité absorbe en moyenne 3% de la dose maternelle de tramadol ajustée au poids, pour une dose orale maternelle allant jusqu'à 400 mg.
• +Par conséquent, le tramadol ne devrait pas être administré à des femmes qui allaitent ou l'allaitement devrait être interrompu pendant le traitement. En cas d'administration de tramadol en une prise unique, il n'est généralement pas nécessaire d'interrompre l'allaitement.
• -Il n'existe pas de données concernant la fertilité pour la combinaison de tramadol et paracétamol.
• +Il n'existe pas de données concernant l'influence de l'association de tramadol et de paracétamol sur la capacité de procréation.
• -Dans la surveillance post-marketing concernant le traitement par tramadol quelques rares cas d'anomalies des spermatozoïdes et d'hypogonadismes ont été signalés. Cependant, aucune relation de causalité n'a pu être établie. Les études animales n'ont montré aucun effet du tramadol sur la fertilité.
• +Lors de la surveillance post-commercialisation, quelques rares cas d'anomalies des spermatozoïdes et d'hypogonadismes sous traitement par tramadol ont été rapportés. Aucun lien de causalité n'a toutefois pu être établi. Les études sur les animaux n'ont pas montré d'effet du tramadol sur la fertilité.
• +Cependant, les données récentes des dernières publications ont montré un effet sur la fonction sexuelle masculine chez le rat, ce qui pourrait entraîner une altération de la fertilité (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +
• -Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible. Dans les études menées sur le paracétamol chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé (voir «Données précliniques»).
• +Les données cliniques sur la fertilité ne sont pas disponibles. Des études expérimentales concernant le paracétamol chez l'animal ont mis en évidence un effet sur la fertilité (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Même lorsqu'il est utilisé conformément à l'usage auquel il est destiné, Tramadol-Paracetamol-Mepha peut entraver les fonctions intellectuelles et physiques nécessaires à l'exécution d'activités potentiellement dangereuses, comme la conduite automobile ou la manoeuvre de machines. Tramadol peut causer des vertiges et de la somnolence. Ceci est principalement valable en début de traitement, lors du changement d'un médicament à Tramadol-Paracetamol-Mepha et lors d'une association avec des produits d'action centrale, principalement avec l'alcool. Les personnes concernées ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.
• +Même s'il est utilisé conformément aux instructions, Tramadol-Paracetamol-Mepha peut affecter l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Le tramadol peut causer des vertiges et de la somnolence. Ceci est principalement valable en début de traitement, lors du changement d'un médicament, en association avec d'autres médicaments à effet dépresseur central et en particulier avec l'alcool. Les personnes concernées ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la combinaison paracétamol/tramadol sont des nausées, vertiges et somnolence qui sont observés chez plus de 10% des patients.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Occasionnels (0,1–1%): anémie.
• +Les effets secondaires les plus fréquents observés lors des études cliniques avec la combinaison paracétamol/tramadol ont été des nausées, des vertiges et une somnolence chez plus de 10% des patients.
• +Maladies du sang et du système lymphatique
• +Occasionnellement (0,1–1%): anémie.
• -Fréquents (1–10%): troubles de l'humeur (anxiété, nervosité, euphorie) insomnie, confusion.
• -Occasionnels (0,1–1%): dépression, amnésie, dépersonnalisation, labilité émotionnelle, hallucinations, cauchemars, impuissance, pensées anormales.
• -Rares (0,01–0,1%): délire, toxicomanie.
• -Études effectués après la commercialisation du produit
• -Très rares (<0,01%): abus de drogues.
• +Fréquemment (1–10%): troubles de l'humeur (anxiété, nervosité, euphorie) insomnie, confusion.
• +Occasionnellement (0,1–1%): dépression, amnésie, dépersonnalisation, labilité émotionnelle, hallucinations, cauchemars, impuissance, pensées anormales.
• +Rarement (0,01–0,1%): délire, toxicomanie.
• +Études effectuées après la commercialisation du produit
• +Très rarement (<0,01%): abus de drogues.
• -Très fréquents (>10%): vertiges (13%), somnolence (10%).
• -Fréquents (1–10%): céphalées, tremblements.
• -Occasionnels (0,1–1%): contractions musculaires involontaires, paresthésie, état stuporeux, migraine, migraine accrue, tonus musculaire accru, acouphène.
• -Rares (0,01–0,1%): ataxie, convulsions, troubles de la parole.
• +Très fréquemment (>10%): vertiges (13%), somnolence (10%).
• +Fréquemment (1–10%): céphalées, tremblements.
• +Occasionnellement (0,1–1%): contractions musculaires involontaires, paresthésie, stupeur, migraine, aggravation d'une migraine, augmentation du tonus musculaire, acouphènes.
• +Rarement (0,01–0,1%): ataxie, convulsions, troubles de la parole.
• +Fréquence indéterminée: syndrome sérotoninergique.
• +
• -Occasionnels (0,1–1%): troubles de la vue, myosis, mydriase.
• +Occasionnellement (0,1–1%): troubles de la vue, myosis, mydriase.
• -Occasionnels (0,1–1%): palpitations cardiaques, tachycardie, arythmie.
• +Occasionnellement (0,1–1%): palpitations cardiaques, tachycardie, arythmie.
• -Occasionnels (0,1–1%): hypertension, hypertension accrue.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Occasionnels (0,1–1%): dyspnée.
• -Rares (0,01–0,1%): syncope.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents (>10%): nausée (19%).
• -Fréquents (1–10%): constipation, vomissements, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, douleurs abdominales, flatulence.
• -Occasionnels (0,1–1%): dysphagie, méléna.
• +Occasionnellement (0,1–1%): hypertension, aggravation de l'hypertension.
• +Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin
• +Occasionnellement (0,1–1%): dyspnée.
• +Rarement (0,01- 0,1%): syncope.
• +Affections du tractus gastro-intestinal
• +Très fréquemment (>10%): nausées (19%).
• +Fréquemment (1-10%): constipation, vomissements, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, douleurs abdominales, flatulences.
• +Occasionnellement (0,1-1%): sysphagie, du sang dans les selles.
• -Fréquents (1–10%): prurit, hyperhidrose.
• -Occasionnels (0,1–1%): réactions cutanées telles qu'éruption cutanée, urticaire.
• +Fréquemment (1–10%): prurit, hyperhidrose.
• +Occasionnellement (0,1-1%): réactions cutanées, éruptions cutanées, urticaire.
• -Occasionnels (0,1–1%): albuminurie, troubles de la miction (dysurie et rétention urinaire).
• -Rares (0,01–0,1%): oligurie.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Occasionnels (0,1–1%): frissons, bouffée de chaleur, douleurs thoraciques, raideur, perte de poids, asthénie.
• -Rares (0,01–0,1%): syndrome de sevrage, similaires à ceux observés avec les opioïdes, peuvent survenir. De tels symptômes sont: agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et troubles gastro-intestinaux. Dans de très rares cas, des attaques de panique, des états anxieux sévères, des hallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des symptômes neurologiques centraux inhabituels ont été rapportés lors d'un arrêt brutal du tramadol.
• +Occasionnellement (0,1-1%): albuminurie, troubles de la miction (dysurie et rétention d'urine).
• +Rarement (0,01-0,1%): oligurie.
• +Maladies générales et troubles au niveau de l'administration
• +Occasionnellement (0,1–1%): frissons, bouffées de chaleur, douleurs thoraciques, rigidité, perte de poids, asthénie.
• +Rarement (0,01–0,1%): des symptômes de sevrage, similaires à ceux observés avec les opioïdes, peuvent apparaître. De tels symptômes incluent: agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et troubles gastro-intestinaux. Dans de très rares cas, des crises de panique, des états anxieux sévères, des hallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des symptômes neurologiques centraux inhabituels ont été rapportés lors de l'arrêt brutal du tramadol.
• -Occasionnels (0,1–1%): augmentation des transaminases du foie.
• -On ne peut exclure les effets secondaires suivants, connus pour survenir sous tramadol ou paracétamol, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques:
• +Occasionnellement (0,1–1%): augmentation des transaminases hépatiques.
• +Les autres effets secondaires suivants, dont on sait qu'ils peuvent survenir sous tramadol ou paracétamol, ne peuvent pas être exclus, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques:
• -Affections vasculaires
• -Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Les données relatives à l'utilisation du tramadol ont montré de rares modifications de l'action de la warfarine, comprenant un allongement du temps de Quick.
• +Maladies du sang et du système lymphatique
• +Les études d'observation de l'utilisation du tramadol ont montré dans de rares cas des modifications de l'effet de la warfarine, y compris une augmentation du taux de prothrombine.
• -Rares (0,01–0,1%): réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, bronchospasmes, râles sibilants, oedème angioneurotique) et anaphylaxie.
• +Rarement (0,01-0,1%): réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, bronchospasmes, respiration sifflante, Å“dème angioneurotique) et anaphylaxie.
• +Maladies endocriniennes
• +Fréquence indéterminée: des cas de SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH) ont été rapportés dans les publications. Aucun lien de causalité avec le tramadol n'a toutefois été établi.
• +
• -Rares (0,01–0,1%): retard d'appétit, faiblesse motrice et dépression respiratoire.
• +Rarement (0,01–0,1%): retard d'appétit, faiblesse motrice et dépression respiratoire.
• +Des publications ont rapporté des cas d'hyponatrémie. Aucun lien de causalité avec le tramadol n'a toutefois été établi.
• +
• -Après l'utilisation du tramadol, des troubles psychiatriques peuvent survenir; l'intensité et la nature de ceux-ci varient selon les individus (selon la personnalité et la durée du traitement). Ces troubles comportent des modifications de l'humeur (le plus souvent euphorie, occasionnellement dysphorie), des modifications de l'activité (le plus souvent diminution, éventuellement augmentation) et des modifications des facultés cognitives et sensorielles (par ex. capacité décisionnelle, troubles de la perception).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Dans des cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été rapporté en relation avec l'utilisation thérapeutique du tramadol associé à d'autres médicaments sérotoninergiques. Les signes d'un syndrome sérotoninergique peuvent par exemple être: confusion, agitation, fièvre, sueurs, ataxie, hyperréflexie, myoclonies et diarrhée.
• -L'aggravation d'un asthme a été signalée. Aucun lien de causalité n'a cependant pu être établi.
• -Des symptômes de sevrage semblables aux symptômes du sevrage aux opioïdes peuvent apparaître. Ces symptômes sont: agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
• -Parmi les autres symptômes observés dans de très rares cas (<0,01%) lors de l'arrêt du tramadol, on trouve: attaques de panique, forte anxiété, hallucinations, paresthésies, tinnitus et symptômes inhabituels du SNC.
• +L'utilisation du tramadol peut entraîner des troubles psychiatriques dont l'intensité et la nature varient selon les individus (en fonction de la personnalité et de la durée du traitement). Parmi ces troubles, on trouve des modifications de l'humeur (généralement une humeur euphorique, parfois une dysphorie), des modifications de l'activité (généralement une diminution, parfois une augmentation) et des modifications des performances cognitives et sensorielles (par ex. capacité décisionnelle, troubles de la perception).
• +Affections du système nerveux
• +Dans quelques cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été observé dans le même laps de temps que l'utilisation thérapeutique du tramadol en association avec d'autres médicaments à action sérotoninergique. Les signes d'un syndrome sérotoninergique peuvent être, par exemple, la confusion, l'agitation, la fièvre, la transpiration, l'ataxie, l'excitabilité réflexe excessive, la myoclonie et la diarrhée.
• +Des symptômes de sevrage, similaires à ceux observés avec les opioïdes, peuvent apparaître. De tels symptômes incluent: agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
• +Dans de très rares cas (<0,01%), on a notamment observé les autres symptômes suivants lors de l'arrêt du tramadol: crises de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes et symptômes inhabituels du système nerveux central.
• +Affections vasculaires
• +Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.
• +Affections des voies respiratoires du thorax et du médiastin
• +Dans quelques cas, l'aggravation d'un asthme a été rapportée. Aucun lien de causalité n'a toutefois pu être établi.
• +Fréquence indéterminée: hoquet, syndrome d'apnée centrale du sommeil.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnels: réaction cutanée parfois érythémateuse à type d'urticaire, rougeur.
• -Très rares: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell).
• +Maladies du sang et du système lymphatique:
• +Rarement (0.01-0.1%): thrombocytopénie allergique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
• +Plusieurs rapports indiquent que le paracétamol, utilisé avec des dérivés de la coumarine (par exemple la warfarine), pourrait provoquer une hypoprothrombinémie. Dans d'autres études, aucune modification du taux de prothrombine n'a été constatée.
• -Rares: anaphylaxie, réactions allergiques telles que oedème de Quincke (angioedème), difficultés respiratoires, un bronchospasme, accès de sueurs, nausées, chute de tension jusqu'à l'état de choc.
• -Une petite partie (5–10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent réagir de même façon au paracétamol (asthme analgésiques).
• -Affections hépatobiliaires
• -Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• -Rares: augmentation des transaminases hépatiques.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Rares: thrombocytopénie allergique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
• -Différents rapports indiquent que le paracétamol utilisé avec les dérivés de la coumarine (par ex. warfarine) pourrait provoquer une hypoprothrombinémie. Dans d'autres études, aucune modification du temps de Quick n'a été retrouvée.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Rarement (0,01 - 0,1 %): anaphylaxie, réactions allergiques telles qu'un Å“dème de Quincke (angio-Å“dème), difficultés respiratoires, bronchospasme, sueurs, nausées, chute de la tension artérielle pouvant aller jusqu'au choc.
• +Une petite partie (5-10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique, ou d'autres manifestations de ce que l'on appelle l'intolérance à l'acide acétylsalicylique, peuvent également réagir de manière similaire au paracétamol (asthme analgésique).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquence indéterminée: acidose pyroglutamique (APG) lorsque le paracétamol est utilisé seul ou en association avec la flucloxacilline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque et recevant un traitement prolongé (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Maladies hépatiques et de la vésicule biliaire
• +Voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• +Rarement (0,01 - 0,1 %): augmentation des taux de transaminases hépatiques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnellement (0,1-1%): réactions cutanées érythémateuses, urticaire et rougeurs de la peau.
• +Très rarement (<0.01%): pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse toxique-épidermique (TEN, syndrome de Lyell).
• +L'indication des d'effets secondaires présumés après l'autorisation de mise sur le marché est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres substances opioïdes sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire.
• -Les symptômes initiaux suivants se manifestent dans les 24 heures suivant une intoxication au paracétamol: anorexie, nausées, vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse.
• -Des signes d'une intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires dangereuses pour le pronostic vital apparaissent après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et les adolescents (et même après des doses plus faibles chez les patients prédisposés, par ex. chez ceux ayant une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle).
• +En principe, en cas d'intoxication au tramadol, il faut s'attendre à des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres opioïdes. On peut notamment s'attendre à un myosis, des vomissements, un collapsus cardiovasculaire, une somnolence voire une perte de conscience, un coma, des convulsions et une dépression respiratoire voire une paralysie respiratoire.
• +Les symptômes initiaux suivants se manifestent dans les 24 heures suivant une intoxication au paracétamol: anorexie, nausées, vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse. Des signes d'une intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires dangereuses pour le pronostic vital apparaissent après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et les adolescents (et même après des doses plus faibles chez les patients prédisposés, par ex. chez ceux ayant une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle).
• -Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
• -Les symptômes d'un surdosage au paracétamol sont:
• -1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise.
• -2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, hypertrophie du foie, élévation des valeurs des transaminases, augmentation du taux de bilirubine, prolongation du temps de thromboplastine.
• +Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, et ils atteignent leur maximum en 3 à 4 jours.
• +Les symptômes d'un surdosage de paracétamol sont les suivants:
• +1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit, sentiment général de malaise.
• +2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, hypertrophie du foie, élévation des valeurs des transaminases, augmentation du taux de bilirubine, allongement du temps de thromboplastine.
• +Le syndrome sérotoninergique a également été signalé.
• +
• -Mettre en place des mesures thérapeutiques d'urgence générales. Maintenir la liberté des voies respiratoires (aspiration!). Maintenir les fonctions respiratoires et circulatoires en fonction des symptômes. Réaliser une évacuation gastrique par vomissement (patient conscient), irritation gastrique ou lavage. La naloxone est l'antidote d'une dépression des voies respiratoires par surdosage en tramadol. La naloxone n'est cependant pas recommandée pour le traitement des convulsions induites par le tramadol, étant donné que dans les études effectuées chez l'animal, les convulsions induites par le tramadol ont été aggravées par la naloxone. Dans ce cas, l'injection intraveineuse de diazépam est indiquée.
• -On estime qu'il n'est pas nécessaire de pratiquer une hémodialyse ni une hémofiltration car ces méthodes ne permettent de retirer que moins de 7% de la dose de tramadol absorbé pendant une période de quatre heures de dialyse.
• -Un traitement efficace devrait débuter sans délai dès qu'une intoxication au paracétamol est soupçonnée et inclure les mesures suivantes:
• -·Lavage gastrique (n'est utile qu'au cours de la première heure, éventuellement de la deuxième), ensuite administration réitérée de charbon actif.
• -·Prise orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations où l'administration orale de l'antidote du paracétamol n'est pas possible ou difficilement possible (par ex. en raison de vomissements violents, d'une désorientation), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• +Les mesures d'urgence générales doivent être appliquées. Il convient de maintenir les voies respiratoires ouvertes (aspiration!); de maintenir la respiration et la circulation, en fonction des symptômes. Il est nécessaire de réaliser une évacuation gastrique par vomissement (patient conscient), irritation gastrique ou lavage. La naloxone est l'antidote d'une dépression des voies respiratoires par surdosage en tramadol. La naloxone n'est toutefois pas recommandée pour le traitement des crises convulsives induites par le tramadol, car des expériences menées sur des animaux ont montré que les convulsions induites par le tramadol étaient aggravées par la naloxone. Dans ce cas, une injection intraveineuse de diazépam est indiquée.
• +On estime qu'il n'est pas nécessaire de pratiquer une hémodialyse ni une hémofiltration, car ces méthodes éliminent moins de 7% de la dose de tramadol administrée pendant la période de dialyse de 4 heures.
• +Le traitement efficace d'un surdosage au paracétamol doit être mis en place immédiatement après la suspicion d'une intoxication et il doit inclure les mesures suivantes:
• +·Lavage gastrique (n'est utile qu'au cours de la première heure, éventuellement de la deuxième), ensuite administration répétée de charbon actif.
• +·Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations où l'administration orale de l'antidote du paracétamol n'est pas possible ou difficilement possible (par ex. en raison de vomissements violents, d'une désorientation), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible dans les 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• -Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• -Pour de plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.
• +Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent après 1 à 2 semaines avec un rétablissement complet de la fonction hépatique. Dans les cas les plus graves, une transplantation hépatique peut toutefois être nécessaire.
• +Des informations détaillées sur la thérapie peuvent être obtenues auprès de Tox Info Suisse.
• -Le tramadol est un analgésique morphinique d'action centrale. C'est un agoniste pur non sélectif du récepteur à la morphine avec une affinité élevée pour le récepteur µ. Comme quelques autres analgésiques morphiniques, le tramadol inhibe la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine in vitro. Ces mécanismes peuvent être importants pour le tramadol, indépendamment de son profil antalgique général.
• -Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique agissant aux niveaux central et périphérique. Son mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé.
• -En ce qui concerne l'effet analgésique, il a été démontré que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines était plus forte au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique se base sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
• -Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.
• +Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. C'est un agoniste pur non sélectif des récepteurs opioïdes avec une affinité plus élevée pour le récepteur μ. Le tramadol inhibe la recapture de la norépinéphrine et de la sérotonine in vitro, comme c'est le cas avec certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes peuvent être importants pour le tramadol, indépendamment de son profil antalgique général.
• +Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique à action centrale et périphérique. Le mécanisme de son action n'est pas clairement établi.
• +Le mécanisme de l'action analgésique repose sur l'inhibition de la synthèse des prostaglandines, qui se fait principalement au niveau central et, dans une moindre mesure, au niveau périphérique. L'action antipyrétique repose sur l'inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
• +Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et il n'a d'influence ni sur l'hémostase ni sur la muqueuse gastrique.
• -Le tramadol possède une activité antitussive. À la différence de la morphine, des doses analgésiques de tramadol sur un vaste intervalle posologique n'ont aucun effet dépresseur sur les voies respiratoires. La motilité gastro-intestinale n'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu importants. L'efficacité du tramadol est estimée comme étant 10–17% de celle de la morphine.
• -La combinaison de tramadol et de paracétamol montre un effet synergique dans les modèles animaux.
• +Le tramadol a des effets antitussifs. À la différence de la morphine, des doses analgésiques de tramadol sur un vaste intervalle posologique n'ont aucun effet dépresseur sur les voies respiratoires. La motilité gastro-intestinale n'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu importants. Certains rapports estiment que l'efficacité du tramadol est de 10 à 17% celui de la morphine.
• +Lors de l'évaluation sur un modèle animal, l'association de tramadol et de paracétamol a montré un effet synergique.
• -Tramadol-Paracetamol-Mepha est classé comme un analgésique de palier II du schéma par paliers de l'OMS et doit être utilisé comme tel par le médecin.
• +Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être classé comme un analgésique de niveau II dans le schéma de classification de la douleur selon l'OMS et il doit être utilisé en conséquence par le médecin.
• -La prise orale de Tramadol-Paracetamol-Mepha avec l'alimentation n'a aucune influence significative sur les concentrations plasmatiques maximales ni sur l'importance de l'absorption. En conséquence, Tramadol-Paracetamol-Mepha peut être pris indépendamment des repas.
• -Le tramadol est administré sous forme racémique. La forme [–] ainsi que la forme [+] du tramadol et son métabolite M1 (O-déméthyl-tramadol) peuvent être mis en évidence dans la circulation sanguine. Bien que résorbé très rapidement après la prise, le tramadol présente un taux de résorption plus faible que celui du paracétamol (et une demi-vie sérique plus longue).
• -Après une dose orale unique sous forme de comprimé pelliculé de l'association tramadol/paracétamol (respectivement 37,5 mg/325 mg), les concentrations plasmatiques maximales du [(+)-tramadol/(–)-tramadol] sont atteintes après 1,8 h et s'élèvent à 64,3/55,5 ng/ml, celles du paracétamol sont atteintes après 0,9 h et s'élèvent à 4,2 µg/ml. La demi-vie moyenne de la phase d'élimination terminale du tramadol racémique est de 5,1/4,7 h; celle du paracétamol est de 2,5 h.
• -Le tramadol sous forme racémique est rapidement et pratiquement complètement résorbé après une prise orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 100 mg atteint 75% environ. Pour des prises multiples, la biodisponibilité monte à 90% environ.
• -L'absorption orale du paracétamol après la prise de Tramadol-Paracetamol-Mepha a lieu principalement dans l'intestin grêle; elle est rapide et pratiquement complète.
• -Les concentrations maximales du paracétamol dans le plasma sont atteintes en 1 heure et ne sont pas influencées par la prise concomitante du tramadol.
• +L'administration orale de Tramadol-Paracetamol-Mepha avec l'alimentation n'a aucune influence significative sur le pic de concentration plasmatique ou sur le degré d'absorption, de sorte que Tramadol-Paracetamol-Mepha peut être pris indépendamment des repas.
• +Le tramadol est administré sous forme de racémate. La forme [-] et la forme [+] du tramadol et de son métabolite M1 (O-desméthyl-tramadol) sont toutes deux détectables dans la circulation sanguine. Bien que le tramadol soit rapidement absorbé après son administration, il présente un taux d'absorption plus faible (et une demi-vie plus longue) que le paracétamol.
• +Après l'administration d'une dose orale unique d'un comprimé pelliculé d'une association de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), des pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] et de 4,2 µg/ml (paracétamol) ont été atteints respectivement après 1,8 h [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] et 0,9 h (paracétamol). La demi-vie moyenne de la phase d'élimination terminale était de 5,1/4,7 h pour le (+)-Tramadol/(-)-Tramadol et de 2,5 h pour le paracétamol.
• +Le tramadol racémique est rapidement et presque entièrement absorbé après l'administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose orale unique de 100 mg est d'environ 75%. En cas d'administration répétée, la biodisponibilité augmente jusqu'à près de 90%.
• +L'absorption orale du paracétamol après l'administration de Tramadol-Paracetamol-Mepha est rapide et presque complète et elle se produit principalement dans l'intestin grêle.
• +Les pics de concentration de paracétamol dans le plasma apparaissent en l'espace d'une heure et ils ne sont pas influencés par l'administration simultanée de tramadol.
• -Le tramadol présente une affinité tissulaire élevée. Le volume de distribution atteint 203 ± 40 l. La liaison aux protéines sériques est de 20% environ.
• -Le tramadol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta. La substance est retrouvée en quantité très faible dans le lait maternel en même temps que son dérivé O-déméthylé (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
• +Le tramadol présente une affinité tissulaire élevée. Le volume de distribution est de 203 ± 40 l. La liaison aux protéines sériques est d'environ 20%.
• +Le tramadol franchit la barrière hémato-encéphalique et le placenta. On retrouve cette substance dans le lait maternel avec son dérivé O-déméthylé, en très faible quantité (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
• -Après administration de Tramadol-Paracetamol-Mepha à des volontaires, les profils de concentration plasmatique du tramadol et de son métabolite M1 (O-déméthyl-tramadol) ne montrent aucune modification significative par rapport à ceux observés après l'administration seule de tramadol. Le tramadol subit une métabolisation étendue après administration orale. Environ 30% de la dose sont excrétés de façon inchangée dans les urines tandis que 60% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites.
• +Les profils de concentration plasmatique mesurés pour le tramadol et son métabolite M1 (O-déméthyl-tramadol) chez des volontaires après l'administration de tramadol/paracétamol n'ont pas montré de changements significatifs par rapport à l'administration du tramadol seul. Le tramadol subit une métabolisation étendue après une administration orale. Environ 30% de la dose est éliminée sous forme inchangée dans l'urine, tandis que 60% de la dose est éliminée sous forme de métabolites.
• -Conjugaison à l'acide glucuronique, à l'acide sulfurique et oxydation sur le système de l'oxydase cytochrome P450-dépendante. De petites quantités de métabolite toxique se forment par hydroxylation comme le p-aminophénol et le N-acétyl-p-benzochinonimine. Les métabolites toxiques sont liés au glutathion et à la cystéine avant d'être éliminés.
• +conjugaison avec l'acide glucuronique, conjugaison avec le sulfate et oxydation par l'oxydase dépendante du cytochrome P450. En petites quantités, l'hydroxylation produit des métabolites toxiques tels que le p-aminophénol et la N-acétyl-p-benzoquinone imine. Les métabolites toxiques sont liés et éliminés par le glutathion et la cystéine.
• -Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. La demi-vie plasmatique du tramadol et de son métabolite M1 est respectivement de 6 et 7 h environ. La demi-vie du paracétamol atteint 2–3 h environ chez l'adulte. Chez l'enfant, cette demi-vie est un peu plus courte, et un peu plus longue chez le nouveau-né ainsi que chez le patient cirrhotique. Le paracétamol est éliminé principalement par la formation dose-dépendante de glucuro- et de sulfato-conjugués. Moins de 9% du paracétamol sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
• +Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Les demi-vies plasmatiques du tramadol et du métabolite M1 sont respectivement d'environ 6 et 7 heures. La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez l'adulte. Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients atteints de cirrhose. Le paracétamol est principalement éliminé en fonction de la dose par formation de glucuronides et de conjugués de sulfate. Moins de 9% du paracétamol est excrété sous forme inchangée dans l'urine.
• -L'élimination des substances peut être augmentée chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• +L'élimination des principes actifs peut être plus longue chez les patients âgés (plus de 75 ans).
• -Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination du tramadol a été d'environ 11 heures et dans les cas extrêmes d'environ 20 heures.
• -Le temps de demi-vie des deux principes actifs est prolongé en cas d'insuffisance rénale.
• -Chez le patient hémodialysé, la demi-vie sérique du paracétamol peut être abaissée de 40–50% après une administration à des doses thérapeutiques.
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination du tramadol était d'environ 11 heures, voire 20 heures dans les cas extrêmes.
• +En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux principes actifs est prolongée.
• +Chez les patients hémodialysés, la demi-vie peut être réduite de 40 à 50% après l'administration de doses thérapeutiques de paracétamol.
• -Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, des demi-vies d'élimination d'environ 13 heures, et dans des cas extrêmes de 22 heures, ont été mesurées pour le tramadol.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie plasmatique du paracétamol reste largement inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave, elle est toutefois considérablement augmentée.
• +Chez les patients atteints de cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination d'environ 13 heures, voire de 22 heures dans les cas extrêmes, ont été mesurées pour le tramadol.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie plasmatique du paracétamol reste largement inchangée. Toutefois, elle est considérablement prolongée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
• -Aucune étude spécifique chez l'animal n'a été effectuée avec la combinaison fixe (tramadol et paracétamol) en vue d'évaluer l'effet carcinogène ou mutagène, ou encore l'influence sur la fertilité. Cependant, des données sont disponibles pour les substances individuelles.
• +Aucune étude spécifique sur les animaux n'a été réalisée avec l'association fixe (tramadol et paracétamol) pour évaluer les effets cancérigènes ou mutagènes ou l'influence sur la fertilité. Il existe toutefois des données sur les différents principes actifs.
• -Chez le rat, l'administration de l'association tramadol/paracétamol à la femelle à des doses maternelles toxiques orales (50/434 mg/kg de tramadol/paracétamol) correspondant à 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme s'est avérée embryotoxique et foetotoxique (diminution du poids fÅ“tal et une incidence accrue de côtes surnuméraires). Aucun effet tératogène n'a été observé à ces doses.
• -Des doses orales plus faibles entraînant des effets toxiques moins prononcés chez les animaux femelles (10/87 et 25/217 mg/kg de tramadol/paracétamol) étaient discrets en regard de la toxicité sur la reproduction.
• +À des doses orales toxiques pour la mère (50/434 mg/kg de tramadol/paracétamol), correspondant à 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'être humain, l'association tramadol/paracétamol s'est révélée embryotoxique et fÅ“totoxique chez le rat (diminution du poids fÅ“tal et augmentation de l'incidence des côtes surnuméraires). Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose.
• +Des doses orales plus faibles, avec des effets toxiques moins prononcés sur les mères (10/87 et 25/217 mg/kg de tramadol/paracétamol), n'ont pas eu d'effets toxiques sur la reproduction.
• -Mutagénicité, carcinogénicité
• -Les résultats des études ne montrent aucun indice en faveur d'un risque potentiellement génotoxique du tramadol. Une étude chez le rat n'a montré aucun indice en faveur d'une incidence accrue de la survenue de tumeurs liée au principe actif. Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue d'adénome hépatocellulaires chez les mâles a été observée (à partir de 15 mg/kg de façon dose dépendante, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs du poumon chez les animaux femelles de tous les autres groupes de dose (augmentation significative mais, pas dose-dépendante).
• -Toxicité sur la reproduction
• -Les études chez la souris, le rat et le lapin ont montré à très haute doses materno-toxiques de chlorhydrate de tramadol (correspondant à 3-15 fois la dose humaine maximum) des effets sur le développement des organes, l'ossification ainsi que la mortalité embryonnaire et fÅ“tale. La fertilité et le développement des jeunes n'ont pas été affectés. On n'a pas observé d'altération de la fertilité mâle ou femelle des animaux adultes.
• +Mutagénicité/cancérogénicité
• +Les résultats des études menées n'ont pas mis en évidence de risque génotoxique potentiel du tramadol. Une étude menée sur des rats n'a pas permis de mettre en évidence une augmentation de l'incidence des tumeurs en lien avec ce principe actif. Dans l'étude sur les souris, on a observé une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (à partir de 15 mg/kg, en fonction de la dose, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs pulmonaires chez les femelles de tous les groupes de doses (augmentation significative, mais non en fonction de la dose).
• +Toxicité pour la reproduction
• +Des études chez la souris, le rat et le lapin ont montré des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité embryonnaire et fÅ“tale à des doses très élevées de chlorhydrate de tramadol présentant une toxicité pour la mère (3 à 15 fois la dose maximale chez l'être humain). La fertilité et le développement des petits n'ont pas été affectés.
• +Aucun effet sur la fertilité des animaux adultes, mâles ou femelles, n'a été observé dans les études toxicologiques requises pour l'autorisation. Les données publiées ont montré une diminution de la concentration et de la mobilité des spermatozoïdes chez le rat à des doses supérieures à 100 mg/kg/jour.
• -Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
• -Mutagénicité, carcinogénicité
• -On a observé un potentiel mutagène lors de divers essais génotoxiques. Cependant, cela doit être relativisé, car dose-dépendant. Les mécanismes qui semblent provoquer ces effets suggèrent qu'une posologie au-dessous d'un certain seuil ne provoque pas d'effets génotoxiques; lorsque la réserve en glutathion est diminuée, le seuil pourrait être plus bas. Les seuils qui ont montré un effet génotoxique dans les essais sur l'animal se situent clairement dans le domaine posologique toxique qui provoque des lésions au niveau du foie et de la moelle osseuse. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1 g/kg chez le souri) n'ont pas d'effets carcinogènes. Donc, on peut pratiquement exclure qu'une posologie thérapeutique aurait un effet génotoxique ou carcinogène.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Il n'existe pas d'études conventionnelles utilisant les normes actuellement acceptées pour l'évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement. Cependant, les études menées sur le paracétamol chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène.
• -L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• +De très fortes doses aiguës de paracétamol sont hépatotoxiques.
• +Mutagénicité/cancérogénicité
• +Plusieurs études de génotoxicité ont révélé un potentiel mutagène. Il convient toutefois de relativiser ce résultat, car il dépend de la dose. En raison des mécanismes présumés qui déclenchent ces effets, on peut toutefois partir du principe qu'il n'y a pas d'effets génotoxiques à des posologies inférieures à certaines valeurs limites, des valeurs seuils plus basses étant toutefois possibles en cas de diminution de la réserve de glutathion. Les valeurs seuils à partir desquelles un effet génotoxique a pu être démontré dans l'expérimentation animale se situent clairement dans le domaine des posologies toxiques, qui provoquent des lésions du foie et de la moelle osseuse. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1 g/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. On peut donc pratiquement exclure que des doses thérapeutiques aient un effet génotoxique ou cancérigène.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Il n'existe pas d'étude conventionnelle utilisant les normes actuellement acceptées pour l'évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement.
• +Cependant, les études menées sur le paracétamol chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène.
• +L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a entraîné une atrophie testiculaire chez la souris et le rat. L'administration répétée de très fortes doses de paracétamol (≥500 mg/kg) à des rats mâles a eu pour résultat une diminution de la fertilité (altération de la libido et des performances sexuelles ainsi que de la mobilité des spermatozoïdes).
• -Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode dite à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d'une élévation apparente de l'uricémie lorsqu'elle est dosée par la méthode de réduction du phosphotungstate.
• +Le paracétamol peut provoquer des interférences avec les mesures de la glycémie lorsque la méthode de la glucose oxydase est utilisée. Il peut également être responsable de l'augmentation apparente de l'uricémie quand elle est déterminée par la méthode de réduction du phosphotungstate.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Janvier 2021.
• -Numéro de version interne: 8.1
• +Février 2022.
• +Numéro de version interne: 9.1